DE2100323A1

DE2100323A1 - Neue Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2100323A1
Application number: DE19712100323
Authority: DE
Inventors: Max Dr. Allschwil Wilhelm (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1970-01-08
Filing date: 1971-01-05
Publication date: 1972-06-15
Also published as: CS155960B2; DE2100323B2; SE361308B; DE2100323C3; DK129650C; ES420201A1; AT318649B; AR204898A1; CS155959B2; NL7100178A; NL167685C; PL92434B1; CS155961B2; ES420202A1; DK129650B; HU168606B; ES420204A1; CS155958B2; AR204685A1; AR203984A1

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ) 2100323

Case 6950/I+2

Deutschland

Neue Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung betrifft neue Amine der Formel I

ρ 0 OH

1\ Il · I .

• N-C- NH - Ph.- 0 - CH - CH - CH₉ ~ NH - R, (i) ,

worin R₁ für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten., einwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters steht, R₂ für einen gegebenenfalls substituierten, einwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters steht, oder R, und Rp zusammen für einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, der gegebenen-

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falls durch Heteroatome unterbrochen und/oder substituiert sein kann, stehen, Ph für einen meta- oder vorzugsweise para· Phenylenrest und R, für einen aliphatischen oder cyeloaliphatischen Rest steht, und deren Kondensationsprodukte mit Aldehyden oder Ketonen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Ein Rest aliphatischen Charakters ist ein solcher, in dem das erste, mit dem Stickstoffatom verbundene Kohlenstoffatom nicht einem aromatischen System angehört.

' Gegebenenfalls substituierte einwertige Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters R, und R₂, die gleich oder verschieden sein können, sind z.B. gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatischaliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie z.B. Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkenyl, Alkinyl,, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl-alkyl oder -alkenyl, Cycloalkenylalkyl oder -alkenyl, Aralkyl oder Aralkenyl, beispielsweise Phenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl, und insbesondere niedere Reste der genannten Art, wobei mit niederen Resten solche bezeichnet werden, die bis zu 7 C-Atome enthalten.

Niedere Alkylreste sind beispielsweise Methyl, Aethyl, n-Propyl oder Isopropyl, oder geradkettiges oder verzweigtes Butyl, Pentyl oder Hexyl, die in beliebiger Stellung gebunden sein können.

Niedere Hydroxyalkylreste sind beispielsweise Reste, in denen die Alkylteile obige Bedeutungen haben, wie

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2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxy-n-propyl, 2,3-Di-hydroxy-n-propyl oder 3-Hydroxy-n-butyl.

Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl oder Methallyl.

Niedere Alkinylreste sind insbesondere Propargylreste.

Cycloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Cycloalkyl- oder -alkenylreste mit j5-7j insbesondere 5-7 Ringgliedern, wie gegebenenfalls niederalkyliertes Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexehyl, beispielsweise 1- oder 3-Cyclohexenyl, oder Cycloheptenyl. ■

Cycloalkyl-.alkyl- oder -alkenylreste sind vor allem solche in denen die Alkyl- bzw. Alkenylteile niedere Alkyl- bzw. Alkenylreste sind, insbesondere die oben genannten, und in denen die Cycloalkylteile vorzugsweise die oben für Cycloalkylreste gegebene Bedeutung haben, wie 1- oder 2-Cyclopentyläthyl, 1-, 2- oder 3-Cyclohexyi-propyl, Cycloheptyl-methyl oder 1- oder 2-Cycldhexyl-äthyl.

Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste sind vor allem solche in denen die Alkyl- bzv*. Alkenylteile niedere Alkyl- bzw. Alkenylreste sind, insbesondere die oben genann- · ten, und in denen die Cyeloalkenylteile vorzugsweise die oben für Cycloalkenylreste gegebene Bedeutung haben, wie 1- oder 2-Cylopent-3-enyl-äthyl, 1- oder 2-Cyclohex-l-enylr äthyl, Cyclohept-1-enyl-methyl oder 1- oder 2-Cyclohex-j5-

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-H-

eny1-äthyl.

Phenyl-niederalkylreste sind beispielsweise solche in denen die Niederalkylteile obige Bedeutung haben, wie 1- oder 2-Phenyläthyl oder Benzyl, wobei die Phenylteile gegebenenfalls dur'ch Niederalkyl, insbesondere die oben genannten, niedere Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluormethylreste substituiert sind, während Phenyl-niederalkenylreste beispielsweise solche sind, in denen die Niederalkenylreste

obige Bedeutung haben, wie 1- oder 2-Phenyl-äthenyl oder || Cinnamyl, wobei die Phenylteile gegebenenfalls wie oben für die Phenyl-niederalkylreste angegeben substituiert sind. *'

Niedere Alkoxyreste sind beispielsweise Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isöpropoxy, Butoxy, Amyloxy oder Methylendioxy.

Halogenatome sind insbesondere Fluor, Chlor oder Brom. ·■-·'

Zweiwertige Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, für die R, und R_? zusammen stehen, und die gege-™ benenfalls durch Heteroatome unterbrochen und/oder substituiert sein können, sind vorzugsweise niedere Alkylenreste, die geradkettig oder verzweigt sein können und vor allem H-6 Kettenkohlenstoffatome bei ununterbrochener Kohlenstoffkette bzw. ¹I oder 5 Kettenkohlenstoffatome bei durch Heteroatome unterbrochener Kohlenstoffkette aufweisen. Als Heteroatome kommen insbesondere Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff in

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Betracht. Beispiele für derartige Reste sind Butylen-(l,4), Pentylen-(l,5), Hexylen-(l,5), Hexylen-(2,5), Hexylen-(l,6), Heptylen-(l,6), 3-Oxapentylen-(l,5), 3-Oxa-hexyien-(l,6), 3-Thia-pentylen-(l,5), 2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(l,5), 3-Aza-pentylen-(l',5)i 3-Niederalkyl-3-azapentylen-(l,5), wie 3-Methyl-3-aza-pentylen-(l,5) oder 3-Azahexylen-(l,6).

Meta- oder para-Phenylenreste Ph können unsubstituiert oder ein-, zwei- oder mehrfach substituiert sein. Substituenten sind vor allem Niederalkyl, Niederalkenyl> Niederalkinyl, Cycloalkyl, Phenylniederalkyl und Niederalkoxy, insbesondere die oben genannten, Phenyl, Niederalkenyloxy,· Niederalkinyloxy, Halogen, insbesondere die oben genannten, sowie substituiertes Niederalkyl, Phenoxy, Trifluormethyl und/oder Cyano. . '

Nxederalkenyloxyreste sind beispielsweise Allyloxy oder Methallyloxy und Niederalkinyloxyreste sind vor allem Propargyloxy.

