DE3128117A1

DE3128117A1 - Neue phenyl-aethylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE3128117A1
Application number: DE19813128117
Authority: DE
Inventors: Takashi Urawa Saitama Fujikura; Shinichi Matsudo Chiba Hashimoto; Kazuo Omiya Saitama Honda; Kazuo Omiya Saitama Imai; Kunihiro Ageo Saitama Niigata; Toichi Tokyo Takenaka
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-07-29
Filing date: 1981-07-16
Publication date: 1982-03-11
Also published as: FR2487827A1; US4880841A; GB2083022A; IT1172230B; CA1224494A; FR2487827B1; GB2083022B; ES504376A0; ES8301882A1; US5063246A; IT8168052A0

Description

Dr. Walter Nielsch

Patentanwalt

BMusweg 43,2000 Hamburg 65 *5ö«b-»*£. Eernruf:5Q4.165 --

Neue Phenyl-äthylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen

Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
No. 5-1, Nihonbashi-Honcho 2-chome,
Chuo-ku, Tokio (Japan)

Diese Erfindung betrifft neue Phenyl-äthylaminderivate und deren Säureadditionssalze und genauer neue Phenyl-äthylaminderivate und deren Säureadditionssalze, die eine starke<t-adrenergisehe Blokkierwirkung aufweisen und als antihypertensives Mittel verwendbar sind.

In der GB-PS 1 321 701 ist eine Serie von Verbindungen der folgenden Formel

OHR,

beschrieben, worin R die Bedeutung RS-, RSO oder RSO₂, (worin R eine Alkylgruppe von C₁-O₁₀ ist), hat; R₂ und R₃ sind jeweils Wasserstoff, eine Alkylgruppe von C₁-C₅, eine Alkoxygruppe von C₁-C₄ oder eine Alkylthiogruppe von C₁-C₄; R₄ bedeutet Wasserstoff oder eine Alkylgruppe von C₁-C₄; und R₅ und R₆ stellen jedes eine Alkylgruppe von C₁-C₁₆ dar, die durch eine Phenylgruppe oder substituierte Phenylgruppe substituiert sein kann, wobei für diese Verbindungen angegeben ist, daß sie eine ß-adrenergische Blockierwirkung, einen peripheren vasodilatatorischen Effekt, einen antiarrhythmischen Effekt und einen hypotensiven Effekt aufweisen.

In der BE-PS 856 055 ist eine Serie von Verbindungen mit der Formel

J IiU I I /

Z H, ■ R„ - ■

I I¹ I²

CH-CH-MH-C-(OE^)_n-Ar

angegeben, worin Z die Bedeutung OH oder H hat; IL· , Rp sind jedes H oder eine niedere Alkylgruppe; η hat den Wert 1-3; Ar ist eine Phenylgruppe, die mit 1-3 Halogenatomen, niederen Alkylgruppen, niederen Alkoxygruppen oder Hydroxylgruppen substituiert sein kann; Q ist niederes Alkyl-S(O) (m hat die Werte null, eins oder zwei)j und Y ist H, eine niedere Alkanoylgruppe., eine Aroylgruppe, eine Benzol3ulfonylgruppe oder eine Toluolsulfonylgruppe, und wobei diese Verbindungen eine ß-adrenergische Blockieraktivität, eine vas ο diktatorische Aktivität, einen antiarrhythmischen Effekt und einen, hypotensiven Effekt besitzen sollen.

Eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, pharmaklogisch verwendbare Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine hypotensive Aktivität besitzen, basierend auf einer Λί-adrenergischen Blockierwirkung und als ein antihypertensives Mittel verwendet werden können.

Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist es, Herstellungsverfahren zur Herstellung der vorstehend genannten pharmaklogisch nützlichen Verbindungen zur. Verfügung zu stellen.

Gemäß dieser Erfindung werden Phenyl-äthylaminderivate der Formel I und deren Säureadditionssalze zur Verfügung gestellt

SicORo

•CH-CH-NH-CH-( CH₉ ) _-X

ij ι ^{ά m}

R₂R₃ R₄

worin R_Q eine niedere Alkylgruppe darstellt; R₁ bedeutet eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe; R₂ ist ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe; R^ und R, "bedeuten jedes ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe; R,- stellt ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe dar; X bedeutet ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe; m ist ein Wert von 1-3 und η ist ein Wert von null bis zwei; und ihre Säureadditionssalze .

Diese Verbindungen dieser Erfindung sind als antihypertensive Mittel verwendbar.

Gemäß einer weiteren Ausbildung dieser Erfindung können die Verbindungen der vorstehend beschriebenen Formel I nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:

(1) Verfahren zum Herstellen von Phenyl-äthylaminderivaten der Formel

S(O)_nRo

CH-CH-NH-CH-( CE₀ ) -X-

^{2 m}

OH R-

worin R eine niedere Alkylgruppe darstellt; R., bedeutet eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe; R, und R. bedeuten jedes ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; R₅- stellt ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkoxygruppe dar; X bedeutet ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe; m ist ein Wert von 1-3 und η ist ein Wert von null bis zwei, dadurch gekennzeichnet, daß ein Halogenhydrin der Formel

IU / \v CH-CH-hal.

¹ X=J I I

OH Rs

OUOI i /

worin hai. ein Halogenatom darstellt und R die gleiche vorstehende Bedeutung haben, oder ein Epoxid der Formel

, IL,

und η

CH - CH-R-

worin R , R.., R, und η die gleiche vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel

HN-CH-(CH₂)_m-X Z R₄

worin Z ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe bedeutet und R., Rc, X und m die gleiche vorstehende Bedeutung haben, umgesetzt werden, und wenn Z eine Benzylgruppe ist, diese aus dem erhaltenen Produkt entfernt wird.

