DE2366338C2 - Cycloalkylthiophenyl-2-n-octylaminoalkohole und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen die diese Stoffe enthalten - Google Patents

Cycloalkylthiophenyl-2-n-octylaminoalkohole und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen die diese Stoffe enthalten

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Description

in der R2 Wasserstoff oder eine anschließend durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Gruppe bedeutet, reduziert oder eine der Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln
Gegenstand der Erfindung sind die Cycloalkylthiophenyl-2-n-octylaminoalkohole nach der allgemeinen Formel RiS
(ΠΙ)
oder
CH3
(I)
65
in der Ri entweder der Cyclopentyl- oder der Cyclohexylrest ist, sowie die nicht toxischen Säureaddi- -CHOH —CH-X (IV) CH,
CH-CH3 (V)
mit n-Octylamin umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Carbonylgruppen enthaltende Verbindungen reduziert sowie die erhaltenen Aminoalkohole gegebenenfalls in deren nichttoxische Säureadditionssalze Oberführt Bei den abspaltbaren Gruppen kann es sich beispielsweise um eine Benzyl-, Trityl-, Acetyl-, Formyl- oder Benzhydrylgruppe handeln.
Dieses allgemeine Verfahren kann nach zwei verschiedenen Methoden durchgeführt werden, die im wesentlichen durch die Ausgangsstoffe bedingt sind.
Verfahren A
Die Reduktion eines «-Aminoketone der allgemeinen Formel (II) kann in gewohnter Weise durchgeführt werden, am einfachsten beispielsweise durch die Einwirkung von Alkalimetallhydriden, wie Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol, vorzugsweise bei niedriger Temperatur, oder auch durch Einwirkung von Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder auch durch Einwirkus;g eines Aluminiumalkoholats, wie Aluminiumisopropylat, in einem Lösungsmittel, wie Isopropanol, wobei mit Vorteil mit dessen Rückfluß gearbeitet wird. Die Reduktion kann auch durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium auf Kohlenstoff, Raney-Nickel oder Platinoxid in einem Lösuigsmitr^l, wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, erreich/ werden.
Wie oben angedeutet, können die e-findungsgemäßen Stoffe sowohl in der Erythro- als auch in der Threokonfiguration vorliegen. Die Wahl des Aminoketons, das als Ausgangsmaterial benutzt wird, und der Reduktionsbedingungen ermöglicht es, stereoselektiv die eine oder die andere der beiden Formen zu gewinnen. So führt die Reduktion eines Aminoketons, bei dem R2 Wasserstoff ist, bei den oben beschriebenen allgemeinen Bedingungen zu einem Aminoalkohol der Erythro- Konfiguration.
Um eine Verbindung der Threokonfiguration zu erhalten, wird ein Aminoketon reduziert, bei dem R2 eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse nachträglich abspaltbare Gruppe, wie eine Benzyl-, Trityl-, Acetyl-, Formyl- oder Benzhydryl-Gruppe ist Diese Reduktion findet dann vorzugsweise durch die Einwirkung von Alkalimetallhydriden wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid statt.
Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Aminoketone sind leicht herstellbar, beispielsweise durch Einwirkung von n-Octylamin auf ein «-Halogenketon in einem Lösungsmittel wie Äther, Benzol, Chloroform, Dioxan, Methanol, Isopropanol oder Acetonitril.
Es ist aus der Literatur bekannt daß eine Reaktion dieses Typs im allgemeinen zu niedrigen Ausbeuten führt was auf die Bildung zahlreicher Nebenprodukte und auf die Instabilität der «-Aminoketone zurückzuführen ist Es wurde jedoch ein Herstellungsverfahren entwickelt das es ermöglicht Aminoalkohole der allgemeinen Formel (I) mit ausgezeichneten Ausbeuten herzustellen, indem das intermediäre Aminoketon nicht isoliert wird. Als mögliches Lösungsmittel für diesen Reaktionstyp haben sich Alkohole wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol herausgestellt.
Verfahren B
Nach der zweiten Methode wird eine der Verbindungen mit einer der allgemeinen Formeln (III), (FV) oder (V) mit n-Octylamin zur Reaktion gebracht
Diese Reaktion wird in einem Alkohol, Chloroform, Dioxan oder Tetrachlorkohlenstoff als Lösungsmittel durchgeführt und erfolgt am leichtesten in Gegenwart eines Stoffes, der den gebildeten Halogenwasserstoff neutralisiert wie einer tertiären mineralischen oder organischen Base oder eines überschüssigen Amins. Es ist bekannt daß in diesen Fällen die
— CHOH — CH—X-Gruppe
CH3