Substituierte Niederalkylreste sind vorzugsweise niedere Alkylreste, insbesondere die oben genannten, die durch Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere die oben genannten, gegebenenfalls substituiertes Mercapto, wie freies Mercapto oder Niederalkylmercapto, z.B.. Methyl- oder Aethylmercapto, oder Halogen, insbesondere die oben genannten, substituiert sind. Derartige Reste sind z.B, Hydroxyniederalkyl, Niederalkylmercapto-niederalkyl. und Halogen-niederalkyl, wie 2-Hydroxy-

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äthyl, 2-Methoxyäthyl, 2-Mercaptoäthyl, Methylmereaptomethyl und 2,2-Dichloräthyl.

Der aliphatische oder cycloaliphatische Rest R-* ist vorzugsweise ein aliphatischer oder eycloaliphatiseher Kohlenwasserstoffreste insbesondere einer der oben genannten,

sowie Niederalkoxy-niederalkyl oder Halogenniederalkyl, wie die oben genannten, soivie durch Heteroatome unterbrochene Cycloalkylreste.

Durch Heteroatome unterbrochene Cycloalkylreste sind insbesondere durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochene Cyeloalkylreste, wie Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydrothiapyranyl, Piperidyl oder Pyrrolidinyl.

Kondensationsprodukte von Verbindungen der Formel I mit Aldehyden oder Ketonen sind insbesondere Verbindungen der Formel II

N-C- NH- Ph-O- CH- CH CH₀ (II) ,

^R2 - ²I I ² '

O N R„

worin R-, Rp, Ph und R^ obige Bedeutungen haben und X für einen Alkylidenrest steht.

Der Alkylidenrest X ist insbesondere ein niederer Alkylidenrest, wie Aethyliden, n-Propyliden, Isopropyliden, oder geradkettiges oder verzv/eigtes Buty.iiden odor Pentyliden,

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oder vor allem Methylen. Die genannten Alkylidenreste und insbesondere der Methylenrest können einen oder mehrere Substituenten tragen, wie cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere die oben genannten, oder aromatische Reste.

Aromatische Reste sind vor allem Phenylreste, die gegebenenfalls wie oben für die Phenylteile von 'Phenylniederalkyiresten angegeben substituiert sind, oder heterocyclische aromatische Reste, wie Furyl, Thienyl, Pyrryl und . vor allem Pyridyl.-

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So hemmen sie kardioselektiv ß-Rezeptoren, wie sich im Tierversuch, z.B. bei i.v. Gabe von 0,1-1 mg/kg an der Pentobarbital-narkotisierten Katze im Iso- · proterenol-Tachykardie-Test, bei i.v. Gabe von mehr als 10 mg/kg an der narkotisierten Katze durch Hemmung der Isoproterenol-Vasodilatation, am isolierten Meerschweinchenherz nach Langendorff in einer Konzentration von etwa 0,3-3 f-/ml durch Hemmung der Isoproterenol-Tachykardie (Blockade von cardialen ß-Rezeptoren) sowie bei i.v. Gabe von etwa 5-30 mg/kg an der narkotisierten Katze durch Blockade von vascular en ß-Rezeptoren zeigt.

Die neuen Verbindungen können daher als kardioselektive ß-Rezeptorenbloeker verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen.

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Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel I, worin R, für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl mit 4-7 Ringgliedern, oder Phenylniederalkyl • steht, wobei der Phenylteil der Phenylniederalkylreste unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert ist, Rp und R,,, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl mit 4-7 Ringgliedern oder Phenylniederalkyl stehen, wobei der Phenylteil der Phenylniederalkyl-

^w reste gegebenenfalls wie bei R. angegeben substituiert ist, und Ph ein para-Phenylenrest ist, und deren Kondensationsprodukte der Formel II, worin X für Aethyliden, Isopropyliden oder vor allem Tür Methylen steht, wobei der Methylenrest gegebenenfalls durch Phenyl oder Pyridyl substituiert ist.

Besonders wertvoll wegen ihrer hervorragenden pharmakologischen Eigenschaften sind Verbindungen der Formeln

* III und IV

OH

C-CH₂-CH-CH₂-NH-R₃ · (III)

0-CH₂-CH CH₂ · (IV) ,

0 N R_»

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_ Q

worin R^' und R₂* jeweils für Niederalkyl stehen, R ' für geradkettiges oder vorzugsweise verzweigtes Niederalkyl, wie insbesondere sek.Butyl, tert.Butyl oder vor allem Isopropyl, oder für Cycloalkyl mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen steht, η für 1 steht', R^ für Niederalkenyl, Niederalkinyl, Mercaptoniederalkyl, Hydroxyniederalkyl mit jeweils bis zu ^t C-Atomen, oder für Phenyl, Cyano oder vorzugsweise für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Mono-, Di- oder Tri-halogenniederalkyl mit jeweils bis zu H C-Atomen, Cycloalkyl mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen oder Phenoxy steht, und X¹ in Verbindungen der Formel IV für unsubstituiertes Methylen oder vorzugsweise durch Phenyl oder Pyridyl substituiertes Methylen steht, und von Verbindungen der Formel III insbesondere solche in denen R, ', Rp¹ und R-,¹ obige Bedeutungen'haben, η f ür 1 steht und Rj, für ein V/assers toff a torn oder bevorzugt für ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom steht, wie das l-[ (p-N' ,N' -Dimethylureido)-phenoxy] ^-hydroxy-J-isopropylamino-propan, das l-[(m-N¹ ,N¹-Dimethylureido)-phenoxy]-2·^ hydroxy-3-isopropylamino-propan, das l-[(o-Allyl-p-N',N'-dimethylureido)-phenoxy]^-hydroxy-^-isopropylamino-propan, das l-[ (o-Methoxy-p-N¹ ,N' -dimethylureido)-phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylamino-propan, das l-[(o-Allyloxy-p-N¹,N'-dimethylureido) -phenoxy] ^-hydroxy-ji-isopropylamino-propan, das l-[(p-N¹,N¹-(3-Oxapentylen-l,5)-ureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan und insbesondere das l-[(o-Chlor-p-N^r,N¹-di-'

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methylureido)-phenoxy] -^-hydroxy-jj-isopropylamino-propan, die beispielsweise bei i.v. Gabe von 0,1-1 mg/kg an der Pentobarbityl-narkotisierten Katze die Isoproterenol-Tachykadie ( 0,5 y/kg i.v. ) und bei i.v. Gabe von über 10 mg/kg an der Pentobarbital-narkotisierten Katze die Isoproterenol-Vasodilatation (0,5 v/kg i.v. ) hemmen, in Konzentrationen von 0,5-? f/ml am isolierten Meerschweinchenherz (nach Langendorff) die Isoproterenol-Taehykardie (0.005 //ml) (Blockade von cardialen ß-Rezeptoren) hemmen, sowie bei i.v. Gabe von 5-30 mg/kg an der narkotisierten Katze vasculäre ß-Rezeptoren blockieren.

Die neuen Verbindungen v/erden nach an sich bekannten Methoden erhalten.

So kann man z.B. eine Verbindung der Formel V

R₁ 0- X₁.

¹X ι I¹

K-C-NH-Ph-O-CH₂-CH-CH₂-Z (V), ,

worin R,, Rp und Ph obige Bedeutungen haben, X, für die Hydroxylgruppe und Z für eine reaktionsfähige., veresterte Hydroxylgruppe steht., oder X, und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden, mit einem Amin der Formel NH₂-R-,, worin R^ obige Bedeutung hat, umsetzen.

Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe -ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische

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Sulfonsäure, wie eine starke aromatische Sulfonsäuren beispielsweise Benzolsulfonsäure, ²J-Brornbenzolsulfonsaure oder H-Toluolsulfonsäure,' veresterte Hydroxylgruppe. So steht Z insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.

Diese Umsetzung wird in der üblichen Weise durchgeführt. Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangsmaterial wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Ueberschuss an Amin gearbeitet.

Ferner kann man eine Verbindung der Formel VI R, O . OH

¹X ■ I

IT— C - NH - Ph - 0 - CH₂ - CH - CH₂ - NH₂ (VI),

worin R,, Rp und Ph obige Bedeutungen haben, oder ein Kondensationsprodukt davon mit einem Aldehyd oder Keton, z.B.

eines der Formel VII
R₁ O

N-C-NH-Ph-CH₂-CH

^_{2 2}

R₀ 0 . NH

worin R-, R„, X und Ph obige Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel Z-R^,, worin Z und R-, obige Bedeutungen haben, umsetzen.

Diese Umsetzung wird in üblicher V/eise, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Ueberschuss an Amin durchgeführt. Geeignete basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkali-alkoholate, insbesondere Natrium- oder Kalium-alkoholate, oder auch Alkali-

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carbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat.

Ferner kann man eine Verbindung der Formel VIII

H-.0-

N-G-KH-Ph-OH (VIII),

'^R2

worin FL, R₂ und Ph obige Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel IX

ι¹ ' ·

Z - CH₂ - CH - CH₂ - NH - R₅ (IX), .

worin Z, X und R, obige Bedeutungen haben, oder mit einem Kondensationsprodukt einer Verbindung der Formel IX, worin X₁ für Hydroxy und Z für eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe steht, mit einem Aldehyd oder Keton, z.B.

einem der Formel X

Z- CH₀ - CH -CH₀

²I I ² (X),

0 N-R

worin Z, R-, und X obige Bedeutungen haben, umsetzen.

Diese Umsetzung wird in üblicher V/eise durchgeführt. Falls reaktionsfähige Ester als Ausgangsmaterial verwendet werden kann die Verbindung der Formel VIII vorzugsweise in Form ihres Metall-Phenolats, wie Alkali-Phenolats, beispielsweise Natrium-Phenolats, verwendet werden, oder man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines Kondensationsmittels, welches mit der Verbindung der Formel VIII ein Salz bilden kann, wie ein Alkalialkoholat.

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Ferner kann man in einer Verbindung der Formel I, worin R,, Rp, R,, und Ph obige Bedeutungen haben und welche am Stickstoffatom- der Aminogruppe und/oder an der Hydroxylgruppe einen abspaltbaren Rest aufweisen, diese(n) Rest(e) abspalten.

Derartige abspaltbare Reste sind insbesondere durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Reste.

Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind beispielsv/eise Acylreste, beispielsweise Oxycarbonylreste, wie Alkoxycarbonylreste, z.B. der tert.-Butoxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylreste, z.B. ein Carbobenzoxyrest; und insbesondere* niedere Alkanoylreste oder Aryloylreste, z.B. der Acetylrest oder ein Benzoylrest.I .

Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren Resten sind beispielsweise auch Verbindungen der Formel XI

- C - NH - Ph - O - CH₀ - CH CH₀

²I Ι ² (χι),

R₀ · O N - R,

² · ν / 3

worin R,, Rp, R^ und Ph obige Bedeutungen haben und Y für einen Carbonyl- oder Thiocarbonylrest steht.

Die Hydrolyse wird in üblicher Weise durch hydrolysierende Mittel und beispielsweise in Gegenwart basischer Mittel oder, insbesondere bei Verwendung von Verbindungen

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- l4 -

der Formel XI als Ausgangsmaterial, saurer Mittel durchgeführt. Derartige saure Mittel sind beispielsweise verdünnte anorganische Säuren, wie Schwefelsäure oder eine Halogenwasserstoffsäure, wie eine der oben genannten.

Durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise a-Arylakylreste, wie Benzylreste, oder Aryloxy-carbonylreste, wie Phenoxycarbonylreste, die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden können,,insbesondere durch katalytisch erregten Wasserstoff, wie durch V/asser- ' stoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Palladium oder Platin. Weitere durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise ß-Halogen-äthoxycarbonylreste, wie der 2,2,2-Trichloräthoxy-carbonylrest oder der 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxy-carbonylrest, die in üblicher Weise, insbesondere durch naszierenden Wasserstoff abgespalten werden können. Naszierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Me tall-Legierungen auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Hydrogenolyse von ß-Halogen-äthoxycarbony!resten kann vorzugsweise durch Chrom-II-verbindungen, wie Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat erfolgen. Bei der Durchführung der Hydrogenolyse muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen, vor allem die Harnstoffgruppe, nicht angegriffen werden.

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Ferner kann man eine Schiff'sehe Base der Formeln

XII oder XIII

R_n 0 . OH

N - C - NH - Ph - 0 - CH₀ - CH - CH = N — R_ (XIl) / ² . .

R₂

oder R, O OH

¹X ι I

X I ,

N-C-NH-Ph-O- CH₂ - CH - CH₂ - N = R » (XIII),

oder ein Formel XIII entsprechendes Ring-Tautomeres der Formel XIV . ■ ■· - ■·;.■--.■--.-·■·,..··· ".":.■

R-O

¹X ι

N-C-NH^ Ph-0-CH₂ -CH CH₂ (XIV),

worin R-, R₂, Ph und R^ obige Bedeutungen haben und R-¹H gleich R-, ist, und wobei Verbindungen der Formeln XIII und XIV auch nebeneinander vorliegen können, oder ein Immoniurasalz-Kondensationsprodukt einer Verbindung der Formel XIII mit einem Aldehyd oder Keton, z.B. eines der Formel XV

R. 0

N ■

N-C-NH- Ph - 0-CH₀ - CH CH₀

/ ,²I

° A

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worin R, , Rp, R^', Ph und X obige Bedeutungen haben, reduzieren.

Diese Reduktion wird in üblicher Weise, beispielsweise mit einem Di-leichtmetallhydrid, wie Natriumborhydrid, oder durch katälytische Hydrierung, wie mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium, Platinoxyd oder Raney-Nickel, durchgeführt. Bei der Reduktion muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen, vor allem die Harnstoffgruppe, nicht angegriffen werden. - *

- Ferner kann man in einer Verbindung der Formel XVI R₁ Ό Ο

¹X π ■ . ■ ·

N-C-NH-Ph-O-CH₂-C-GH₂-HH-R₃ (XVI), R₂

worin R,, R₂, R-, und Ph obige Bedeutungen haben, die 2-Oxogruppe zu einer Hydroxylgruppe reduzieren.