(2) Verfahren zum Herstellen von Phenyl-äthylaminderivaten der Formel

CH-CH-NH-CH- ( CH₂ )_m-X-OH R₃ R₄

worin R_Q eine niedere Alkylgruppe darstellt; R^ bedeutet eine niedere Alkylgruppe oder eine"niedere Alkoxygruppe; R^ und R. bedeuten jedes ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; R[- stellt ein Wasser stoff atom oder eine niedere Alkoxygruppe dar; X bedeutet ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe; m ist ein Wert von 1-3 und η ist ein Wert von null bis zwei, dadurch gekennzeichnet, daß ein Aminoketon

der Formel

S(O)_nRo

r<

CO-CH-N-CH-(CH₀) -X—{ ^/N> I I I ^{2 m} X=/ R-, Z R.

worin Z ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe darstellt und R , R^, R~, R_A, Rp-, X, m und η die gleiche vorstehende Bedeutung haben, reduziert wird und, wenn Z eine Benzylgruppe ist, diese aus dem erhaltenen Produkt entfernt wird.

(3) Verfahren zum Herstellen von Phenyl-äthylaminderivaten der Formel

S(O)_nR₀

CH₂CHNHCH- ( CH₂ )_m-X—f __

worin R eine niedere Alkylgruppe darstellt; R^ "bedeutet eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe; R, und R. bedeuten jedes ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; Rc stellt ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe dar; X "bedeutet ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe; m ist ein Wert von 1-3 und η ist ein Wert von null "bis zwei, dadurch gekennzeichnet, daß ein Keton der Formel

H₂COR₃

worin R , R^, R- und η die gleiche vorstehende Bedeutung haben, mit dem Amin der Formel

H₂N-CH-(CH₂)_ra-X— ^R4

L. U I I /

worin R., R₁-, X "und m die gleiche vorstehende Bedeutung haben, kondensiert werden, das erhaltene Kondensationsprodukt reduziert wird und, wenn η den Wert null hat, das erhaltene reduzierte Produkt mit einem Oxydationsmittel behandelt wird.

Der in den vorstehenden Formeln benutzte Ausdruck "niedere" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenstoffkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. So umfaßt zum Beispiel eine niedere Alkylgruppe die Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Butylgruppe, Pentylgruppe, Isobuty!gruppe und dgl. Eine niedere Alkoxy gruppe ist z.B. die Methoxygruppe, Äthoxygruppe, Propoxygruppe, Butoxygruppe und dgl. Ferner können in den vorstehend genannten Formel die R^-Gruppen, die Substituenten des Benzolringes sind, in jeder Position von ortho, meta und para zu der Seitenkette angeordnet sein. Da weiterhin die Verbindungen der Formel (i) dieser Erfindung leicht ihre Salze bilden können und asymmetrische Kohlenstoffatom^) enthalten, gehören zu den Verbindungen dieser Erfindung ihre Salze, ihre racemischen Verbindungen, Gemische der racemischen Verbindungen und jede einzelne, optisch aktive Substanz.

Die Verbindungen der Formel (i) und ihre Säureadditionssalze, die durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt werden, weisenc£-adrenergische Blockierwirkungen auf. Daher können sie für verschiedene Behandlungen verwendet werden. Beispielsweise können sie als brauchbare Arzneimittel für die Behandlung von Hypertonie, kongestiver Herzerkrankung, Angina pectoris, Dysfunktion des unteren TJrinaltraktes, Prostatahypertrophie, Phäochromocytom und peripheren vaskulären Erkrankungen Verwendung finden.

Die pharmakologischen Effekte der Verbindungen dieser Erfindung wurden durch die folgenden Untersuchungen bestimmt. Die Effekte der typischen Verbindungen dieser Erfindung wurden mit jenen des 5-{i-Hydroxy-2-[2-(2-methoxypheno:cy)äthylamino7äthyl} -2-methylbenzolsulfonamid (als Verbindung A" bezeichnet) verglichen,. welches eine der typischen Verbindungen ist, die in der G-B-PS 2 006 772 beschrieben sind. Außerdem wurde Phentolamin als wei-

tere Vergleichssubstanz verwendet.

A.oL-Aarenergische Blockierwirkung:

Der Blutdruck wurde an mit Urethan anästhesierten und mit Pentolinium "behandelten Ratten gemessen. Die Effekte der Testproben (intravenöse Injektion), um die hypertensive Antwort auf Phenylephrine (1O^ug/kg i.v.) zu antagonisieren, wurden gemessen. Die 'Ergebnisse sind in der Tabelle I wiedergegeben.

B. Antihypertensive Effekte an spontan hypertensiven Ratten: Orale Verabreichung; der systolische Blutdruck wurde indirekt am Schwanz nach der Manschettenmethode unter Verwendung eines programmierten Elektrosphygmanometers (Nacro-Bio-Systems Inc., PE-300) an spontan hypertensiven Ratten mit einem systolischen Blutdruck von mehr als 150 mm Hg gemessen. Die erzielten Ergebnisse sind in der Tabelle II wiedergegeben.

Tabelle I of-Blockieraktivität

Verbindungen dieser Erfindung Beispiel Nr.	°C-Blockieraktivität (Ratte) ED₅₀ (mg/kg) i.v.
5 6 8 12	0,045 0,021 0,0019 0,00014
Bekannte Verbindungen Verbindung A Phentolamine	0,032 0,061

Tabelle II Antihypertensiver Effekt

Verbindungen dieser Erfindung Beispiel Wc.	Wechsel im systolischen Blutdruck (mm Hg) bei angegebener Dosis P.O. Dosis (mg/kg)
5 6	30 -60 30 -64

O I LO \ \ f

8 12	30 . 30	-48 -58
Bekannte Verbindungen Verbindung A Phentolamine	30 30 .	-30 -53

Die klinische Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung wird gewöhnlich durch intravenöse Injektion oder durch orale Verabreichung als freie Basen oder deren Säureadditionssalze vorgenommen ,(ζ.B. als Hydrochloride, Oxalate, SuIfate, Maleate, Acetate, Fumarate, Lactate, Citrate und dgl.) Zufriedenstellend ist die Verabreichung von etwa 0,01 mg pro Einzeldosis der Verbindung bei mehrmaliger, täglicher intravenöser Verabreichung oder von etwa 1000 mg der Verbindung, verteilt auf zwei oder drei Einnahmen pro Tag bei oraler Verabreichung* Die Verbindungen dieser Erfindung können in üblicher Dosierungsform, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Pillen, Lösungen und dgl., formuliert werden. In derartigen Fällen können die Medikamente nach üblichen Methoden unter Verwendung üblicher pharmazeutischer Hilfsstoffe und Zusätze hergestellt werden.

