DE2728641A1 - 4-hydroxyphenylalkanolaminderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

4-Hydroxyphenylalkanolamxnderxvate und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft 4-Hydroxyphenylalkanolaminderivate und insbesondere Derivate von 0C-(Aminoalkyl)-4-hydroxy-3-(allcylthio-, alkylsulfinyl- oder alkylsulfonyl)-benzolmethanolen und 2-^i-Hydroxy-3-(alkylthio-, alkylsulfinyl- oder alkylsulfonyl)-phenyl7-äthylaminen, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung.

Die britische Patentschrift 1 321 701 beschreibt eine Gruppe von Verbindungen, die durch die folgende allgemeinen Formel

OH R₄

-CH-NR₅Rg

7Ο9881/1Ω
umfaßt werden, worin unter anderem:

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- die Bedeutung von BS, RSO oder hat;

(R=H, oder

Alkyl)

« und R, die Bedeutung von Wasserstoff, C,--C^-Alkoxy oder C--C Alkylthio haben;

Wasserstoff oder C^-C^-Alkyl ist; und

und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff oder C,.-C.^-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine Phenylgruppe oder substituierte Phenylgruppe bedeuten.

Die Verbindungen sollen ß-adrenerg blockierende, peripher vasodi latatorische, antiarrhytmische und hypotensive Aktivitäten aufweisen.

Die US-Patentschrift 3 917 704 beschreibt eine Gruppe von Oi-Aminoalkyl-4-hydroxy-3-alkylsulfonylmethylbenzylalkoholen mit der Formel

RSO₂CH₂

Γι²

CH-CH-NHR.

worin unter anderem

R niedrig-Alkyl mit Λ bis 5 Kohlenstoffatomen, gerad- oder verzweigtkettig bedeutet;

R^ die Bedeutung von

-C-CH CH,

hat,

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, 27286,1

B₂ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl darstellt; R, und IL Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy bedeuten; und

R₁- Wasserstoff oder Methyl darstellt. Die Verbindungen sollen nützlich sein als ß-adrenerge stimulierende Mittel mit relativ größerer Aktivität auf die respiratorische glatte Musku!ktur als auf die Herzmuskulatur.

Kaiser et al. referieren in J. Med. Chem. 18, 674-683 (1975) im wesentlichen die in der vorstehenden US-Patentschrift 3 917 704 beschriebene Arbeit und beschreiben zusätzlich die Verbindung der Formel

CH₂-NH-C(CH₅).

als schwach wirksamen ß-adrenergen Agonisten, der eine ß-adrenerge antagonistische Wirksamkeit aufweist. Die von Kaiser publizierte Arbeit wurde mündlich am 169t National Meeting of the American Chemical Society vorgetragen. Eine Zusammenfassung des mündlichen Vortrags erschien in Abstracts of Papers, ACS Meeting 169: Medi 5^ (April 1975).
*10. April 1975

Lutz et al. beschreiben in J. Med. Chem. 15, 795-802 (1972) die versuchte Herstellung von 4-Hydroxy-3-mercaptophenyläthanolamin, d.h.

HS

^v_n ^^ OH

HO (f T-CH-CH₂-NH₂

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_^_ 27286.;!

Sie Verbindung wurde jedoch niemals als einzelne Verbindung isoliert oder charakterisiert.

Die britische Patentschrift 1 15^ 193 beschreibt ein ß-adrenerges Mittel, nämlich (X-/(Isopropylamino)-methyl7-3-(methylthio)-benzolmethanol, mit der Formel

OH'

CH-CH₂-NH-CH(CH-j)₂

Auf dem Gebiet der antihypertensiven Therapie hat die Verwendung von peripheren vasodilatatorischen Mitteln zur Senkung des Blutdrucks häufig einen großen Nachteil mit sich gebracht, nämlich die reflektorische 5&chycardie,die durch die durch systemische Vasodilation induzierte Hypotension ausgelöst wurde. Kürzlich wurden Versuche unternommen, dieses Problem dadurch zu lösen, daß man hypotensive Vasodilatatoren in Kombination mit ß-adrenerg blockierenden Mitteln verwendete, wobei die Punktion der letzteren darin lag, die reflektorische TJacbycaidie der durch die durch den Vasodilatator induzierte Hypotension bewirkt wurde, zu verringern. Diese Therapiemethode weist selbstverständlich den Nachteil auf, daß sie zwei verschiedene Arzneimittel und die damit verbundene getrennte Dosierungskontrolle erforderlich macht und eine erhöhte Irrtumsgefahr für den Patienten mit sich bringt, eines oder das andere der Arzneimittel falsch zu verabreichen.

Durch die Erfindung werden neue therapeutisch nützliche Verbindungen geschaffen, die sowohl hypotensive vasodilatatorische als auch ß-adrenerg blockierende Wirkung aufweisen und daher zur Verwendung als antihypertensive Mittel geeignet sind, die frei von unerwünschten tachycardischen Nebenwirkungen sind, die mit bisher verwendeten vasodilatatorischen Mitteln einhergehen.

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Die Erfindung betrifft M- &^Arylalkyl)-amino7-alkylj-4-Y0-3-(niedrig-alkylthio, niedrig-alkylsulfinyl oder niedrig-alkylsulfonyl)-benzolmethanole, die als antihypertensive Mittel geeignet sind und die nachfolgende Formel I aufweisen:

OH
CH-CH-NH-C-(CH₂)_n-Ar

R., Rp und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedrig-

Alkyl bedeuten;
η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;

Ar die Bedeutung von Phenyl oder Phenyl mit 1 bis 3 Halogen-, niedrig-Alkyl-, Hydroxy- oder niedrig-Alkoxysubstituenten hat;

Q niedrig-Alkylthio, niedrig-Alkylsulfinyl oder niedrig-Alkylsulfonyl ist;

Y Wasserstoff, niedrig-Alkanoyl, Aroyl, Benzolsulfonyl oder Toluolsulfonyl bedeutet;

und deren Säureadditionssalze. Wie aus der nachfolgenden Beschreibung genau ersichtlich ist, sind einige dieser Verbindungen auch als antiarrhytmische Mittel wirksam.

Ein weiteres Merkmal der Erfindung betrifft /(Arylalkyl)-aminq7-alkyl-4-Y0-3-(niedrig-alkylthio, niedjig-alkylsulfinyl oder niedrig-alkylsulfonyl)-phenylketone mit der Formel II

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/sr

O Ri K-,

IU I²

C-CH-NH-C-(CH₂)_n-Ar Rn

worin H^, Rpi R*» η, Ar, Q und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen; sowie deren Säureadditionssalze.

Diese Verbindungen sind nützlich als Zwischenprodukte bei der Herstellung der entsprechenden Benzolmethanole der vorstehenden Formel I. Wie im nachfolgenden genauer beschrieben, sind gewisse der Ketone auch als Antihypertensiva oder antiarrhytmisehe Mittel geeignet.