Diese Reduktion wird in üblicher Weise, insbesondere unter Verwendung eines Di-leichtmetallhydrids, wie einem der oben genannten,. oder nach der Methode von Meerwein-Pondorf Verley oder einer Modifikation davon, insbesondere mit einem Alkanol als Reaktionspartner und als Lösungsmittel, wie Isopropanol, und mit einem Metall-alkanolat, vorzugsweise einem dem Alkanol entsprechenden Metallalkanolat, wie Metallisopropanolat, beispielsweise Aluminiumisopropanolat, durchgeführt.

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Ferner kann man ein reaktionsfähiges Säurederivat

einer Carbaminsäure der Formel XVII

OH ·

HOOC - NH - Ph - 0 - CH₂ - CH - CH₃ -NH-R, (XVII),

worin Ph und R* obige Bedeutungen haben, oder eines seiner Kondensationsprodukte mit einem Aldehyd oder Keton, mit einem Amin der Formel R,-NH-Rp, worin R, und Rp obige Bedeu- ' tungen haben, umsetzen.

Ein reaktionsfähiges Säurederivat einer solchen Carbaminsäure ist beispielsweise ein niederer Alkylester oder vor allem ein Phenylester, ein Säurehalogenid, wie Säure- . chlorid, oder insbesondere ein inneres Anhydrid, wie ein Isocyanat.

Diese Umsetzung wird in üblicher Weise, insbesondere unter Verwendung eines Ueberschusses an Amin und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise oberhalb 100°C, durchgeführt.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe in üblicher Weise Substituenten abwandeln, einführen oder abspalten oder erhaltene Verbindungen können in üblicher Weise in andere Endstoffe überführt werden.

So können Kondensationsprodukte der Formel II da- durch erhalten werden,dass man ein Amin der Formel I mit einem Aldehyd oder Keton der Formel X=O, worin X obige Bedeutung hat, oder mit einem reaktionsfähigen Carbonylderivat davon, umsetzt. * -

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Reaktionsfähige Carbonylderivate sind vor allem Acetale, Ketale, Hemithioketale, Thioketale, insbesondere Dimethyl- oder Diäthyl-acetale, -ketale oder -thioketale, oder Aeylale, insbesondere solche mit Essigsäure oder mit einer Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Verbindungen der Formeln XCl₂ oder XBr₂, worin X obige Bedeutung hat.

Diese umsetzung wird in üblicher Weise, in Anoder Abwesenheit eines Lösungsmittels, bei Zimmertemperatur oder vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, wenn erforderlich in Gegenwart eines Kondensationsmittels, insbesondere eines sauren Kondensationsmittels, durchgeführt.

In entsprechender Welse kann ein Kondensationsprodukt der Formel II in üblicher Weise durch Hydrolyse in ein Amin der Formel I übergeführt werden, insbesondere in einem basischen oder vorzugsweise einem sauren Medium.

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, welche eine C-C-Doppel- oder -Dreifach-Bindung enthalten, die C.-C-Doppel- bzw. -Dreifach-Bindung durch katalytische Hydrierung, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Nickel, Platin oder Palladium, wie Raney-Nickel, Platinschwarz oder Palladium auf Aktivkohle, in eine C-C-Einfachbindung überführt werden. Dabei muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen, vor allem die Harnstoff gruppe, nicht angegriffen werden.

In erhaltenen Verbindungen, welche eine C-C-Drei-

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fachbindung enthalten, kann diese ferner lediglich zu einer C-C-Doppe!bindung und wenn erwünscht stereospezifisch zu einer C-C-cis- oder C-C-trans-Doppelbindung hydriert werden. Die Hydrierung einer C-C-Dreifachbindung zu einer C-C-Doppelbindung kann beispielsweise durch Hydrierung mit 1 Mol Wasserstoff in Gegenwart eines weniger aktiven Hydrierungskatalysators, wie Eisen oder Palladium, beispielsweise Raney-Eisen oder Palladium auf Bariumsulfat, insbesondere bei erhöhter Temperatur, erfolgen. Die Hydrierung zu einer C-C-cis-Doppelbindung kann beispielsweise mittels 1 Mol Wasserstoff in Gegenwart eines desaktivierten Katalysators, wie · Palladium auf Tierkohle in Gegenwart von Chinolin, Palladium auf Calziumcarbonat in Gegenwart von Bleisalzen, oder auch Raney-Nickel, erfolgen. Die Hydrierung zu einer C-C-trans-Doppelbindung kann beispielsweise mitteis Natrium in flüssigem Ammoniak erfolgen, wobei insbesondere mit Rücksicht auf die Harnstoffgruppe kurze Reaktionszeiten und kein üeberschuss an Reduktionsmittel angewendet werden und wobei gegebenenfalls ein Ammoniumhalogenid, wie Ammoniumchlorid, als Katalysator zugegeben wird.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher V/eise in An_r oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/ oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter , gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefass durchgeführt.

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Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. ' So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder PoIyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die "erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säure-* additionssalzen werden insbesondere" solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure-; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-,p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyaethansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Na'phthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure;

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Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese, abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

So kann man einen Aldehyd der Formel XVIII

R₁ 0 OH ' .

¹X ι . " . I ,

N-C-MH-Ph-O- CH₀ - CH - CHO (XVIII) ,

^R2

worin R-, R_ und Ph obige Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel HpN-R,, worin fU obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie einem der oben genannten, umsetzen. Dabei wird als Zwischenprodukt eine Verbindung

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der Formel XII erhalten,, welche dann erfindungsgemäss reduziert wird.

Mann kann in geeigneter Weise ferner ein Amin der Formel VI mit einem Aldehyd bzw. Keton der Formel O=FU¹,worin R ' obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie einem der oben genannten, umsetzen. Dabei wird als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel XIII bzw. XIV erhalten, welche dann erfindungsgemäss reduziert wird.

Die neuen Verbindungen können, sofern"sie asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, und je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder·. Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen. . ·

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Raeemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. _ -.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der raeemischen Verbindung

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Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese V/eise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschie-. denen Löslichkeiten,in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Y/einsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders ervfähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen. -

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls . sie neu sind,nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talg, planzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, PoIy-

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alkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben, Crem oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel Salze zur Veränderung des o§motischen Druckes oder Puffer, Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate welche auch in der Veterinärmedi- ' ζin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Eine Lösung von 40 g l-[o-Chlor-p-(N',N'-dimethyl-ureido)-phenoxy]-2,3-epoxy-propan und 40 g Isopropylamin in kO ml Äthanol wird während 4 Stunden zum Sieden erwärmt. Anschliessend dampft man im Vakuum ein und löst den Rückstand in 2n Salzsäure. Nach Extraktion mit Aether wird die .salzsaure Schicht abgetrennt und durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Die ausgeschiedene Base schüttelt man mit Methylenchlorid aus. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels und nach Umkristallisation des Rückstandes aus Aethylacetat wird das l-[o-Chlor-p-(N^f ,N' - dime thy lur ei do)-phenoxy J-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan der.Formel

OH CH.