Die Verbindungen dieser Erfindung der !Formel (I) können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden: Verfahren A

. oder

HN-CH- (CH₂ Ϊ R₄

)—X

(hai. bedeutet
Halogen)

._ς(Ζ bedeutet 'fasterstoff -* oder die Benzylro?uppe; jedoch, wenn η don ',Yerl null oder eins hat, bodeixtet Z i/asnerctoff)

Stufe 2

v/enn Z die Benzylgruppe darstellt

Stufe 1: Gewöhnlich wird das Verfahren durch Umsetzen des Halogenhydrine der Formel II., oder des Epoxids der Formel H₂ mit einer äquimolaren bis überschüssigen Menge des Amins der Formel III in einem Mchtlösungsmittel oder einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als organisches Lösungsmittel bei der Umsetzung, sind z.B. brauchbar Äthanol, Toluol, Methyläthylketon, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid etc. Die Reaktion schreitet bei Raumtemperatur unter Erwärmen fort, aber um die Umsetzung zu begünstigen, wird die Umsetzung gewöhnlich unter Erwärmen oder unter Rückfluß ausgeführt.

Stufe 2: Wenn Z eine Benzylgruppe in der Verbindung I¹.. ist, wie im vorstehenden Reaktionsschema dargestellt, wird die Benzylgruppe durch Ausführung einer üblichen katalytischen Hydrierung, z.B. unter Verwendung von Palladiumkohle als Katalysator, entfernt.

Die Isolierung und Reinigung des Reaktionsproduktes der Formel I¹^ oder I^ wird nach üblichen Methoden, wie z.B. Filtration, Lösungsmittelextraktion, Säulenchromatographie, Umkristallisieren und dgl., durchgeführt.

ι c υ ι ι /

Verfahren B

■p^—CO-CH-hal. R₃ (IV)

Stufe 1

HN-CH-(CH₂)-Z R,.

wenn Z die Benzylfiruppe ist:

Stufe 3

R₁-Q-CHCHNHCH (CH₂ )-

Wit Cn Λ/

Stufe 1 : Diese Stufe kann praktisch unter den Reaktionsbedingungen, wie in Stufe 1 des Verfahrens A "beschrieben, durchgeführt werden.

Stufe 2: Diese Stufe kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran etc., unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur unter Verwendung eines Komplexmetallhydrids, wie z.B. Fatriumborhydrid, Diboran etc., durchgeführt werden und, wenn die Reduktion in Gegenwart eines üblichen Hydrierungskatalysators, wie z.B. Palladiumkohle etc., durchgeführt wird, kann die Entfernung der Benzylgruppe gleichzeitig durchgeführt werden.

Stufe 3: Die Stufe kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen, wie in Stufe 2 des Verfahrens A beschrieben, erfolgen.

Verfahren C

Rr-O-CH₂CO-B₃ (VI₁) WO⁰V⁰"¹^

Stufe

Stufe 2

SOR

R₁-Q-CH₂CH-NH-CH- (CH₂)-? 3 ^R4 fl₂) ^*^ ^H9°9\ .^"S(O)_{1 9}R_n -i λ \ r \ 1-2 0

oder

in CH₃COOH

Stufo 1

Stufe 1: Die Verbindung der Formel Ip wird durch Kondensieren der Verbindung der Formel VI mit der Verbindung der Formel III in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran etc., und dann durch Reduzieren des Kondensationsproduktes in Gegenwart von PtOp oder einem Raney-¥iclce!-Katalysator oder mit NaBH, etc. erhalten.

Stufe 2: Die SuIfiny!verbindung der Formel I^, worin η den Wert eins hat, kann durch Behandlung der Verbindung der Formel Ip in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol etc., unter Verwendung eines geeigneten Oxydationsmittels, wie z.B. wässeriger Wasserstoffperoxidlösung (10-50%), Natriummetaperjodat etc., erhalten werden. Die Sulfonylverbindung der Formel I._t worin η den Wert zwei hat, kann erhalten werden durch gemeinsame Behandlung mit einem Oxydationsmittel (wässerige Wasserstoffperoxidlösung und dgl.) in einem Säurelösungsmittel wie Ameisensäure, Essigsäure etc.

Nun sollen die Herstellungsverfahren dieser Erfindung in den folgenden Beispielen in ihrer praktischen Ausführungsform näher erläutert werden. Da die Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte,

1 L. O i I /

die im Verfahren dieser Erfindung benutzt werden, auch neue Verbindungen umfassen, werden auch Beispiele für die Herstellung, dieser Verbindungen in den folgenden Referenzbeispielen verdeutlicht.

Referenzbeispiel 1

(a) In eine Suspension von 300 g Stannochlorid-Dihydrat in 1100 ml Eisessigsäure wurde Chlorwasserstoffgas unter Rühren eingeleitet bis die Suspension transparent vorliegt. Dann wurde eine Lösung von 50 g 3-Chlorsulfonyl-4-methylacetophenon, aufgelöst in 100 ml Eisessigsäure, tropfenweise bei 25-30° C hinzugegeben. Das Gemisch wurde danach noch eine Stunde durchgerührt. Zu dem erhaltenen Re akti ons gemisch wurden 2000 ml Wasser hinzugefügt, das Re akti ons gemisch wurde dann mit 1000 ml Benzol extrahiert. Nach dem Waschen des Benzolextraktes mit Wasser wurde Benzol abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Es wurden 37 g 3-Mercapto~4-methylacetophenon mit einem Siedepunkt von 105-115° C/2 mm Hg erhalten.