zunächst ein Oxiran (Epoxid) bildet das mit der Aminoverbindung reagiert
Die Salze der Aminoalkohole können beispielsweise durch Umsetzen äquimolarer Mengen des Aminoalkohols und einer Säure in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, anschließendem Fällen des Salzes durch Zugabe eines anderen Lösungsmittels, das mit dem ersten Lösungsmittel mischbar ist und in dem das Salz unlöslich ist beispielsweise Äther, oder auch durch Neutralisation einer mit Äther versetzten Lösung der Säure oder der Base mit Hilfe der Base bzw. der Säure. Als Säuren können sowohl anorganische als auch organische Säuren verwendet werden. Als anorganische Säuren werden vorzugsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder Perchlorsäure verwendet Als organische Säuren können Carbon- oder Sulfonsäuren verwendet werden, wie z. B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Glykol-, Bernstein-, Zitronen-, Ascorbin-, Fumar-. Malein-, Pamoa-, Wein-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Methansulfon- oder Äihandisulfonsäure.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden anhand der nachstehend geschilderten Herstellungsbeispiele behandelt In der anschließenden Tabelle 1 sind die charakteristischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammengestellt
Beispiel 1
1 -(4-Cyclopentylthiophenyl)-2-n-octylaminopropanol
61 g (X-Brom-4-cyclopentylthiopropiophenon (0,2 Mol) werden in 200 ml Methanol gelöst Zur Lösung werden 31 g n-Octylamin (0,24 Mol) hinzugefügt. Die Mischung wird drei Stunden unter Rückfluß gehalten, anschließend auf 00C abgekühlt und mit 8,1 g Natriumborhydrid (0,214 Mol) versetzt Die Mischung wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Danach wird das Methanol im Vakuum verdampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, bis zur Trockne eingedampft und aus Pentan umkristallisiert Man erhält 21g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 64 bis 650C.
Analyse: C 72,72, H 10,19, N 3,85%,
berechnet C 72,63, H 10,24, N 3,9%.
gefunden
Betspiel 2
1 -('t-Cyclohexylthiophenyl)- 2-n-ootylaminopropanoI
Es werden in 400 ml Äthanol 144 g «-Brom-4-cyclohexylthiopropiophenon (0,44 Mol) gelöst. Zu der Lösung werden 74 ml n-Octylamin hinzugefügt Die Mischung wird drei Stunden unter Rückfluß gehalten und anschließend auf 00C abgekühlt sowie mit einer Lösung von 24,6g NaBH4 (0,65 Mol) in 50ml In NaOH reduziert Danach wird der Hydridüberschuß zerstört und die freie Base in basischem Milieu ausgefällt Der Schmelzpunkt der Base beträgt 119,6° C. Danach wird die Base in einem organischen Lösungsmittel gelöst und die Lösung mit einem HCl-Strom gesättigt Das Produkt wird zur Trockne eingedampft und aus einer Mischung aus Methanol und Äther umkristallisiert Es werden 90 g des Produktes isoliert dessen Schmelzpunkt 212 bis 215°Cbeträgt
10
Analyse: C 73,20, H 1034, N 3,71%,
berechnet C 73,27, H 10,42, N 3,65%.
gefunden
Tabelle 1
RiS-^ ^CHOH-CH-NH-C8H17 CH,
Nr.
Schmelzpunkt in 0C1)
212-215 (CH3OH-Äther)
64-652) (CH3OH-H2O)
') Das zur Umkristallisation benutzte Lösungsmittel ist in Klammern angegeben; sofern nichts anderes angegeben ist, ist als Schmelzpunkt derjenige des Chlorhydrats angegeben.
2) Schmelzpunkt der freien Base.
In der folgenden Tabelle 2 sind die mit den in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen erzielten pharmakologischen Resultate zusammengestellt Die laufenden
Tabelle 2
Nummern in der ersten Spalte der Tabelle 2 entsprechen den Verbindungen, die in de;· Tabelle 1 unter derselben Nummer aufgeführt sind.
Nr. LD50MAUS Periphere Blutdruck Krampflösende Wirkung .//-lytische Schutz
oral gefäß senkende CEioo (ug je 60 ml) Wirkung wirkung
mg/kg erweiternde Wirkung gegen
Wirkung Hist- Acetyl- BaCl2 Anoxie
amin cholin
(D (2) (3) (4) (5)
1 ±5000
2 >4000
500
1000
(1) Die Vertrauensgrenzen (p : 0,95) sind in Klammern angegeben.
(2) Perfusion von Hundepfoten.
(3) Ratte mit von selbst entstandenem Bluthochdruck; 15 mg/kg oral;
± Verminderung des systolischen Druckes um bis zu 10 mm Hg. + Verminderung des systolischen Druckes um 10 bis 20 mm Hg. ++ Verminderung des systolischen Druckes um r.iindestens 20 mm Hg.
(4) Herzohren des Meerschweinchens; Gegenwirkung zur herzrhythmusbeschieunigenden Wirkung des Noradrenaiins,
(5) Herzohren des Meerschweinchens;
++ = Verlängerung der Überlebenszeit um mehr als 25%. + = Verlängerung der Überlebenszeit um 10 bis 25%.