( CH- ) _οΝσ0ΜΗ-<^{κ Ν}>—0CH₀CHCH₀

J 2 X—X 2 2 ν

in Kristallen vom F. 130° erhalten.

Das Cyclohexylsulfamat schmilzt bei 146 - I5O⁰.

Das als Ausgangsprodukt verwendete Epoxid kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 63 g ^-Chlor-^-hydroxy-anilin in 300 ml Pyridin tropft man unter Rühren bei Zimmertemperatur 50 g Dimethylcarbaminsäurechlord und lässt 12 Stunden stehen.

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Hierauf gibt man 2-N Salzsäure zu bis zu einem pH-VJert von 5, wonach der N ,N -Dimethyl-N¹-(2-ehlor-4-hydroxy-phenyl)~ harnstoff ausfällt. Die Verbindung schmilzt bei 202 - 20>°.

45 g des Phenols werden nun mit 45 g Epichlorhydrln und ^5-g Pottasche in 450 ml Aceton während 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Darauf filtriert man die Pottasche ab und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit 2n Natronlauge ausgeschüttelt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das rohe 1- [o-Chlor-p-(N' ,N¹ -d!methylureido)-phenoxy] -2,3-epoxy-propan, das zu obiger Reaktion verwendet wird.

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Beispiel 2

10 g l-[p-(N',N¹-Dimethylureido)-phenoxy]-2,3-epoxypropan werden mit 10 g Isopropylamin in 10 ml Aethanol während 4 Stunden auf 90° erwärmt. Anschliessend dampft man im Vakuum das überschüssige Amin sowie das Lösungsmittel ab. Den Rückstand löst man in 2n Salzsäure, filtriat die ungelösten Anteile ab und extrahiert mit Methylenchlorid. Die wässerige Phase macht man durch Zugabe von 2n Natronlauge alkalisch und extrahiert darauf mit Methylenchlorid. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das 1-[p-(N¹ , N'-Dimethylureido)-phenoxy] -^-hydroxy-^-isopropylamino-rpropan der Formel

OH CH, 3

CHCH_pNHCH

CH,

das nach Umkristallisation aus Benzol bei 158 - 139° schmilzt.

Das als Ausgangsprodukt verwendete Epoxyd lässt sich wie folgt herstellen:

In eine Lösung von 20 g p-Benzyloxy-anilin in 100 ml Pyridin gibt man 12 g Dimethylcarbamoylchlorid und lässt zwei Tage stehen. Auf Zugabe von V/asser fällt der N ,N -Dimethyl-N^f-(p-benzyloxy-phenyl)-harnstoff aus, der nach Sublimation bei 155 - 158° schmilzt.

20 g dieses Harnstoffes werden in 200 ml Aethanol gelöst und nach Zugabe von 2 g Palladium-Kohle (10-proz.) hydriert.

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- dö -

Nach beendeter Wasserstoffaufnahir.e dampft man im Vakuum ein und ]öst den Rückstand in 2n Natronlauge. Die ungelösten Anteile werden mit Aether extrahiert und die wässerige Schicht wird durch Zug-abe von 5n Salzsäure sauer gemacht. Es fällt der N ,Ν -Dimethyl-N' -(p-hydroxyphenyl)-harnstoff aus, der nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 205 - 205 schmilzt.

20 g des Phenols werden mit 20 g Pottasche und 20 g Epichlorhydrin in 200 ml Aceton während 10 Stunden unter Rühren erhitzt. Hierauf filtriert man die Pottasche ab und dampft das Piltrat ein. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid und extrahiert mit 2n Natronlauge, Nach dem Eindampfen des Methylenchlorids verbleibt das rohe l-fp-(N^!,N^T-Dimethylureido)-phenoxy]-2,2-eppxypropan als OeI.

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Beispiel

Eine Lösung von 15 g l-fo-Allyl-p-CN¹,N¹-dimethylureido)-phenoxy]-2,3-epoxy-propan und 15 g Isopropylamin in 20 ml Aethanol' wird 4 Stunden auf 60° erwärmt. Anschliessend dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in 2 η Salzsäure und filtriert, Das Filtrat wird durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Es scheidet sich ein OeI aus, das mit Methylenchlorid extrahiert wird. Nach dem Trocknen der Lösung und Abdampfen des Lösungsmittels bleibt l-[o-Allyl-p-(N',N¹-dimethyl-ureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan der Formel

OH

CH,) _oNC0NH

zurück, das nach Umkristallisation aus Benzol-Petroläther bei 110-112° schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Epoxyd lässt sich auf folgendem Weg herstellen:

Zu 15 g 2-Allyl-h-amino-phenol in 50 ml Pyridin gibt man 12 g Dirnethylcarbamoylchlorid urfd lässt 12 Stunden bei 25° stehen. Nach Zugabe von 200 ml 2 η Salzsäure wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in 2 η Natronlauge, behandelt mit Kohle und stellt durch Zugabe von Salzsäure auf einen pH

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von 9. Die ausgeschiedenen Anteile werden abfiltriert und das Filtrat wird sauer gestellt. Es fällt 2-Allyl-4-(N¹,N¹-dimethyl-ureido)-phenol aus, das nach Umkristallisation aus Essigester-Pentan bei 125-127° schmilzt.

12 g des Phenols werden mit 12 g Epichlorhydrin und 12 g Pottasche in 75 ml Aceton 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Hierauf filtriert man die festen Anteile ab und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid und extrahiert mit Natronlauge. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bleibt das rohe l-[o-Allyl-p-(N^f,N¹-di-· methyl-ureido)-phenoxy]-2,5-epoxy-propan als OeI zurück.

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Beispiel 4

Ein Gemisch von 30 g l-[m-(N',N¹-Dimethylureido)-phenoxy]-2,3-epoxy-propan, 30 g Isopropylamin und 30 ml Aethanol' wird 4 Stunden auf 60 erwärmt und dann im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in 2 η Essigsäure und extrahiert mit Aether. Nach dem Abtrennen der wässrigen Phase wird diese durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bleibt das l-[m-(N^f ,N' -Dimethylureido)-phenoxy] ^-hydroxy^-isopropylamino-propan der Formel

OH _

I ■ /^CH3

OCH₀CHCH₀NHGh

2 2 \ ■ .

OH,

MHCON(CH )₂

zurück, das nach ümkristallisation aus Isopropanol bei 130° schmilzt.

20 9825/118*

Beispiel 5

Tabletten, enthaltend 20 mg an aktiver Substanz, v/erden in folgender Zusammensetzung hergestellt:

l-[o-Chlor-p-(N^f,N'-dimethylureido)-phenoxy]-

2-hydroxy-3-isopropylamino-propan 20 mg

Stärke 60 rag

Milchzucker . 50 mg

kolloidale Kieselsäure 5 mg.

Talk · " 9 mg

Magnesiumstearat 1 mg

145 mg

In gleicher Zusammensetzung kann man in üblicher Weise Tabletten enthaltend 20 mg l-[p-(N',N'-Dimethylureido). phenoxy]^-hydroxy-^-isopropylamino-propan herstellen.