(b) Ein. Gemisch aus 31 g 3-Mercapto~4-Eiethylacetophenon, 31 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 29 g Methyljodid und 360 ml Aceton wurde drei Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde.filtriert und das Eiltrat zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Benzol aufgelöst und nach dem Waschen der erhaltenen Lösung mit Wasser wurde das Benzol abdestilliert. Dann wurde der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Es wurden 29 g 4--Methyl-3-methylthioacetophenon mit einem Siedepunkt von 96-105° C/O,7 mm Hg erhalten.

(c) In 200 ml Kohlenstofftetrachlorid wurden 20 g 4-Methyl-3-methylthioacetophenon aufgelöst und dann 18g Brom tropfenweise zu der Lösung unter Rühren bei Zimmertemperatur zugegeben. Nach beendeter Umsetzung wurde Tetrachlorkohlenstoff abdestilliert und der erhaltene Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff urakristallisiert. Es wurden 18 g 4'-Methyl-3'-methylthio-2-bromacetophenon mit einem Schmelzpunkt von 85-86° C erhalten.

(d) Zu einem Gemisch aus 18 g 4'-Methyl-3'-methylthio-2-brom-

acetophenon und 300 ml Methanol wurden in kleinen Anteilen 8 g Natriumborhydrid hinzugefügt. Danach wurde das Gemisch "bei 40-50° C eine Stunde durchgerührt. Nach dem Abdestillieren des Methanols aus dem Reaktionsgemisch wurden 200 ml Wasser zu dem Rückstand gegeben und das Reaktionsprodukt mit 300 ml Benzol extrahiert. Dann wurde Benzol abdestilliert und der gebildete Rückstand mittels Silikagel-Säulenchromatographie (Eluiermittel:Benzol) gereinigt. Es wurden 8,5 g öliges 4-Methyl-3-methylthiostyroloxid erhalten.

Kernmagentisches Resonanzspektrum (GDCl-?);

2,30 (3H, s,

2₇44 (3H, s, CJi₃-S )

2,75 rad _3>io (IH + IH, q, HgC - CH )

3,84 (IH, q, HC_x-₂

Referenzbeispiel 2

(a) Zu einer wässerigen lösung von 400 g Natriumsulfit mit 7 Hp0-Kristallwasser, aufgelöst in 615 ml Wasser, wurden 81 g 3-Chlorsulfonyl-4-methylacetophenon hinzugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 50-55° C durchgerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktioiisgemisch durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoff säure angesäuert und mit 1000 ml Äthylacetat extrahiert. Die erhaltene Äthylacetatschicht wurde mit 500 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Äthylacetatlösung mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde das. Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 50 g farbloses, karamelartiges Pulver aus 5-Acetyl-2-methylbenzolsulfinsäure erhalten. Das Produkt wurde in 500 ml 60%igem Äthanol aufgelöst. Nach Zugabe von 8 g Natriumhydroxid und 145 g Methyljodid wurde das Gemisch 15 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und Wasser zu dem Rückstand gegeben. Dann wurde das Reaktionsprodukt mit 1000 ml Äthylacetat extrahiert. Die erhaltene Äthylacetatschicht wurde gev/as 3hen und darauffolgend mit 300 ml 5%iger wässeriger Natriumthiosulfatlösung, 300 ml wässeriger 5'/)ii;er Natriumhydroxid-

lösung und schließlich, mit 300 ml Wasser nachgcwaschen. Nach dem Trocknen der Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 44 g Methyl-5-acetyl-2-methylbenzolsulfinat erhalten.

(b) In 200 ml Chloroform wurden 21,2 g Methyl-5-acetyl-2-methyl-5d enz olsulf inat aufgelöst. Dann wurde 16,8 g Brom tropfenweise zu der Lösung unter Rühren bei 40° C hinzugefügt. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in 500 ml V/asser gegossen und die gebildete Chloroformschicht abgetrennt, mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und die gebildeten rohen Kristalle aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 26 g Methyl^-hromacetyl^-methylbenzolsulfinat mit einem Schmelzpunkt von 123-125° C erhalten.

Referenzbeispiel 3

(a) Unter Eiskühlung wurde in eine Suspension von 84 g Stannochlorid mit 2HpO als Kristallwasser in 320 ml Eisessigsäure unter Rühren Chlorwasserstoffgas eingeleitet bis eine transparente Lösung erhalten wurde. Dann wurden 14,3 g 3-Chlorsulfonyl-4-methoxyphenylaceton zu der Lösung bei 25-30° C hinzugefügt. Nach dem Durchrühren des Gemisches bei Zimmertemperatur für 30 Minuten wurde das erhaltene Reaktionsgemisch in 320 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegossen. Nach dem Verdünnen des Gemisches mit 640 ml Wasser wurde das Reaktionsprodukt mit 400 ml Chloroform extrahiert. Die gebildete Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, dann wurde Chloroform abdestilliert. Es wurde 10g öliges 3-Mercapto-4-methoxyphenylaceton erhalten.

(b) Ein Gemisch aus 10g 3-Mercapto-4-methoxyphenylaceton, 9 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 42g Methyljodid und 50 ml Methyläthyl· keton wurde unter Rühren 20 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde dann zur Trockne eingedampft. Der gebildete Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst. Nach dem Waschen der erhaltenen Lösung mit Wasser wurde Äthylacetat abdestilliert. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden aus einem Gemisch aus n-Hexan

und Äthyläther kristallisiert. Es wurden 9 g 3-Methylthio-4-methoxyphenylaceton mit einem Schmelzpunkt von 74-75° C erhalten.

(c) Durch Ausführen des gleichen Arbeitsverfahrens wie in dem vorstehenden Verfahren (b) unter Verwendung von Isopropyljodid als Alkylierungsmittel wurde' öliges 4-Isopropylthio-3~methoxyphenylaceton erhalten. Das erhaltene Produkt besaß das folgende kernmagnetische Resonanzspektrum

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl^):

J: 1,28 (3H, d, -C

· · ^s^-I

2,12 (3H, s, -COCJi₃ )

/^CH3 λ 3,32-3»60 (IH, »,.-CiU _>

^l3 3,60 (2H, s, -CH₂CO )

3,84 (3H₁ s

Beispiel 1 SCH

Ein Gemisch aus 6 g 4-Methyl-3-methylthiostyroloxid und 7 g 3-(4-Methoxyphenyl)—1-methylpropylamin wurde auf 115° C für 3 Stunden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in 1OQ ml Benzol aufgelöst und zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen. Die Benzolschicht wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Eluiermittel:Gemisch aus Benzol, Äthylacetat und Methanol (4:3:1 im Volumenverhältnis)) gereinigt. Es wurden 3,5 g amorphes oC—ί£3-(4-Methoxyphenyl)-1-methylpropylamino]-methyll~4-methyl-3Hnethylthiobenzolmethanol erhalten.