Besondere Ausführungsformen der Erfindung stellen die Verbindungen der vorstehenden Formeln I und II dar, worin R^., R_?, R,, n, Q und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen und Ar Phenyl oder Phenyl mit einem oder zwei niedrig-Alkyl-, Hydroxy- oder niedrig-Alkoxysubstituenten ist.

Die Erfindung betrifft auch N-(Arylalkyl)-2-/Zi~YO-3-(niedrigalkylthio, niedrig-alkylsulfinyl oder niedrig-alkylsulfonyl)-phenyl7-äthylamine der Formel III

R₁ R₂ —CH^CH-NH-9- (CH₂)_n-Ar

III
worin R^, R₀, R_x, η, Ar, Q und Y die vorstehend angegebenen Be-

^{1 2 3} 709881/1035

deutungen aufweisen; und deren Säureadditionssalze.

Diese Verbindungen sind nützlich als antihypertensive Mittel und werden im nachfolgenden genauer beschrieben. Einige davon sind auch als antiarrhytmische Mittel geeignet.

Die Erfindung betrifft auch N-(Arylalkyl)-2-chlor, -brom oder -jod-2-/5-YO-3-(niedrig~alkylthio, niedrig-alkylsulfinyl oder niedrig-alkylsulfonyl)-phenyl7-äthylamine der Formel IV

X R, ^2 CH-CH-NH-C-(CH₀) -Ar

worin R,., Rp, R,, n, Ar, Q und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen; X Chlor, Brom oder Jod darstellt, sowie die Säureadditionssalze davon.

Diese Verbindungen sind nützlich als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen der vorstehenden Formel III.

Die Benzolmethanole der vorstehenden Formel I können durch Reduktion der Aminoalkylphenylketone der vorstehenden Formel II hergestellt werden. Die Aminoalkylphenylketone der Formel II können durch Umsetzung eines Halogenketons der nachstehenden Formel V

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worin R,., Q und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, und X Chlor, Brom oder Jod darstellt, mit einem (Arylalkyl)-amin der nachstehenden Formel VI

VI

hergestellt werden, worin Rp% R*» η und Ar die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen.

Die 3-(niedrig-Alkylsulfinyl)-benzolmethanole der vorstehenden Formel I, worin R^., R₂, R*» n, Ar und Y die vorstehenden Bedeutungen aufweisen und Q niedrig-Alkylsulfinyl ist, können durch Oxidation der 3-(niedrig-Alkylthio)-benzolmethanole der Formel I hergestellt werden, worin R^., Rp» R*» n, Ar und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen und Q niedrig-Alkylthio bedeutet.

Die 2-Phenyläthylamine der vorstehenden Formel III können durch Reduktion der 2-Chlor-, -Brom- oder -Jod-2-phenylethylamine der vorstehenden Formel IV hergestellt werden.

Die 2-/5-(niedrig-Alkylsulfinyl)-phenyl7-äthylamine der vorstehenden Formel III, worin R,., R₂, R_x, n, Ar und Y die vorstehend angezeigten Bedeutungen aufweisen, und Q niedrig-Alkylsulfinyl ist, können hergestellt werden durch Oxidation der 2-/3-(niedrig-Alkylthio)-phenyl7-äthylamine der Formel III, worin R,., R₂, R,, n, Ar und Y die vorstehend angezeigten Bedeutungen aufweisen und Q niedrig-Alkylthio ist.

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Die 2-Chlor-, -Brom- oder -Jod-2-phenyläthylamine der Formel IV können durch Umsetzung eines Benzolmethanols der vorstehenden Formel I mit einer Halogensäure HX oder einem anorganischen Säurechlorid oder -bromid hergestellt werden.

Man kann den Blutdruck von Säugern durch Verabreichung an die Säuger einer Menge, die wirksam ist, den Blutdruck zu senken, von einem Benzolmethanol der vorstehenden Formel I verringern. Man kann bei Säugern durch Verabreichung eines Benzolmethanols der vorstehenden Formel I in einer die Vasodilatation bewirkenden Menge eine Vasodilatation bewirken. Man kann bei Säugern durch Verabreichung einer zur Senkung des Blutdrucks wirksamen Menge einer Verbindung der vorstehenden Formel lüden Blutdruck verringern.

In den Ausdrücken niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkylthio, niedrig-Alkylsulfinyl und niedrig-Alkylsulfonyl bedeutet "niedrig" einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, der gerad- oder verzweigtkettig sein kann. Umfaßt werden Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sec.-Butyl und dergleichen, wobei Methyl und Äthyl bevorzugt sind.

Unter "niedrig-Alkanoyl" versteht man gerad- oder verzweigtkettige Alkanoylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pivalyl, Caproyl und dergleichen.

Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

Der hier verwendete Ausdruck "Aroyl" soll Benzoyl und Benzoyl, substituiert durch eine bis zwei niedrig-Alkylgruppen, bedeuten, beispielsweise o-Toluyl, m-Toluyl, p-Toluyl, 3»4— Dimethylbenzoyl, 3»5-Dimethylbenzoyl, 2,5-Dimethylbenzoyl, m-Isopropyl-

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benzoyl, p-tert.-Butylbenzoyl und dergleichen.

Es ist ersichtlich, daß Y in den Formeln I und II Acylreste bedeuten kann, die sich von den vorstehenden unterscheiden, da es bekannt ist, daß derartige Ester eine hydrolytische Spaltung unter physiologischen Bedingungen eingehen, wobei in situ die Stammphenole gebildet werden, die selbstverständlich die vorstehend aufgezeigte biologische Aktivität besitzen.

Der hier verwendete Ausdruck "Toluolsulfonyl" soll ortho-, meta- und para-Toluolsulfonyl umfassen.

Die durch die vorstehende Formel I dargestellten Benzolmethanole erhält man durch Reduktion der Aminoalkylphenylketone der Formel II mit einem entsprechenden Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid in Wasser oder einem niedrig-Alkanol; Lithiumaluminiumhydrid in Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan; Diboran in Tetrahydrofuran oder Diglyme; Aluminiumisopropoxid in 2-Propanol; oder durch Hydrieren in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium oder Platin.