209825/1

Beispiel 6

Zur Herstellung von Kapseln verwendet man folgende Mischung: ' ■

!-[o-Chlor-p-CN¹,N¹-dimethylureido)-phenoxy]-

2-hydroxy-3-isopropylamino-propan 2500 g

Talk · 80 g

kolloidale Kieselsäure 20 g

Der Wirkstoff wird mit Talk und kolloidaler Kieselsäure innig gemischt, die Mischung durch ein Sieb (0,5 mm)

passiert und in Portionen von 21 mg in Hartgelatinekapseln abgefüllt. ■ '

- In gleicher Weise und Zusammensetzung kann man Kapseln unter Verwendung des l-[p-(N^r,N^r-Dimethylureido)-phenoxy]~2-hydroxy-3-isopropylamino-propan herstellen."

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Claims

PatentansDrüche:

1. Verfahren zur Herstellung neuer Amine der Formel I

- ^Rn 0 .0H

N-C-NH-Ph-O-GH₀-CH-CH₀-HH-R, (i) , / ^{2 2} . ³

^R2

worin R. für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten, einwertigen Kohlenv/asserstoffrest aliphatischen Charakters steht, Rp für einen gegebenenfalls substituierten, einwertigen Kohlenv/asserstoffrest aliphatischen Charakters

steht, oder R₁ und R₀ zusammen für einen zweiwertigen Koh-

- X ei. ·

lenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, der gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen und/oder substituiert sein kann, stehen, Ph für einen meta- oder para-Fhenylen-i. rest und R^ für einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest steht, und deren Kondensationsprodukte mit Aldehyden oder Ketonen, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der Formel V RO- ' X₁

N ι ■■ I¹

N-C-NH-Ph-0- 0H„ - CH - CH- - Z ( -')

^{2 2}

E₂

worin R,, R_p und Ph obige'Bedeutungen haben, X. für die Hydroxylgruppe und Z für eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe steht, oder X, und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden, mit einem Amin der Formel NH₀-R.,, worin R^ obige Bedeutung

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hat, umsetzt, oder .

b) Eine Verbindung der Formel VI

IL ' O OH

ϊί - C - m - Ph - 0 - CH₂ - CH - CH₂ - NHg (Vl) ,

worin R,, Rp und Ph obige Bedeutungen haben, oder ein Kondensationsprodukt davon mit einem Aldehyd oder Keton, mit einer Verbindung der Formel Z-R^, worin Z und R, obige Bedeutungen haben, umsetzt, oder

c) eine Verbindung der Formel VIII

•ti - C - NH - Ph - OH (VIII) ,

worin R,, R₂ und Ph obige Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel IX

Z- CH₂ - CH - CH₂ - NH - R₃ (IX) ,

worin Z, X. und R^ obige Bedeutungen haben, oder mit einem Kondensationsprodukt einer Verbindung der Formel IX, worin -X, für Hydroxy und Z für eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe steht, mit einem Aldehyd oder Keton, umsetzt,- oder "

d) in einer Verbindung der Formel I, worin R,,

R , R^ und Ph obige Bedeutungen haben und welche am Stickstoff-

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atom der Aminogruppe und/od,er an der Hydroxylgruppe einen abspaltbaren Rest aufweisen, diese(n) Rest(e) abspaltet, oder e) eine Schiff'sehe Base der Formeln Χ1Ί oder XIII

R, . 0 OH

¹X I " I

N- C - MH - Ph - 0 - CH₂ -'OH - CH = N'- R (XH)

oder R, 0 OH .

¹X ι ■ ■ I

N - C - NH - Ph - 0 - CH₂ - CH - CH_{2 r} N = R₃ ¹ (XIII),

oder ein Formel XIII entsprechendes Ring-Tautomeres, worin R , Rp, Ph und R-, obige Bedeutungen haben und R^,^TH gleich R^ Ist, oder ein Immoniumsalz-Kondensationsprodukt einer Verbindung der Formel XIII mit einem Aldehyd oder Keton, reduziert, oder · -

f) in einer Verbindung der Formel XVI

N-C-"NH -Ph-O- CH -C-CH₂-NH-R₃ (XVI),

worin R₁, Rp, R-, und Ph obige Bedeutungen haben, die 2-0xogruppe zu einer Hydroxylgruppe reduziert, oder

g) ein reaktionsfähiges Säurederivat einer Carbaminsäure der Formel XVII

OH HOOC - NH - Ph - 0 - CH₀ - CH - CH₀ - NH - R, (XVII).

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worin Ph und R obige Bedeutungen haben, oder eines seiner Kondensationsprodukte mit einem Aldehyd oder Keton, mit einem Amin der Formel R,-NH-Rp, worin R, und R_? obige Bedeutungen haben, umsetzt, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einfuhrt, abwandelt oder abspaltet, oder erhaltene Verbindungen in andere Endstoffe überführt, und/oder erhaltene Isomerengemische in die reinen Isomeren, aufspaltet, und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet, und/oder erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet;, dass man eine Verbindung der Formel V verwendet, worin Z für eine durch eine Halogenwasserstoffsäure. Schwefelsäure oder starke aromatische Sulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe steht. · . · .

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V verwendet, worin Z für Chlor, Brom oder Jod steht.

l\. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V verwendet,worin Z für eine Benzolsulfonsäuren p-Brqmbenzolsulfonsäure- oder p-

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Toluolsulfonsaure- veresterte Hydroxylgruppe steht.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-^, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel V in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchführt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5.» dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit ßiner Verbindung der Formel V mit einem Ueberschuss an Amin durchführt.

7. . Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Z-R^ verwendet, worin

Z für eine durch eine Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder starke aromatische Sulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe, steht.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Z-R-^ verwendet, worin Z für Chlor, Brom oder Jod steht.

9. ' Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,· dass man eine Verbindung der Formel Z-R^ verwendet, worin Z für Benzolsulfonsäure-, ^-Bromb'enzolsulfonsäure- oder ^J-Toluolsulfonsäureverestertes Hydroxyl steht. ·

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10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 7-9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VI oder mit einem Kondensationsprodukt davon in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchführt. ' · * - .

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kondensationsmifctel Alkali-alkoholate oder Alkali-carbonate verwendet. X

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkali-alkoholate Natrium- oder Kaiium-alkoholate verwendet.

15. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkali-carbonate Natrium- oder Kalium-carbonate verwendet.

lh. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IX oder ein Kondensationsprodukt davon verwendet, worin Z für eine durch eine Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder starke aromatische SuI-" fonsäure veresterte Hydroxylgruppe steht.

15. Verfahren nach Anspruch 1^1, dadurch gekennzeichnet,

■ 20.9825/1 m . "

dass man eine Verbindung der Formel IX oder ein Kondensationsprodukt davon verwendet, worin Z für Chlor, Brom oder Jod steht.

16. Verfahren nach Anspruch l^Ji, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IX oder ein Kondensationsprodukt davon verwendet, worin Z für Benzolsulfonsäuren p-Brombenzolsulfonsäure- oder p-Toluolsulfonsäure- verestertes Hydroxyl steht.