I Z. O I I /

Das Produkt hat die folgenden physikochemischen Eigenschaften:

(i) Amorphe Form

(ii) Elementar analyse für

Berechnet: 70,16 8,13 Gefunden: 69,98 ' 8,20

(iii) Kernmagnetisches Resonanzspektrum

S : 1,50 (3H, d, CH₃-CH )

2,25 (3H, s, -Qa₃-^ )

2,37 (3H, s,. CH₃-S )

■ 3,79 (3H, s, CH₃-O -)

4,70 (IH, m, CH-OH )

5,90 3,75

Durch Befolgen des nahezu gleichen Verfahrens wie im Beispiel 1 ." beschrieben, wurden die Verbindungen in den folgenden Beispielen 2 und 3 erhalten.

Beispiel 2

oC-^03-Methyl-3-phenyl)propylaminöJ.methyiy-4-methyl-3-methylthio■ benzolmethanol.

Physikochemische Eigenschaften: (i) Schmelzpunkt: 48-60° C < (ii) Elementaranalyse für C^q _Oh MOS*

Berechnet: 72,90 8,26 Gefunden: 72,80 8,26

(iii) Kernmagnetisches Resonanzspektrum

4,25 4,36

Ι» -Λ

- 21 -

1^10 (3H, d, CH₃-CH ) 2,30 (3H, s, CH₃-^ 2,42 (3H, s, CJi₃-S ) 4_?6l (IH, q, CH-OH )

Beispiel 3

SCH

OH

oC-£C2- (2-Meth.oxypli-enoxy)atliylaminoj methyl! -4-meth.yl-3-meth.ylthiobenzolmethanol-Hydrochlorid Physikochemische Eigenschaften:

(i) Schmelzpunkt: 97-98° C (ii) Elementaranalyse für Cj 0H₂₅ITO₅S + HCl:

Berechnet: 59,44 6,83 3,65

Gefunden: 59,20 6,92 3,42

(iii) Kernmagnetisch.es Res onanz sp ektrum (CDGl^)"

S'. 2,26 (3H, s,

2,37	(3H,	s, CH₃-S	)
3,76	(3H-,	s, CH₃-O	)
4,84	(IH,	m, CH-OH	)
	Beispiel 4
SOCH₃

' \\-CHCH₂NHCHCH₂CH₂-/ V OH CH₁

O I Zo I I /

In 70 ml Methanol wurde 2,5 g eC-4£3-(4-Methoxyphenyl)-1-meth.ylpr opylaminoj -me thyiy-4-me thyl-3 -me thyl-thi ob enz ο lme thano 1 auf gelöst, dann wurde 8 du einer wässerigen, 30%igen Wasserstoffperoxidlösung, tropfenweise zu der lösung unter Eiskühlung zugefügt. Über Nacht wurde das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur stehen gelassen, danach wurde Methanol abdestilliert. Nach Zugabe von 50 ml Wasser zu dem Rückstand wurde das Reaktionsprodukt mit Äthylacetat extrahiert. Die gebildete Äthylacetatschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel:Gemisch aus Benzol, Äthylacetat und Methanol (4:3:1 im Volumenverhältnis)). Es wurden 2,0 g amorphes käramelartiges Pulver aus^C -|£ 3-(4-Methoxyphenyl)-1 -me thylpr ο pylam inöj methylt -4-methyl-3-methylsulf inylbenzolmethanol erhalten.

Das Produkt hat die folgenden physikochemischen Eigenschaften: (i) Amorphe Form
(ii) Elementar analyse für Cp-jH^nNO^S:

Berechnet: · 67,17 7,78 3,73

Gefunden: 67,38 7,69 3,52

(iii) Kernmagnetisches Resonanz Spektrum (CDÖl·* )·

S'. 1,04 (3H, d_f CH₃-CH )
2,46 (3H, s, CH₃-^

2,79 (3H, s, CH₃-SO )
3_?73 (3H, s, CH₃-O )
4,58 (IH, q, CS-OH )

Es wurde nach nahezu' dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 4 beschrieben, gearbeitet und die im Beispiel 5 beschriebene Verbindung erhalten.

Beispiel 5

SOCH-

-CHCH₂NHCH₂CH₂O-S:

OH. COOH-COOH

oC- 2C2-(2-Methoxyphenoxy)äthylamino| methy!j-4-i!iethyl-3-methylsulfinyrbenzolmethanol-Oxalat. Physikochemische Eigenschaften: (i) Schmelzpunkt: 182-184° C (ii) Elementaranalyse für C

0(96)

Berechnet: 55,62 6,00 3,09

Gefunden: 55,49 5,95 3,16

(iii) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl.*)'

+ (COOH)₂I

/: 2,31 (3H, s, CHy^

2,63 (3H, s, CH₃-SO )

3,80 (3H, s, CH₃-O )

4,96 (IH, m, CJi-OH )

Beispiel 6

CHCH₂NHCH₂CH₂O OH

Ein Gemisch, aua 5,8 g Methyl^-bromacetyl^-methylberLzolsulfinat, 160 ml Metiiyläthy!keton und 10,3 g N-Benzyl-2(o-methoxyphenoxy)-

O I ZO I I /

äthylamin wurde unter Rühren für 40 Minuten unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und 150 ml Äthylacetat zu dem gebildeten Rückstand gegeben. Das ausgefällte N-Benzyl-2-(2-methoxyphenoxy)äthylamin-Hydrobromid wurde durch Filtration abgetrennt. Aus dem Eiltrat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 125 ml Methanol aufgelöst und 1,5 g Natriumborhydrid zu der Lösung unter Eiskühlung zugefügt.

Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt, dann Methanol abdestilliert. Nach Zugabe von 100 ml Wasser zu dem gebildeten Rückstand wurde das Reaktionsprodukt mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die erhaltene Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 10 g öliges 0C-/2- LN-Benzyl-2- (2-methoxyphenoxy)äthylamino] methyl^ -4-methyl-3-methoxysulfinylbenzplmethanol erhalten. Das Produkt wurde in 100 ml Methanol aufgelöst und nach Zugabe von 0,8 g 10%iger Palladiumkohle wurde das Produkt einer katalytischen Reduktion bei Normaltemperatur und normalem Druck unterworfen. Nach beendeter Reaktion wurde die Palladiumkohle durch Filtration entfernt und das Filtrat zur Trockne eingedampft, zu dem erhaltenen Rückstand wurde eine Lösung von 1,7 g Oxalsäure, aufgelöst in 17 ml Methanol, hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Es wurden 6 g farblose Kristalle erhalten. Die Kristalle wurden aus 30 ml Methanol kristallisiert. Es wurde oC -fC2- (2-Me thoxyphenoxy )äthylamino] methyl^ -4-methyl-3-methoxysulfinylbenzolmethanol-Oxalat erhalten. Das Produkt hat die folgenden physiko chemischen Eigenschaften: Schmelzpunkt: 185 -188° C
Elementaranalyse für O₁QH₂₅NO₅S¹ + (COOH)₂:

Berechnet: 53,72 5,80 2,98

Gefunden : 53,62 5,76 3,09

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (dg-DMSO)i

J: 3,65 (3H, s, CHy^

3,22 (3H, s, CH₃-SO₂ )

3,71 (3H, s, QH₃-O )

5 04 (IH, m, CH-OH )

Beispiel 7

CH₂CHNHCH₂CH₂O-^y ' COOH OCH.

"cOOH

Ein Gemisch aus 8,4 g 4-Methoxy-3-methylthiophenylaceton, 6,7 g 2-Methoxyphenoxyäthylamin und 150 ml Methanol wurde 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf eine Temperatur unter 10° C abgekühlt und nach Zugabe von 2,5 g Natriumborhydrid zu dem Reaktionsgemisch unter Rühren "bei Temperaturen unterhalb 10 0 wurde das Gemisch noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und nach Zugabe von Wasser zu dem Rückstand wurde das Reaktionsprodukt mit Ithylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wodurch ein öliges Produkt erhalten wurde. Das Produkt wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Eluiermittel: Chloroform) gereinigt. Es wurden 8,5 g 4-/2-[2-(2-Methoxyphenoxy)äthylaminöJ-2-methyläthy]X-2-(methylthio)anisol erhalten. 750 mg des Produktes wurden in 10 ml Methanol gelöst und nach Zugabe einer Lösung von 90 mg wasserfreier Oxalsäure, gelöst in einem ml Methanol, wurde das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgeti'ennt und aus Äthanol kristallisiert. Es wurden 6OO mg 4-{2-[J2-(2-Methoxyphenoxy) ätliylaminoj -2-methyläthyl^-2-(meth.yltli.io)a.nisol-0xalat mit einem Schmelzpunkt bei 173-174° C erhalten.

£. \J I I /

+ (GOOH)₂

- 26 -

Physikochemische Eigenschaften: (i) Elementar analyse für C^H^yiTC

σ 00

Berechnet: 58,52 6,47

Gefunden: 58,33 5,93

(ii) Kernmagnetisches Resonanzspektriom (CDCl^)·

cT: 1,08 (3H, d, CH₃-CH )

2,38 (3H, s, CH₃S- )

3₇78 (3H₁ s, CH₃-O- )

3,86 (3H, s, CH₃-O- )

3,10 2,97

Durch nahezu die gleiche Arbeitsweise, die im Beispiel 7 "beschrieben ist, wurde die Verbindung, die im folgenden Beispiel 8 beschrieben ist, erhalten.

Beispiel 8

SCH

.HGl

OCH₂CH₃

4-l*2-£2-(2-Äthoxyphenoxy)äthylamino| -2-methyläthylj--2-(methylthio)anisol-Hydrochlorid. Physikochemisehe Eigenschaften: (i) Schmelzpunkt: 88-89° C

ementaranaly	se für C₂-JH₂Q	NO₅S + HCl +	1/4- H₂	Ot	N	,53
	σΟΟ	hOO		3	,45
Berechnet:	59,91	7,42		3
Gefunden:	59,74	7,45

(iii) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl^)«

<Γ: 2,31 (3Η, s, CH₃-S )
3,84 (3Η, s, CH₃-O )
4,44 (2Η, t, CH₂-O )

Beispiel 9

SOCH

CK₃ COOH
'COOH

OCH-

In 100 ml eines Gemisches aus Methanol "und Wasser (5:1) wurde
1,8 g 4-/2-£2-(2-Methoxyphenoxy)äthylamino) -2-methyläthyi^-2-(methylthio)anisol aufgelöst. Fach tropfenweiser Zugabe von 10,5 ml wässeriger 0,5 m Natriummetaperjodatlösung "bei 0° ö wurde das Gemisch über JTacht bei 4° C durchgerührt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration entfernt. Das Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. (Eluiermittel:Gemisch aus Chloroform und Methanol (97:3 im Volumenverhältnis))· Es wurden 722 mg öliges 4-i2-[2-(2-Methoxyphenoxy)äthylamino) -2-methyläthylV-2-(methylsulfinyl)anisol erhalten. Das Produkt wurde in
10 ml Methanol aufgelöst und dann eine Lösung von 252 mg Oxalsäure-Dihydrat, aufgelöst in 6 ml Methanol, hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und
aus Äthanol kristallisiert. Es wurden 700 mg 4—f2-£2-(2-Methoxyphenoxy)äthylaminol-2-methyläthylj--2-(methylsulfinyl)anisol-Oxalat mit einem Schmelzpunkt bei 172-174° C erhalten.
Das Produkt hat die folgenden physikochemischen Eigenschaften:

O I ZO i I /

(i	)	Elementaranalys e	für C_2nHp,	jlSO^S + (COOH)₂.*	BT	00
			σ 00	HOO	3	,00
		Berechnet:	56,52	6,25	3	,01
		Gefunden:	56,17.	6,25

(ii) Kernmagnetisches Resonanzspectrum

1,12 (3H₁ d, CH₃-CH )

2,68 (3H_f s, CH₃SO- )

3,76 (3H₁ s, CH₃-O- )

3,84 (3H, s, CH₃-O- )

Beispiel 10

SOCH

H₂CHNHCH₂CH₂O-^ /) .HCl

OCH₂CH₃

In 30 ml Äthanol wurden 1,0 g 4-£2-£2-(2-Äthoxyphenoxy)äthylaminoj -2-methyläthy^-2-(methylthio)anisol-Hydrochlorid aufgelöst. Dann wurde unter Rühren zu der lösung 0,5 g wässerige 35%ige Wasserstoffperoxidlösung hinzugefügt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Danach wurde Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückgebliebene klebrige Produkt wurde in 20 ml Wasser dispergiert und mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen und mit 0,2 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure angesäuert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene klebrige Material wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen und mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Methanol (4:1 im Volumenverhältnis) eluiert. Das erhaltene klebrige Produkt wurde durch Zugabe von 3 ml Isopropanol kristallisiert. Die so gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Es wurden 0,4 g 4-f2-]]2-(2-Äthoxyphenoxy)äthylamino} 2.-me thyläthy]Λ -2-(me thylsulf inyl)anisol-Hydrochlorid erhalten.

Das Produkt hat die folgenden physikochemischen Eigenschaften:

(i) Schmelzpunkt: 154-160° C

(ii) Elementaranalyse für C_o>iHooN0,S + HOl:

C(%) HOO N(90

Berechnet: 58,93 7,06 Gefunden: 58,64 7,07 (iii) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl·*)·

<T: 2,70 (3H, s, CH₃-SO )

. 3,82' (3H₁ s, CH₃-O )

4,43 (3H, t, CH₂-O )

3,27 3,41

SO₂CH₃

Beispiel 11 H₂CHNHCH₂CH₂O

CH-

COOH COOH

In 18 ml Eisessigsäure wurden 1,8 g 4-£2-[2-(2-Methoxyphenoxy)-äthylaminöj-2-methyläthy^· -2-(methylthio)anisol aufgelöst. Dann wurde 1,15 g wässerige 30%ige Wasserstoffperoxidlösung tropfenweise zu der Lösung unter Eiskühlung hinzugegeben. Nach dem Erhitzen des Gemisches auf 60° C für eine Stunde wurden 100 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Dann wurde das Reaktionsprodukt mit Äthylacetat extrahiert. Die Ithylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Eluiermittel: Gemisch aus Chloroform und Methanol (97:3 im Yolumenverhältnis)) gereinigt. Es wurde 1 g öliges 4-/2-£2-(2-Methoxyphenoxy)äthylaminol-2-methyläthylf-2-(methylsulfonyl)anisol erhalten. Das Produkt wurde in 10 ml Methanol aufgelöst und eine Lösung von 230 mg wasserfreier Oxalsäure, in 2 ml Methanol gelöst, zugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zinimortemperafcur stehen gelassen. Die

O I Z Ö I I /

gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 700 mg 4-J2-[2-(2-Metho aminoJ-2-methyläthylr-2-(methylsulfonyl)anisol-0xalat mit einem Schmelzpunkt von 194-195° C erhalten.

Das Produkt hat die folgenden physikochemischen Eigenschaften: (i) Elementaranalyse für C₂₀H₂₇KO₅S + (COOH)₂:

C 00 H(%)

Berechnet: 54,65 . 6,04 Gefunden: 54,48 6,06 (ii) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (dg-DMSO)C

S'. 1,12 (3H_f d, CH₃-CH )

3,16 (3H, s, CH₃-SO₂- )

3,72 (3H, s, CH₃-O- )

3,92 (3H, -s, CH₃-O- )

SF(°/o) 2,90 3,09

Durch nahezu die gleiche Arbeitsweise wie im Beispiel 11 beschrieben, wurden die in den folgenden Beispielen 12-15 beschrie benen Verbindungen erhalten.

Beispiel 12

SO₂CH₃

,HCl

^0CH2^CH3

4-r2-C2-(2-Äthoxyphenoxy)äthylamino] -2-sulfonyl)anisol-Hydrochlorid. Physikochemische Eigenschaften: (i) Schmelzpunkt: 193-196° C (ii) Elementaranalyse für C₂

+ HCl:

(Lii) Keramagnetisches Resonansspektrum

	0(90	R(%)	N(?o)
Berechnet:	56,81	6,81	3,15
Gefunden:	56,53	6,82	3,2-3

Si

- 31 -

3,16 (3H, s, CH₃-SO₂ )

3,94 (3H, s, CH₃-O )

4,44 (2H₁ t, CH₂-O )

Beispiel 13 H₀CHNHCH₀CH₀O

²I ^{2 2}

CH₃ COOH COOH

4--J2-|J2-(2-Meth.oxyph.erL0xy)ätliy!amino] -2-methyläthy^--2-(isopropyltliio )anisol-Oxalat.