Enthält das Aminoalkylphenylketon eine Carbonsäureestergruppe (Formel II, worin Y niedrig-Alkanoyl oder Aroyl bedeutet) und wünscht man die Estergruppe in dem Reduktionsprodukt beizubehalten (Formel I, worin Y niedrig-Alkanoyl oder Aroyl bedeutet), so sollte selbstverständlich die Verwendung von Reduktionsmitteln vermieden werden, die zur Reduktion von Carbonsäureestergruppen führen. Dementsprechend wird in derartigen Fällen die Reduktion vorzugsweise mit einem Alkalimetallborhydrid oder durch katalytische Hydrierung durchgeführt, wobei diese Reduktionsmittel zu einer selektiven Reduktion der Ketonfunktion führen. Ist das schließlich gewünschte Produkt das freie Phenol (Formel I, worin Y Wasserstoff bedeutet), so kann die vorstehende

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Reduktionsreaktion durch Hydrolyse der Estergruppe verfolgt werden oder alternativ kann das veresterte Aminoalkylphenylketon (Formel II, worin T niedrig-Alkanoyl oder Aroyl ist) mit einem Reagens reduziert werden, das dazu geeignet ist, sowohl die Keton- als auch die Carbonsäureesterfunktionen zu reduzieren, zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid.

Die Reduktionsmethode mit Borhydrid wird zweckmäßig durch Behandeln des Aminoalkylphenylketons mit Natriumborhydrid in Methanol bei etwa -10 bis 60°C während etwa 15 Minuten bis 2 1/2 Stunden durchgeführt oder solang bis die Reduktion im wesentlichen vollständig ist, was durch DünnschichtChromatographie angezeigt wird. Enthält das Ausgangsmaterial eine Estergruppe (Formel II, worin T niedrig-Alkanoyl oder Aroyl ist) und wünscht man letztere in dem Endprodukt beizubehalten, so wird das Reaktionsgemisch mit Säure abgeschreckt und das veresterte Benzolmethanol (Formel I, worin Y niedrig-Alkanoyl oder Aroyl ist) wird in üblicher Weise isoliert. Wünscht man andererseits das freie Phenol (Formel I, worin Y Wasserstoff bedeutet), so behandelt man die Reaktionsmischung mit einem Äquivalent von Natrium- oder Kaliumhydroxid in Wasser und rührt etwa 30 Minuten bis 15 Stunden bei etwa 20 bis 65⁰C. Das resultierende Phenol wird in üblicher Weise isoliert.

Das katalytische Hydrierungsverfahren führt man zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel durch, beispielsweise N,N-Dimethylformamid bei 20 bis 50⁰C unter einem Wasserstoffdruck von 1,41 bis 3»52 kg/cm (20-50 psi) in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium. Die Hydrierung setzt man fort, bis die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert ist. Nach Entfernung des Katalysators isoliert man das Reduktionsprodukt in üblicher Weise.

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27286 ', 1 ftf

Obwohl die 3-(niedrig-Alkylsulfinyl)-benzolmethanole (Formel I, worin Q niedrig-Alkylsulfinyl ist) durch Reduktion der entsprechenden Ketone (Formel II, worin Q niedrig-Alkylsulfinyl ist) entsprechend den vorstehenden Verfahrensweise hergestellt werden können« bevorzugt man im allgemeinen die Herstellung der SuIfinylverbindungen durch Oxidation der entsprechenden 3-(niedrig-Alkylthio)-benzolmethanole (Formel I₁ worin Q niedrig-Alkylthio ist) mit einem entsprechenden Oxidationsmittel, wie einer Persäure, Wasserstoffperoxid oder Natriummetaperjodat.

Die Oxidation führt man vorzugsweise durch Behandeln des 3-(niedrig-Alkylthio)-benzolmethanols mit handelsüblicher 50 %iger Peressigsäure in Methanol bei etwa -10 bis 1O⁰C während etwa 15 Minuten bis 1,5 Stunden oder bis zur im wesentlichen vollständigen Oxidation, wie durch Dünnschichtchromatographie angezeigt, durch.

Alternativ bewirkt man die Oxidation mit 30 %igem Wasserstoffperoxid in Methanol bei etwa 20 bis 65°C während 24 bis 72 Stunden oder bis zur im wesentlichen vollständigen Oxidation, was durch Dünnschichtchromatographie angezeigt wird. Das Oxidationsprodukt wird in üblicher Weise isoliert.

Die Aminoalkylphenylketone der vorstehenden Formel II können durch Umsetzung eines Halogenketons der Formel V mit einem Überschuß an (Arylalkyl)-amin der Formel VI in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid bei etwa -65 bis 25⁰C während 1 bis 4- Stunden oder bis zur im wesentlichen vollständigen Reaktion, wie durch Dünnschichtchromatographie angezeigt, hergestellt werden.

In Fällen, worin Y in der Formel V niedrig-Alkanoyl oder Aroyl ist, kann die Reaktion mit einem (Arylalkyl)-amin zu einer partiellen Spaltung der Esterfunktion führen, oder kann der Ester

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der Formel II (d.h. wenn Y wie vorstehend definiert ist) in einer getrennten Stufe zum freien Phenol hydrolysiert werden. Falls gewünscht, kann das teilweise deacylierte oder hydrolysierte Produkt erneut nach bekannten bzw. üblichen Verfahrensweisen verestert werden, beispielsweise mit einem Acylhalogenid in Anwesenheit einer starken Säure, wie Trifluoressigsaure. In gleicher Weise kann man ein freies Phenol der Formel I oder III durch eine derartige Veresterung in den entsprechenden Ester umwandeln.

Obwohl die 3-(niedrig-Alkylsulfinyl)-phenylketone (Formel II, worin Q niedrig-Alkylsulfinyl ist) durch Umsetzung eines HaIogenketons der Formel V, worin Q niedrig-Alkylsulfinyl ist, mit einem entsprechenden (Arylalkyl)-amin der Formel VI erhalten werden können, stellt man die 3-(niedrig-Alkylsulfinyl)-phenylketone der Formel II im allgemeinen vorzugsweise durch Oxidation der entsprechenden Sulfide (Formel II, worin Q niedrig-Alkylthio ist), wie vorstehend für die Herstellung der 3-(niedrig-Alkylsulfinyl)-benzolmethanole (Formel I, worin Q niedrig-Alkylsulfinyl ist) beschrieben, her.

Die (Arylalkyl)-amine der Formel VI sind allgemein bekannt oder sind, falls sie speziell neu sind, nach den zur Herstellung der bekannten Verbindungen beschriebenen Verfahren erhältlich.

So können beispielsweise tertiäre Carbinamine, d.h. (Arylalkyl)-amine der Formel VI, worin sowohl Rp als auch R, niedrig-Alkyl sind, aus den entsprechenden allgemein bekannten tertiären Carbinolen über die bekannte Ritter-Reaktion /Organic Reactions 17» 213 (1969)/ gefolgt von einer Hydrolyse der resultierenden tertiären Carbinamide hergestellt werden.

(Arylalkyl)-amine der Formel VI, worin einer oder beide der Reste R₂ und R, Wasserstoff sind, können durch Reaktion eines Aldehyds

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oder Eetons mit entsprechendem Kohlenstoffgehalt mit Ammoniak oder einem Ammoniakderivat nach der in Organic Reactions 4-, 174 (1948) und Organic Reactions 5» 301 (W9) beschriebenen Arbeitsweise erhalten werden.