Claims (3)

  1. Patentansprüche;
    1, Cycloalkylthiophenyl^-n-octyjaminoalkobole der allgemeinen Formel
    CH3
    in der Ri entweder der Cyclopentyl- oder der Cyclohexylrest ist, sowie deren nicht toxischen Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Aminoalkoholen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß jeweils man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
    -CO-CH-NR2-H-C8H17
    CH3
    OD
    in der R2 Wasserstoff oder eine anschließend durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Gruppe bedeutet, reduziert oder eine Verbindung der allgemeinen Formeln
    R]S_V~~V_co—CH- x m
    CH3
    oder
    R1S-<f Λ—CHOH —CH-X
    oder
    CH-CH3
    (V)
    tionssalze dieser Verbindungen, Bei den Salzen kann es sich insbesondere um Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate sowie um Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Citrate oder Maleate handeln.
    Da die erfindungsgemäßen Verbindungen zwei asymmetrische Zentren aufweisen, können zwei Racemate gewonnen werden, die der Erythro- bzw. der Threokonfiguration entsprechen. Diese beiden Racemate können mit Hilfe klassischer Verfahren getrennt
    ίο werden, beispielsweise durch Bildung diastereomerer Salze unter Einwirkung optisch aktiver Säuren wie Weinsäure, Diacetylweinsäure, Tartranilweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Ditoluolweinsäure, und Trennung der Mischung der Diastereomeren durch Umkristallisa-
    t5 tion, Destillation, Chromatographie und anschließende Freisetzung der optisch aktiven Basen aus diesen Salzen.
    Die erfindungsgemäßen VerbindungeH tiönnen sowohl in Form eines einzigen Erythro- oder Threoracemats oder in Form einer Mischung beider Formen oder auch in Form optisch aktiver Verbindungen jeder der beiden Formen Verwendung finden.
    Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine krampflösende, peripher gefäßerweiternde und blutdrucksenkende Wirkung und schützen die Herzmuskulatur vor Sauerstoffmangel (Anoxie des Myocards).
    Die therapeutisch wirksamen Substanzen nach der Erfindung können in Verbindung mit verschiedenen pharmazeutischen Trägerstoffen oral oder parental verabreicht werden.
    Zur oralen Verabreichung wird man Dragees, Granulate, Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirupe, Emulsionen oder Suspensionen verwenden, die klassische Zusätze oder Trägerstoffe der galenischen Pharmazie enthalten. Zur parenteralen Verabreichung werden Flüssigkeiten wie steriles Wasser oder Öle wie Erdnußöl oder Äthyloleat verwendet
    Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach dem im folgenden dargestellten allgemeinen Verfahren hergestellt, das ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze besteht darin, daß man jeweils in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
    mit n-Octylamin umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Carbonylgruppen enthaltende Verbindungen reduziert sowie die erhaltenen Aminoalkohole gegebenenfalls in deren nichttoxische Säureadditionssalze überführt
  3. 3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens eine der Verbindungen nach Anspruch 1.
    -CO-CH-NR2-Ii-C8H17
    CH3
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