PhysikocliemisGlie Eigensciiaften:

(i) Schmelzpunkt: 157-158° C

(ii) Elementaranalyse für C₂₂Hj-INO₅S + (COOH)₂;

Berechnet: 60,11 6,94 Gefunden: 60,10 7,05 (iii) Kernmagnetisch.es Resonanzspektrum (dg-DMSO)

J: l_;08-l,22 (9H, m, CH, -CH(CH₃) ₂ )

3,72
3,84

(3H₁ s, ^ (3H, s,

2,92

2,84

\J 1 L- KJ I I /

CH₅CHNHCH₅CH₅O -\ ^

^CH3 COOH ^0CH3
"COOH

4-^2-L2-(2-Metlioxyplien.oxy)ätIiylaininö|-Z-propylsulfinyl)anisol-Oxalat. ·

Physikochemisclie Eigenschaften: ·

(i) Schmelzpunkt: 146-147° C (ii) Elementaranalyse für C₂₂H₅₁NOzS + (COOH)₂-

	c OO	Ή.(%)	IT(⁰Z)
Berechnet:	58,17	6,71	2,83
Gefunden:	58,17	6,73	2,94

(iii) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (dg-DMSO)"

Si 0_;84, 1,12, 1^28 (jede 3H, jede , -CH , -CH(CH_₃)₂ )

CH

CH₃

3,76 (3H, s,

(3H, s, <^— OCH₃

Beispiel 15 SO₀CH(CH,).

^CH3 COOH ^0CH3 *COOH

4-Γ2- \2-(2-Methoxyphenoxy)äthylaminoj -2-methyläthylj■-2-(iso propylsulfonyl)anisol-Oxalat.

Physikochemische Eigenschaften:

(i) Schmelzpunkt: 200-202° C

(ii) Element ar analyse für O₂₂H₅₁NO₅S + (COOH) ₂'·

3,74 (3H, s, ^_j;

3,82 (3H₁ s, <Q^-OCH₃ )

Berechnet: 56,35 6,50 2,74

Gefunden: 56,60 6,43 2,68

(iii) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (dg

z 1,12-1,19 (9H, πι, -CH, -CH(CH₃)₂ )

CH₃

Claims

Dr. Waiter Nielsch Patentanwalt ~ .Siriusweg 43,2000 Hamburg 65 Fernruf: 504165 11 - Patentansprüche:

1. Phenyl-äthylaminderivate der allgemeinen Formel

S(O)_nR₀

CH-CK-NH-CH- ( CH₉) -X-

\ \ I ^{2 m}

R₂ R₃ R₄

worin R eine niedere Alkylgruppe darstellt; R^ bedeutet eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe; Rp ist ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe; R^ und R* bedeuten jedes ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; Rr stellt ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe dar; X bedeutet ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe; m ist ein Wert γόη 1-3 und η ist ein Wert γόη null bis zwei; und ihre Säureadditionssalze.

2. Phenyl-athylaminderivat nach Anspruch 1, worin das Derivat oC-^£2-(2-Methoxyphenoxy) äthy lamincj methylj -4-methyl-3-methoxysulfinylbenzolmethanol ist.

3. Phenyl-äthylaminderivat nach Anspruch 1, worin das Derivat 4-^-£"2-(2-Ä'thoxyphenoxy)äthylaminoy-2-methyläthylv -2-(methylsulfonyl)anisol ist.

4. Phenyl-äthylaminderivat nach Anspruch 1, worin das Derivat (X.-^f2-(2-Me thoxyphenoxy) äthy lamincj methylr -4-methyl-3-methylsulfinylbenzolmethanol ist.

5. Phenyl-äthylaminderivat nach Anspruch 1, worin das Derivat 4-£2-(2-(2-Äthoxyphenoxy)äthylaminö|-2-methyläthylV -2-(methy]fchiο)anisol ist.

I/.ÜI I /

6. Verfahren zum Herstellen von Phenyl-äthylaminderivaten der Formel

CH-CH-NH-CH- ( CH₀ ) -X-

I I I ^2m

OH R₃ R₄

worin R eine niedere Alkylgruppe darstellt; R^ "bedeutet eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe; R, und R, bedeuten jedes ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; R^ stellt ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkoxygruppe dar; X "bedeutet ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe; m ist ein Wert von 1-3 und η ist ein Wert von null bis zwei, dadurch gekennzeichnet, daß ein Halogenhydrin der Formel

worin hai. ein Halogenatom darstellt und R , R^, R, und η die gleiche vorstehende Bedeutung haben,
oder ein Epoxid der Formel

S(O)_nR₀

worin R_Q, R^, R_ und η die gleiche vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel

HN-CH-CCH₂)_m-X Z R„

worin Z ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe bedeutet und R., Rc, X und m die gleiche Torstehende Bedeutung haben, umgesetzt werden, und wenn Z eine Benzylgruppe ist, diese aus dem erhaltenen Produkt entfernt wird.

7. Verfahren zum Herstellen ύοχι Phenyl-äthylaminderivaten der Formel

S(O)_nR₀

CH-CH-NH-CH-(CH₀) -X ί ί / ^2m OH H, R„

worin R eine niedere Alkylgruppe darstellt; R^ bedeutet eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe; R^ iind R, bedeuten jedes ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; Rc stellt ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe dar; X bedeutet ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe; m ist ein Wert von 1-3 und η ist ein Wert von null bis zwei, dadurch gekennzeichnet, daß ein Aminoketon der Formel

S(O)

CO-CH-N-CH-(CH₀) -X

I f I ^2m

worin Z ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe darstellt und R , FL, R,, R,, Rc-, X, m und η die gleiche vorstehende Bedeutung haben, reduziert wird und, wenn Z eine Benzylgruppe

O I L· O I I /

ist, diese aus dem erhaltenen Produkt entfernt wird.

8. Verfahren zum Herstellen von Phenyl-äthylaminderivaten der Formel

)—CH₂CHNHCH-( CH₂)_m-X

worin R eine niedere Alkylgruppe darstellt; R-, "bedeutet eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe; R, und R, "bedeuten jedes ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe; R(- stellt ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkoxygruppe dar; X "bedeutet ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe; m ist ein Wert von 1-3 und η ist ein Wert von null bis zwei, dadurch gekennzeichnet, daß ein Keton der IOrmel

ff

worin R_Q ,

. , „_ , R, und η die gleiche vorstehende Bedeutung haben, mit dem Amin der Formel

H₂N-CH-(CH₂)_m-X—<(_K==/ *4

worin R., Rj-, X und m die gleiche vorstehende Bedeutung haben, kondensiert werden, das erhaltene Kondensationsprodukt reduziert wird und, wenn η den Wert null hat, das erhaltene reduzierte Produkt mit einem Oxydationmittel behandelt wird.