Die Halogenketone der Formel V erhält man durch Halogenieren des entsprechenden Phenylketons mit der nachfolgenden Formel YII .

VII

worin R- und Q die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen und T die Bedeutung von Methyl, niedrig-Alkanoyl oder Aroyl hat, mit Chlor oder Brom. Diese Reaktion führt man zweckmäßig durch Behandeln des Ketons der Formel VII in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, mit Brom bei etwa 25⁰C gegebenenfalls in Anwesenheit einer anorganischen Base zum Beispiel von Calciumcarbonat durch. Die Reaktion weist im allgemeinen eine Induktionsperiode auf und in bestimmten Fällen kann es vorteilhaft sein, die Reaktion dadurch zu initiieren, daß man das Gemisch einer Ultraviolettbestrahlung aussetzt, bis die Bromierung eingesetzt hat, was sich durch eine Entfärbung und die gleichzeitige Entwicklung von Bromwasserstoff anzeigt. Falls gewünscht, kann der Substituent Y in dem resultierenden Halogenketon nach bekannten Verfahrensweisen entfernt werden, beispielsweise durch Esterhydrolyse, falls Y niedrig-Alkanoyl oder Aroyl ist, und durch O-Entmethylierung mit einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, Bromwasserstoff oder Bortribromid, falls Y Methyl bedeutet.

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Die entsprechenden Jodketone (Formel V, worin X die Bedeutung von Jod hat) können durch Umsetzung der Chlor- oder Bromketone mit Natrium- oder Kaliumiodid in Aceton unter den Bedingungen der bekannten Finkelstein-Reaktion hergestellt werden.

Die Phenylketone der vorstehenden Formel VII können nach einer Vielzahl von Verfahrensweisen hergestellt werden, die im allgemeinen bekannt sind.

So erhält man beispielsweise die 3-(niedrig-Alkylthio)-phenylketone der Formel VII, worin Q niedrig-Alkylthio ist, und Y niedrig-Alkanoyl oder Aroyl bedeutet, durch Alkylieren der Stamm-3-mercapto-4-hydroxyphenylketone (Formel VII, worin Q Mercapto und Y Wasserstoff bedeuten) mit einem entsprechenden niedrig-Alkylhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem niedrig-Alkanon in Anwesenheit eines Säureakzeptors, zum Beispiel eines Alkalimetallcarbonats, gefolgt von einer Veresterung der resultierenden 3-(niedrig-Alkylthio)-4-hydroxyphenylketone (Formel VTI, worin Q niedrig-Alkylthio und Y Wasserstoff bedeuten) mit einem entsprechenden Acylierungsmittel, wie einem niedrig-Alkanoyl- oder Aroylhalogenid oder einem Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol oder Toluol in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie Triethylamin oder Pyridin. Die 3-Mercapto-4-hydroxyphenylketone ihrerseits erhält man durch Chlorsulfonieren der allgemein bekannten 4-Hydroxyphenylketone der Formel VII, worin Q und Y Wasserstoff bedeuten, mit überschüssiger Chlorsulfonsäure bei etwa 0 bis 25⁰C, vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels, gefolgt von einer Reduktion der resultierenden 3-Chlorsulfonyl-4—hydroxyphenylketone mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Zinn-II-chlorid und Chlorwasserstoffsäure oder Zink und Schwefelsäure.

Alternativ können die 3-(niedrig-Alkylthio)-phenylketone der Formel VII, worin Q niedrig-Alkylthio ist und Y niedrig-Alkanoyl

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bedeutet, durch Acylieren der allgemein bekannten o-(niedrig-Alkylthio)-phenole mit einem geeigneten Acylhalogenid (zum Beispiel R₁CH₂COCl) unter Friedel-Craft-Bedingungen, gefolgt von einer Veresterung der resultierenden 3-(niedrig-Alkylthio)-4-hydroxyphenylketone, wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden.

Es ist ersichtlich, daß obwohl die 3-(niedrig-Alkylsulfinyl)-phenylketone der Formel VII durch Oxidation der entsprechenden Sulfide (Formel V, worin Q niedrig-Alkylthio ist) erhalten werden können, es im allgemeinen bevorzugt ist, die letzteren als ein Ausgangsmaterial zu verwenden und Jegliche gewünschte Oxidation des Sulfids zum Sulfoxid in einer späteren Stufe der Synthese wie vorstehend beschrieben durchzuführen.

Die 3-(niedrig-Alkylsulfonyl)-phenylketone der Formel VII, worin Q niedrig-Alkylsulfonyl und Y Methyl bedeuten, erhält man durch Oxidation der 3-(niedrig-Alkylsulfonyl)-anisole der nachstehenden Formel VIII

VIII

worin R^ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist und Q niedrig-Alkylsulfonyl ist, mit einem entsprechenden Oxidationsmittel, wie Ammoniumpersulfat in Anwesenheit von Silbernitrat in wässrigem Medium etwa im Temperaturbereich von 20 bis 70°C während etwa 2 bis 3 Stunden. Die 3-(niedrig-Alkylsulfonyl)-anisole ihrerseits erhält man durch Sulfonieren der allgemein bekannten Anisole der Formel VIII, worin Q Wasserstoff ist, mit einem geeigneten niedrig-Alkylsulfonsäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel sym-Tetrachloräthan bei etwa

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130 bis 180⁰C.

Die 2-Phenyläthylamine der vorstehenden Formel III kann man durch Reduktion eines 2-Halogen-2-phenyläthylamins der Formel IV mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid in Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Natriumborhydrid in einem niedrig-Alkanol oder N,N-Dimethylformamid; oder durch katalytische Hydrierung erhalten.

Die Reduktion führt man zweckmäßig durch unter Anwendung von Natriumborhydrid in Ν,Ν-Dimethylformamid bei -10 bis 25°C während etwa 0,25 bis 2 Stunden oder bis zur im wesentlichen vollständigen Beendigung der Reaktion, was durch Dünnschichtchromatographie angezeigt wird.

Enthält das 2-Halogen-2-phenyläthylamin andere reduzierbare Funktionen, wie eine Estergruppe (zum Beispiel Formel IV, worin Y niedrig-Alkanoyl oder Aroyl ist) und ist es erwünscht, eine derartige Funktion in dem Reduktionsprodukt beizubehalten, so sollte man selbstverständlich die vorstehend beschriebenen Vorkehrungen zur Reduktion des Aminoalkylphenylketons (der Formel II) treffen. In gleicher Weise hydrolysiert man ein erhaltenes verestertes Produkt (Formel III, worin Y niedrig-Alkanoyl oder Aroyl ist) mit einer Base, wenn man das freie Phenol (Formel III, worin Y Wasserstoff ist) wünscht.