• ν - -

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 14-16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VIII in Form ihres Metall-Phenolats verwendet.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metall-Phenolat ein* Alkali-Phenolat verwendet.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 1^]1-ΐβ, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VIII in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt..,

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet·, dass man als säurebindendes Mittel ein Kondensationsmittel verwendet, welches mit der Verbindung der Formel VIII ein Salz bilden kann.

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21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kondensationsrnittel ein Alkalialkoholat verwendet.

22. Verfahren nach Anspruch I_-, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I mit abspaltbaren Resten verwendet, worin diese Reste durch Hydrolyse abspaltbar sind.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man als durch Hydrolyse abspaltbare Reste Acylreste abspaltet.

2H. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylreste niedere Alkanolylreste oder Aryloylreste abspaltet.

25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, ■ dass man als niedere Alkanoylreste Acetylreste abspaltet.

26. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch-gekennzeichnet, dass man als Aryloylreste Benzoylreste abspaltet.

27. Verfahren nach Anspruch 22 oder 2j5j dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel XI

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R, O .

¹X ■

ν - σ - im - Ph - ο - CH₀ -cn ch_o (χι) ,

/ ²II²

R₂ O N - R₃

worin R,, Rp, R^ und Ph obige Bedeutungen haben und Y für einen Carbonyl- oder Thiocarbonylrest steht, den Rest Y durch Hydrolyse abspaltet.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 22-26; dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenv/art basi-, scher Mittel durchführt.

29. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenv/art saurer Mittel durchführt.

j50. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass als saure Mittel verdünnte Schwefelsäure oder verdünnte Salzsäure verwendet w-ird.

51. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine.Verbindung der Formel I mit abspaltbaren Resten verwendet, worin diese Reste durch Hydrogenolyse abspaltbar sind. "'" "■ .

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32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass man als durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste a-Arylalkylrest oder Aryloxycarbonylreste abspaltet.

33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrogenolyse durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators durchführt.

y\, Verfahren nach Anspruch ~55, dadurch gekennzeichnet, dass man.als Hydrierungskatalysator Palladium oder Platin verwendet. - ·

35. Verfahren nach Anspruch 31* dadurch gekennzeichnet, dass man als durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste ß-Halogenäthoxycarbonylreste abspaltet.

36. Verfahren nach Anspruch 35> dadurch gekennzeichnet, dass man ß-Halogen-äthoxycarbonylreste durch naszierenden Wasserstoff abspaltet. .

.37. Verfahren nach Anspruch 35* dadurch gekennzeichnet, dass man ß-Halogen~äthoxycarbonylreste durch Chrom-II-verbindungen abspaltet. .

38. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

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dass man die Reduktion einer Schiff'sehen Base der Formeln XII oder XIII,eines Formel XIII entsprechenden Ring-Tautomeren oder eines Kondensationsproduktes einer Verbindung "' der Formel XIII,mit einem Di-leichtmetallhydrid oder durch katalytische Hydrierung bewirkt.

39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass man als Di-leichtmetallhydrid Natriumborhydrid verwendet. " ^

40. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytische Hydrierung durch Wasserstoff in Gegenwart von Palladium, Platinoxyd oder Raney-Nickel durchführt.

41. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion einer Verbindung der Formel XVI mit einem Di-leichtmetallhydrid bewirkt. '

42. Verfahren nach Anspruch 4l, dadurch, gekennzeichnet, dass man als Di-leichtmetallhydrid Natriumborhydrid verwendet,

43. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion einer Verbindung der Formel XVI mit einem Alkanol und dessen entsprechendem Metallalkoholat bewirkt. " "

209825/1 1.8 A

44. Verfahren nach Anspruch ¹O₃ dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkanol Isopropanol und als Metallalkanolat Aluminium! sopropanolat verwendet.

45· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Säurederivat einer Carbaminsäure der Formel XVII oder eines ihrer Kondensationsprodukte einen niederen Alkylester oder Phenylester, ein Säurehalogenid oder ein Isocyanat verwendet. \

46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ueberschuss an Amin verwendet.

• * - ■

47» Verfahren nach einem der Ansprüche 1-46, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Amin der Formel I mit einem Aldehyd oder Keton oder mit einem reaktionsfähigen Carbony!derivat davon umsetzt.

48. Verfahren" nach Anspruch 47., dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbonylderivate Acetale, Ketale,, Hemithioketale, Thioketale oder Aeylale verwendet.

49. Verfahren rach einem der Ansprüche 1-46, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Kondensationsprodukt eines Amins der Formel I mit einem Aldehyd oder Keton durch

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Hydrolyse in ein Amin der Formel I überführt.

50. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in einem sauren Medium durchführt.

51· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-46, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, welche eine C-C-Doppel- oder -Dreifachbindung enthalten, diese durch katalytisch^ Hydrierung in eine C-C-Einfachbindung überführt.

52. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-46, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, welche eine C-C-Dreifachbindüng enthalten, diese durch katalytische Hydrierung in eine C-C-Doppelbindung überführt.

53. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, dass man eine C-C-Dreifachbindung durch katalytische Hydrie-

W rung in eine C-C- cis-Doppelbindung oder C-C-trans-Doppelbindung überführte

•54. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-53, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder

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einen Ausgangsstoff unfcer äen Reaktionsbedingungen bildet, oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form eines ihrer Salze einsetzt.

55· Verfahren nach Anspruch ^H, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der Formel XVIII R₁ 0 OH

N ■ .· ■ I

N - C - NH - Ph - 0 - CH₂ - CH - GHO ^ (XVIII) , S - "» ■

^R2 . (

worin R , R und Ph obige Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel HpN-R.,, worin R^ obige Bedeutung hat, in Gegen- ■ wart eines Reduktionsmittels umsetzt.

56. Verfahren nach Anspruch 5^> dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel VI mit einem Aldehyd bzw. Keton der Formel O=R-*¹, worin R^₅' obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines Reduktionsmittels umsetzt. (

57· Verfahren nach Anspruch 55 oder 56*. dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Natriumborhydrid verwende t,-

58. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-57* dadurch gekennzeichnet, dass man Kondensationsprodukte von Verbindungen der Formel I mit Aldehyden oder Ketonen der Formel II

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R₁ O

¹ I!

- 48 -

N-C-NH-Ph-O- CH₀-CH CH₀ _ίΎΤλ

7 Il '

R₀- " ON R_x .

² \ / ⁵

worin R , R₀, Ph und R^ obige Bedeutungen haben und X für einen Alkylidenrest steht, herstellt.

59· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-58, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R, für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl mit 4-7 Ringgliedern, .oder Phenylniederalkyl steht, . wobei der Phenylteil der Phenylniederalkylreste unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert ist, R_? und R^, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Niederalkyl, Niederalkenyl, Z/-= Cycloalkyl mit 4-7 Ringgliedern oder Phenylniederalkyl stehen, wobei der Phenylteil der Phenylniederalkylreste gegebenenfalls wie bei R, angegeben substituiert ist, und Ph ein para-Phenylenrest ist, und' deren Kondensationsprodukte der Formel II,worin X für Aethyliden, Isopropyliden oder Methylen steht, wobei der Methylenrest gegebenenfalls durch Phenyl oder Pyridyl substituiert ist. ·

6O. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-58, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln III und IV

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K-C-KH

OH

O-CH^-CH-CIU-KH-2 2

(III)

K-C-KH-

(IV)

herstellt, worin R₁' und R₂' jeweils für Niederalkyl stehen, R^" für geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl oder für Cycloalkyl mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen steht, η für 1 steht, R^ für Niederalkenyl, Niederalkinyl, Mercaptoniederalkyl, Hydroxyniederalkyl mit jeweils bis zu ¹I C-Atomen, oder für Phenyl, Cyano oder Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Mono-, Di- oder TrI-halogen-niederalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen oder Phenoxy steht, und X' 'in Verbindungen der Formel IV für unsubstituiertes Methylen oder durch Phenyl oder Pyridyl substituiertes Methylen steht.

6l.. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III herstellt, worin R^'* R_p' und R, "obige Bedeutungen haben, η für 1 steht und R^ für Halogen oder Viasserstoff steht.· .

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62. Verfahren naqh einem der Ansprüche 1-57* dadurch gekennzeichnetj dass man das l-[(p-N¹,N'-Dirnethylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan, das l~[(m-N', N^f-Dimethylureido)-phenoxy]^-hydroxy-^-isopropylaminopropan, das l-[(o-Allyl-p-N',N¹-dimethylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, das l-[(o-Methoxy-p-N¹, N¹-dimethylureido)-ptienoxy]-2-hydroxy-^-isopropylaminopropan, das l-[(o-Allyloxy-p-N¹,N'-dimethylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan oder das l-[(p-N¹,N'-(3-Oxapentylen-l,5)-ureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-. propan herstellt.

63. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-57* dadurch gekennzeichnet, dass man das l-[(o-Chlor-p-N¹,N¹-dimethylureido) -phenoxy]-2-hydroxy~j5-isopropylamino-propan herstellt.

64. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-63., dadurch

^ gekennzeiehnet, dass man die neuen Verbindungen in ihrer

rechtsdrehenden Form herstellt. "

65. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-63, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in ihrer linksdrehenden Form herstellt. .

66. Verfahren nach einem der Ansprüche I-65, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier 1 Form herstellt.

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.67· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-65* dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form
ihrer Salze herstellt. ·

68. ' Verfahren nach einem der Ansprüche 1-65, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form
ihrer therapeutisch verwendbaren Salze herstellt.

69. Die nach einem der Ansprüche 1-68 erhaltenen Verbindungen. . ·

70.j Neue Amine der Formel I ' *
R₁ 0 OH

■N-i- I

N-C-NH-Ph-O-CH₂-CH-GH₂-NH-R (I),

worin R,. für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten, einwertigen Kohlenviasserstoffrest aliphatischen Charakters steht, Rp'für einen gegebenenfalls substituierten, einwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters steht, oder R, und R₀ zusammen für einen zweiwertigen Kohrlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, der gegebenen*·- falls durch Heteroatome unterbrochen und/oder substituiert sein kann, stehen, Ph für einen meta- oder para-Phenylen- rest und R-, für einen aliphatischen oder cycloaliphatische^ Rest, steht, und deren Kondensationsprodukte mit Aldehyden
oder Ketonen. - ' *

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(HI)

N-C-NH-

0-CH₂-CH-O

-CH, I ^< Ν—

R »

worin R^¹ und R₂' jeweils für Niederalkyl stehen, R-," für geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl oder für Cycloalkyl mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen steht, η für 1 steht, R; für Niederalkenyl, Niederalkinyl, Mercaptoniederalkyl, Hydroxyniederalkyl mit jeweils bis zu H C-Atomen, oder für Phenyl, Cyano oder für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Mono-, Di- oder Tri-halogenniederalkyl mit jeweils bis zu H C-Atomen, Cycloalkyl mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen oder Phenoxy steht, und X' in Verbindungen der Formel IV für unsubstituiertes Methylen oder durch Phenyl oder Pyridyl substituiertes Methylen steht.

74. Verbindungen der in Anspruch 75 gezeigten Formel III, worin R,' ₃ R₂' und R" obige Bedeutungen haben, η für 1 steht und IU für Wasserstoff oder Halogen steht.

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γΐ. Kondensationsprodukte von Verbindungen der Formel I mit Aldehyden oder Ketonen der Formel II

R₁ 0 . . _

I
Ii-C-EH-Ph-O- CH_O— GH CH₀ (II)

/ "-²I I ²

E₂ .0 H-R₃

worin R-, R_, Ph und R, die im Anspruch 70 gegebenen Bedeutungen haben und X für einen Alkylidenrest steht.

72. Verbindungen der im Anspruch 70 gezeigten Formel I, worin R. für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl,, Cycloalkyl mit 4-7 Ringgliedern, oder Phenylniederalkyl steht, wobei der Phenylteil der Phenylniederalkylreste unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluor"methyl substituiert ist, R„ und R.,, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl mit 4-7 Ringgliedern oder Phenylniederalkyl stehen, wobei der Phenylteil der Phenylniederalkylreste gegebenenfalls wie bei R, angegeben substituiert ist, und Ph ein para-Phenylenrest ist, und deren Kondensationsprodukte der in Anspruch 71 gezeigten Formel II, worin. X für. Aethylirden, Isopropyliden oder Methylen ütoht, worin der Methylenrest gegebenenfalls durch Phenyl odor Pyridyl subrstituiert ist. .

Verbindungen dor Form Vl η TJC und IV

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75» l-[(p-N¹,N'-Dimethylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan.

76· l-[(o-Chlor-p-N' ,N¹ -dimethylureido)-phenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylamino-propan.

77- 1-t(m-N^f ,M¹ -Dimethylureido)-phenoxy]-2-hydroxy~3-isopropylamino-propan.

7§· l-{(o-Allyl-p^N^f,N'-dimethylureido)-phenoxy]-• 2-hydroxy-3-isopropylamino-propan.

79· l-[(o-Methoxy-p-N^f,N^f-dimethylureido)-phenoxy]» 2-hydroxy-3-is*opropylamino-propan.

80. l-[(p-N',N¹-(3-Oxapentylen-l,5)-ureido)-phenoxy] 2-hydroxy-3-isopropylamino-propan.

8l.- Die in einem der Ansprüche 69-80 genannten Verbindungen in Form ihrer reinen optischen Antipoden.

82. . Eine der in einem der Ansprüche 69-81 genannten Verbindungen in freier Form.

83· Eine der in einem der Ansprüche 69-81 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

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84. Eine der in einem der Ansprüche 69-81 genannten
Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

85. Pharmazeutische Präaparate enthaltend eine der in einem der Ansprüche 69-82 und 84 genannten Verbindungen zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Trägermaterial.

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