Die 2-Halogen-2-phenyläthylamine der vorstehenden Formel IV erhält man durch Reaktion eines entsprechenden Benzolmethanols der Formel I mit einer Halogensäure oder einem anorganischen Säurehalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran oder Dioxan, Bromwasserstoff in Essigsäure, Natrium- oder Kaliumiodid in Phosphorsäure, Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid in Benzol, Toluol, Chloroform oder Pyridin.

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Obwohl die 2-Phenyläthylamine der Formel III, worin Q niedrig-Alkylsulfinyl ist, nach der vorstehend beschriebenen Reaktionsfolge der Halogenierung des entsprechenden Benzolmethanols (Formel I, worin Q niedrig-Alkylsulfinyl ist), gefolgt von der Reduktion der resultierenden Halogenverbindung (Formel IV, worin Q niedrig-Alkylsulfinyl ist) hergestellt werden können, bevorzugt man im allgemeinen die Durchführung der aufeinanderfolgenden Halogenierung und Reduktion, ausgehend von dem entsprechenden niedrig-Alkylbenzolmethanol (Formel I, worin Q niedrig-Alkylthio ist), worauf man in der letzten Stufe zu der gewünschten niedrig-Alkylsulfinylverbindung oxidiert. Die Oxidation führt man nach den vorstehend beschriebenen Methoden zur Herstellung der Benzolmethanole der Formel I durch, worin Q niedrig-Alkylsulfinyl ist.

Aufgrund der Anwesenheit einer basischen Aminogruppe bildet die freie Base der Endprodukte, die durch die Formel I und III dargestellt wird, sowie auch von den Zwischenprodukten, die durch die Formel II und IV dargestellt werden, mit organischen und anorganischen Säuren Säureadditionssalze. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sowohl in der Form der freien Base als auch in Form von Säureadditionssalzen nützlich und beide Formen fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Die Säureadditionssalze sind einfach eine zweckmäßigere Anwendungsform und in der Praxis entspricht die Anwendung des Salzes inhärent der Anwendung der Basenform.

Die Säureadditionssalze stellt man aus jeglichen organischen oder anorganischen Säuren her. Man erhält sie in üblicher Weise, beispielsweise entweder durch direktes Vermischen der Base mit der Säure oder, falls dies nicht geeignet ist, durch Auflosen entweder der Base und der Säure bzw. sowohl der Base als auch der Säure getrennt in Vasser oder einem organischen Lösungsmittel und Vermischen der beiden Lösungen oder durch Auflösen sowohl der Base als auch der Säure zusammen in einem Lösungsmittel. Das resultierende Säureadditionssalz isoliert man durch FiI-

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- 49—

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trieren, falls es in dem Reaktionsmedium unlöslich ist oder durch Verdampfen des Reaktionsmediums, wobei das Säureadditionssalz als Rückstand zurückbleibt. Die Säurereste oder Anionen in diesen Salzformen sind ihrerseits weder neu noch kritisch und es kann sich daher um jegliches Säureanion oder um jegliche säureartige Substanz handeln, die zur Bildung eines Salzes mit der Base geeignet ist.

Beispiele für Säuren zur Bildung der Säureadditionssalze umfassen Ameisensäure, Essigsäure, Isobuttersäure,Λ-Mercaptopropionsäure, Trifluoressigsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Succinamidsäure, Gerbsäure, Glutaminsäure, Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Oxalsäure, Brenzschleimsäure, Citronensäure, Milchsäure, Mandelsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Zuckersäure, Ascorbinsäure, Penicillin, Benzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure, 3i5-Dinitrobenzoesäure, Anthranilsäure, Cholsäure, 2-Pyridincarbonsäure, Pamoasäure, 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, Picrinsäure, Chinasäure, Tropasäure, 3-Indolessigsäure, Barbitursäure, Cyclohexylsulfamidsaure, Isäthionsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulf onsäure, p-Toluolsulfonsäure, 1,4—Naphthalindisulfonsäure, Butylarsonsäure, Methanphosphonsäure, saure Harze, Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserst off säure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Sulfamidsäure, Glutarsäure, Phosphorsäure, Arsensäure und so weiter.

Alle Säureadditionssalze sind nützlich als Quellen für die Form der freien Base durch Reaktion mit einer anorganischen Base. Es ist so ersichtlich, daß, falls eines oder mehrere der Charakteristiken wie Löslichkeit, Krietallinität, Molekulargewicht, physikalische Erscheinungsform, Toxizität oder dergleichen, einer bestimmten Base oder eines Säureadditionssalzes davon diese Form ungeeignet für den jeweiligen Anwendungszweck machen, sie leicht nach dem Fachmann bekannten Arbeitsweisen in eine andere geeignetere Form umgewandelt werden kann.,

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Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen für pharmazeutische Anwendungszwecke verwendet werden, so umfassen diese Säuren zur Herstellung der Säureadditionssalze vorzugsweise solche Säuren, die in Verbindung mit der freien Base medizinisch verträgliche bzw. brauchbare Salze bilden, d.h. Salze, deren Anionen in medizinischen Dosierungen der Salze relativ unschädlich für den tierischen Organismus sind, so daß die günstigen Eigenschaften der freien Base nicht durch Nebenwirkungen beeinträchtigt werden, die den Anionen zuzuschreiben sind. Geeignete medizinisch brauchbare Salze im Rahmen der Erfindung sind solche, die sich von Säuren ableiten, wie Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Cyclohexylsulfamidsäure, Methansulfönsäure, Phosphorsäure und so weiter.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die Formeln I-IV dargestellt werden, worin Y Wasserstoff bedeutet, sind selbstverständlich amphoter, da sie sowohl saure phenolische als auch basische Aminogruppen aufweisen und somit Salze sowohl mit Säuren als auch mit Basen bilden.

Wegen der Anwesenheit von mindestens einem bis zu vier Asymme- ι triezentren in den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I (d.h. das Carbinolatom, das Kohlenstoffatom, an das IL im Falle von niedrig-Alkyl gebunden ist, das Kohlenstoffatom, an das R~ und R,, falls diese nicht gleich sind und das Schwefelatom, falls Q niedrig-Alkylsulfinyl ist, gebunden sind) können diese Verbindungen in bis zu 16 stereochemisch isomeren Formen vorliegen, von denen jede entweder individuell oder als Gemisch von jedem der zwei oder mehreren in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen. Falls gewünscht, kann die Isolierung oder die Herstellung einer speziellen stereochemischen Form oder eines Gemische von zwei oder mehreren stereochemischen Formen durch Anwendung allgemin bekannter Prinzipien erfolgen.

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Bei der Herstellung von entweder einem speziellen Stereoisomeren oder einem speziellen Gemisch von entweder zwei oder mehreren Stereoisomeren ist es vorteilhaft, Zwischenprodukte mit fixierter stereochemischer Konfiguration zu verwenden, wodurch man die Anzahl der stereoisomeren Formen, die in dem Endprodukt vorhanden sind, verringert und so die Isolierung der gewünschten Komponenten vereinfacht. Dementsprechend spaltet man vor der Reaktion mit einem Halogenketon der Formel V ein (Arylalkyl)-amin der Formel VI, das ein Asymmetriezentrum enthält (d.h. ein Kohlenstoffatom, das unterschiedliche Substituenten Ep und R, trägt) in ihre optischen (+) und (-) Antipoden nach üblichen Techniken und unter Anwendung üblicher Aufspaltungsmittel, wie optisch aktiver Weinsäure, 0,O-Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Apfelsäure und dergleichen auf. Falls gewünscht, können anschließend entweder das (+) oder das (-)-(Arylalkyl)-amin mit einem Halogenketon nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise zur Herstellung eines Aminoalkylphenylketons der Formel II mit einer bestimmten bzw. fixierten stereochemischen Konfiguration am Kohlenstoffatom, das die Substituenten R₂ und R, trägt, umgesetzt werden.

Enthält auch das Halogenketon ein Asymmetrieζentrum (Formel V, worin R^ niedrig-Alkyl ist und Q niedrig-Alkylthio oder niedrig-Alkylsulfonyl ist), so führt die Umsetzung mit entweder dem (+)- oder (-)-(Arylalkyl)-amin zu einem diastereomeren-Paar von Aminoalkylphenylketonen der Formel II (R,. ist niedrig-Alkyl, Q ist niedrig-Alkylthio oder niedrig-Alkylsulfonyl), das nach üblichen Methoden getrennt werden kann, zum Beispiel durch fraktionelle Kristallisation eines geeigneten Säureadditionssalzes.

Enthält das Halogenketon kein Asymmetriezentrum (Formel V, worin R₁ Wasserstoff ist und Q niedrig-Alkylthio oder niedrig-Alkylsulfonyl bedeutet), so führt selbstverständlich die Umsetzung mit entweder dem (+)- oder (-)-(Arylalkyl)-amin direkt zu einem einzigen (+)- oder (-)-Stereoisomeren des Aminoalkylphenylketons

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Vi

der Formel II (R^ ist Wasserstoff und Q ist niedrig-Alkylthio oder niedrig-Alkylsulfonyl).

Sie Reduktion des stereochemisch bestimmten Aminoalkylphenylketons, wie vorstehend beschrieben, führt zu einem neuen Asymmetriezentrum (d.h. dem Carbinolkohlenstoffatom) und bildet daher ein diastereomeres Paar von 3-(niedrig-Alkylthio- oder niedrig-Alkylsulfonyl)-benzolmethanolen der Formel I. Falls gewünscht, können die Diastereomeren nach bekannten Methoden getrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation des Säureadditionssalζes einer optisch aktiven Säure, wie (+)- oder (-)-Mandelsäure, Weinsäure, 0,0-Dibenzoylweinsäure, Apfelsäure und dergleichen, oder durch Umwandlung des diastereomeren Gemische in ein entsprechendes Esterderivat (d.h. T in der Formel I ist niedrig-Alkanoyl, Aroyl, Benzolsulfonyl oder p-Toluolsülfonyl), zum Beispiel das Acetat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, und Trennung der Ester durch Chromatographie oder durch fraktionierte Kristallisation eines geeigneten Säureadditiönssalzes davon.

Jedes der einzelnen Diastereomeren des 3-(niedrig-Alkylthio)-benzolmethanols (Formel I, worin Q niedrig-Alkylthio ist), das wie vorstehend hergestellt wurde, kann, wie vorstehend beschrieben, oxidiert werden, wobei erneut ein neues Asymmetrieζentrum (zum Beispiel das Schwefelatom) gebildet wird, wodurch ein diastereomeres Paar von SuIfoxiden erhalten wird (Formel I, worin Q niedrig-Alkyleulfinyl ist), das ebenfalls nach den üblichen vorstehend beschriebenen Methoden getrennt werden kann.

Alternativ kann das Paar der Diastereomeren 3-(niedrig-Alkylthio )-benzolmethanole direkt oxidiert werden unter Bildung eines Gemische von vier diastereomeren SuIfoxiden, die gegebenenfalls ebenfalls getrennt werden können, nach den vorstehend beschriebenen Arbeitsweisen, beispielsweise durch fraktionierte

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Kristallisation eines geeigneten Säureadditionssalzes, wie des Hydrochloride oder Cyclohexylsulfamats.

Das 2-Rienyläthylamin der Formel III mit drei potentiellen Asymmetriezentren kann so in bis zu 8 stereochemisch isomeren Formen vorliegen. Alle diese Formen fallen entweder einzeln oder als Gemisch von jeglichen zwei oder mehreren Verbindungen selbstverständlich in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Die Herstellung eines speziellen Isomeren oder Gemische von Isomeren führt man am zweckmäßigsten ausgehend von einem Benzol-r methanol der Formel I durch, das die gewünschte Stereochemie aufweist und in Einklang mit den vorstehend beschriebenen Arbeitsweisen erhalten wurde.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der vorstehenden Formel I weisen nützliche antihypertensive, vasodilatatorische und ß-adrenerg blockierende Wirkungen auf. Von besonderem Vorteil ist die Kombination der vasodilatatorischen und ß-adrenergen Blockierungswirkung in einer einzigen Verbindung, wodurch die reflektorische Tachjcardie die mit der Verringerung des Blutdruckes durch Vasodilatation einhergeht, wirksam verringert oder durch ß-adrenerge Blockierung eliminiert wird. Die Verbindungen sind daher wirksam zur Senkung des Blutdrucks ohne unerwünschte Tachycardie-Effekte zu bewirken.

Es sei jedoch festgestellt, daß, obwohl sowohl die vasodilatatorische als auch die ß-adrenerg blockierende Wirkung in der gleichen Verbindung vorliegen, die Zeit des Einsetzens jeder dieser Wirkungen etwas unterschiedlich zu sein scheint, wobei die Vasodilatation gewöhnlich der ß-adrenergen Blockierung vorausgeht. Dies kann selbstverständlich zu einem geringen übergangsmäßigen Ansteigen der Herzgeschwindigkeit führen, die am ersten Tag oder am zweiten Tag der wiederholten Verabreichung beobachtet werden kann. Anschließend jedoch wirkt sich die ßadrenerge Blockierung voll aus und anschließende kontinuierli-

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ehe Verabreichungen führen zu einer aufrechterhaltenen Blutdrucksenkung ohne nennenswerte Erhöhung der Herzgeschwindigkeit. Darüberhinaus ist im Gegensatz zu der antihypertensiven Reaktion, die direkt dosisabhängig ist, die Erhöhung der Herzgeschwindigkeit, die bei niedrigen untersuchten Dosierungen beobachtet wurde, nicht nenenswert durch die Menge oder die Dauer höherer Dosierungen beeinflußt. Es ist daher möglich, den Dosierungsepiegel anzuheben, um eine weitere Verringerung des Blutdruckes zu bewirken, ohne daß ein entsprechender Anstieg der Herzgeschwindigkeit erfolgt.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung stellt das 4— Hydroxy-Oi- < £Z3- ( 4—me t hoxyphenyl) -1 -met hylpropyl7-aminoj -me thyl>3-(methylsulfinyl)-benzolmethanol (Formel I, worin R^, R₂ und T Wasserstoff sind; R, Methyl ist, η » 2, Ar ist 4-Methoxyphenyl; und Q ist Methylsulfinyl), das eine hohe antihypertensive Wirksamkeit aufweist und eine besonders wirksame Verteilung von vasodilatatorischer und ß-adrenerg blockierender Wirkung zeigt und dementsprechend besonders wirksam als antihypertensives Mittel ohne unerwünschte tachycardische Nebenwirkungen ist.

Die vorstehend beschriebene Verbindung enthält drei Asymmetriezentren (d.h. das Kohlenstoffatom, das die Methylgruppe trägt, das Carbinolatom und das Schwefelatom) und kann daher als ein Gemisch aus bis zu 8 Stereoisomeren vorliegen. Besonders bevorzugt darunter sind die vier Diastereomeren, die sich ableiten von (+)-V-Hydroxy-2-£/3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-aminoJ-3¹-(methylthio)-acetophenon (Formel II, worin R^, Rp und Y Wasserstoff sind; R, » Methyl; η * 2; Ar » 4-Methoxyphenyl; und Q « Methylthio) durch Reduktion der Carbonylgruppe, gefolgt von einer Oxidation der Methylthiogruppe. Diese Isomeren zeigen entweder einzeln oder als Gemisch von jeglichen zwei oder mehreren Formen eine ausgeprägte antihypertensive Wirksamkeit ohne tachycardische Nebenwirkungen. Obwohl jedes der vier

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Diastereomeren aus dem Gemisch wie vorstehend beschrieben abgetrennt werden kann, ist dies im allgemeinen nicht notwendig und es ist daher wirtschaftlich vorteilhaft, das erhaltene Gemisch direkt zu verwenden.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Methode, d.h. der Methode zur Verringerung der Hypertension bei Säugern, die darin besteht, an die Sauger eine antihypertensiv wirksame Menge einer Verbindung der Formel I zu verabreichen, können die Verbindungen in einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung, zum Beispiel oral in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, zum Beispiel im Gemisch mit Talkum, Stärke, Milchzucker oder einem anderen inerten, d.h. nicht toxischen oder pharmazeutisch brauchbaren pharmazeutischen Träger oder in Form von wässrigen Lösungen, Suspensionen, eingekapselten Suspensionen, Gels, Elixieren, wässrig alkoholischen Lösungen, zum Beispiel im Gemisch mit Zukker oder anderen Süßungsmitteln, geschmacksgebenden Mitteln, Farbstoffen, Verdickungsmitteln und anderen üblichen pharmazeutischen Excipienten verabreicht werden. Bei subkutaner, intramuskulärer oder intravenöser Injektion können sie verabreicht werden zum Beispiel als eine Lösung oder Suspension in Wasser oder Erdnußöl unter Anwendung von Excipienten und Trägern, die für diese Verabreichungsmethode üblich sind. Der beste Verabreichungsweg und die beste Dosierungsform hängen von Laboruntersuchungen der Wirksamkeit und Toxizität der gewählten Verbindung ab, die gewöhnlich als Teil der Entwicklungsphase eines Fharmazeutikums durchgeführt werden.

Die Molekülstruktur der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auf der Basis ihrer Herstellungsweise und der Untersuchung ihrer IR- und NMR-Spektren bestimmt und durch das Übereinstimmen von berechneten und gefundenen Werten für die Elementaranalyse repräsentativer Beispiele bestätigt.

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Die Identität und Reinheit der einzelnen Stereoisomeren sowie der Zusammensetzung von stereoisomeren Gemischen wurden auf der Basis der optischen Drehung und der Flüssigkeits-Hochdruckchromatographie bestimmt.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken. Falls nicht anders angegeben, wurden optische Drehungen an einer 2 %igen Lösung der- Verbindung in Methanol bestimmt.

Beispiel 1

A) Zu 100 g (0,085 Mol) Chlorsulfonsäure wurden bei 5°C während 25 Minuten 20 g (0,15 Mol) p-Hydroxyacetophenon gefügt. Die Temperatur konnte allmählich auf 22⁰C ansteigen und die Beaktion wurde über Nacht gerührt. Die Temperatur wurde dann auf 55-6O⁰C angehoben und es wurde eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser abgeschreckt und der ausgefällte Feststoff wurde gewonnen und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde in Äthylacetat gelöst und die resultierende Lösung wurde getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert, wobei man 12,5 g 4'-Hydroxy-3'-(chlorsulfonyl)-acetophenon vom F ■ 138-142⁰C erhielt. Das Filtrat ergab eine zweite Ausbeute von 5»0 g vom F * ⁰

B) Chlorwasserstoff wurde in ein gerührtes Gemisch aus 105 g (0,46 Mol) Zinn-II-chlorid-dihydrat und 400 ml Eisessig eingeblasen, bis eine nahezu klare Lösung erhalten wurde. Diese Lösung wurde portionsweise während 20 Minuten mit 18 g (0,077 Mol) rohem 4^l-Hydroxy-3'-(chlorsulfonyl)-acetophenon versetzt, wobei die Temperatur bei 25-3O⁰C gehalten wurde. Nach dem völligen Zusatz wurde weitere 0,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend in 400 ml 12 η-Chlorwasserstoffsäure, verdünnt mit 800 ml Wasser, gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde

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aus Benzol umkristallieiert, wobei man 4 g 4-Hydroxy-3'-mercaptoacetophenon vom F = 117-120⁰C erhielt.

C) Ein Gemisch aus 1,0 g (0,006 Mol) 4·-Hydroxy-3'-mercaptoacetophenon, 0,9 g (0,0063 Mol) Methyljodid, 0,83 g (0,006 Mol) Kaliumcarbonat und 12 ml Aceton wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die resultierende Lösung wurde mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in heißem Benzol gelöst und die Lösung wurde durch einen Pfropfen von 6,35 mm (1/4 inch) Siliciumdioxidgel filtriert, um gefärbte Verunreinigungen zu entfernen. Durch Verdampfen des Filtrats erhielt man 0,9 g 4·-Hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon vom F » 117-120⁰C.

D) Alternativ wurden zu einer gerührten Lösung aus 61,4 g (0,435 Mol) o-(Methylthio)-phenol und 35 g (0,45 Mol) Acetylchlorid in 170 ml Nitrobenzol portionsweise während 20 Minuten 80 g (0,60 Mol) Aluminiumchlorid gefügt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eine Stunde bei 65⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Eis und Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden im Vakuum verdampft, der Rückstand wurde mit Äther verdünnt und 2 Tage im Kühlschrank stehengelassen. Das ausgefällte Produkt wurde gewonnen und getrocknet, wobei man 27 g 4'-Hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon erhielt.

E) Zu einer gekühlten, gerührten Lösung aus 24,5 g (0,134 Mol) 4·-Hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon und 21 g (0,21 Mol) Triethylamin in 400 ml Methylenchlorid wurden während 30 Minuten 16,4 g (0,21 Mol) Acetylchlorid getropft. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ein

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geringes Volumen konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Äther verdünnt und in einem Eisbad gekühlt. Die resultierende Ausfällung wurde gewonnen, wobei man 23,5 g 4'-Hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon-4' -acetat erhielt.

P) Zu einer gerührten Mischung aus 23,2 g (0,108 Mol) 4'-Hydroxy-3'-(met hylthio)-acetophenon^¹-acetat und 9 g Calciumcarbonat in 300 ml Chloroform fügte man tropfenweise während 2-Stunden eine Lösung von 6 ml (0,108 Mol) Brom in 30 ml Chloroform. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Äther gelost und die ätherische Lösung wurde mit Cyclohexan verdünnt und in Eis gekühlt. Die resultierende Ausfällung wurde gewonnen und getrocknet, wobei man 26,5 g 2-Brom-4'-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-acetat erhielt.

G) Zu einer gerührten Lösung von 16,5 g (0,10 Mol) 2-(4-Methoxyphenyl)-1-methyläthylamin und 5 g (0,051 Mol) Triäthylamin in 40 ml N,N-Dimethylformamid wurden bei -65⁰C während 2 Stunden 15»5 g (0,051 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-acetat in 40 ml N,N-Dimethylformamid getropft. Nach beendeter Zugabe wurde eine weitere Stunde bei -65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 10 ml 12 n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit 100 ml Wasser verdünnt. Beim Schütteln der wässrigen Lösung mit 200 ml eines 2:1-Gemisches von Äther-Methylenchlorid begann das Produkt aus der wässrigen Phase auszufallen. Die Schichten wurden getrennt und der wässrige Anteil wurde in Eis gekühlt. Die resultierende Ausfällung wurde gewonnen und 3 Stunden über Phosphorpentoxid bei 65⁰C im Vakuumofen getrocknet, wobei man 12,1 g 4^l-Hydroxy-2-{/2-(4-methoxyphenyl)-1-methyläthyl/-amino| -3' -(methyl thio)-acetophenon^' -acetathydroChlorid erhielt.

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Beispiel 2

Eine gerührte Lösung aus 12,5 g (0,029 Mol) V-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-methyläthy:i^-amino}-3'-(methyl thio)-acetophenon-4'-acetathydrochlorid in 200 ml Methanol wurde in einem Eis-Acetonbad gekühlt und portionsweise während 15 Minuten mit 0,9 g Natriumborhydrid versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde weitere 20 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend mit Eisessig auf den pH-Wert 7 gebracht und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit Ither verdünnt und sorgfältig mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die ätherische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ein geringes Volumen konzentriert. Das Konzentrat wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert und über Nacht in einem Kühlschrank gekühlt. Das ausgefällte Produkt wurde gewonnen und aus Methanol-Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 2,1 g 4-Hydroxy-fl£-<^2-(4-methoxyphenyl-1-methyläthyl7-aminoJmethyl^-3-(methylthio)-benzolmethanol-4-acetathydrochlorid vom P - 14-3-145⁰C erhielt.

Zusätzlich zu ihrer antihypertensiven Wirksamkeit zeigte diese Verbindung auch eine ß-adrenerg stimulierende Wirksamkeit, was sich durch ihre Fähigkeit zur Blockierung von durch Histamin in duzierter Bronchokonstriktion beim Hund zeigte.

Beispiel 3

Zu einer gerührten Suspension von 6,9 g (0,016 Mol) V-Hydroxy-2-^/2-(4-methoxyphenyl )-1-methyläthyl7-aminoj -3' -(methylthio)-acetophenon-4'-acetathydrochlorid in 120 ml Methanol wurden 400 mg Natriumborhydrid gefügt. Nach 25 Minuten war das gesamte Ausgangsmaterial in Lösung gegangen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Wasser versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 900 mg Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser wurde anschließend zugefügt und das Gemisch wurde 0,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die resultierende Lösung wurde auf die Hälfte ihres Volumens konzentriert und das Konzentrat wurde mit 12 n-Chlorwasserstoffsäure leicht sauer gemacht und fast zur

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Trockne verdampft. 9er Bückstand wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Eisessig angesäuert und bis zum Beginn der Kristallisation konzentriert. Das Produkt wurde gewonnen, . trituriert mit Chloroform und schließlich aus Chloroform-Methanol umkristallisiert, wobei man 3,9 g 4-Hydroxy-#-<[Z2-(4-methoxyphenyl )-1-methyläthyl7-amino?methyl)>- 3- (methyl thio )-benzolmethanolacetatsalz vom F ■ 163-165 C erhielt.

Beispiel 4

Eine Losung von 1,5 ml 30 %igem Wasserstoffperoxid und der Base, die freigesetzt wurde, aus 9 g 4--Hydroxy-0C-<f/2-(4-methoxyphenyl)-1-methyläthyl7-aminoJmethyl>-3-(methylthio)-benzolmethanol-^/»— acetathydrochlorid in 150 ml Methanol wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 1,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Losung filtriert, um unlösliche Verunreinigungen zu entfernen. Das FiI-trat wurde mit 12 n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit Äther-Isopropylacetat bei -65⁰C trituriert. Der resultierende amorphe Feststoff wurde in heißem Wasser gelöst, zur Entfernung von unlöslichen Verunreinigungen filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit Äther und Cyclohexan trituriert und der resultierende Feststoff wurde gewonnen und über Phosphorpentoxid 6 Stunden bei 85⁰C getrocknet, wobei man 4,6 g 4-Hydroxy-0C-Cf/2-(4-methoxyphenyl)-1-methyläthyl7-amino}methyl^- 3-(methyl8Ulfinyl)-benzolmethanolhydrochlorid als amorphen lohfarbenen Feststoff vom F « 115⁰C erhielt.

Zusätzlich su ihrer antihypertensiven Wirksamkeit zeigte diese Verbindung auch eine ß-adrenerg stimulierende Wirkung, was sich in ihrer Fähigkeit zeigte, die durch Histamin eingeleitete Bronchokonstriktion beim Hund zu blockieren.

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Beispiel 5

A) Eine Lösung von 65 g p-Äthylanisol und 92 g Methansulfoneäureanhydrid in 500 ml sym-Tetrachloräthan wurde unter Rückfluß 17»5 Stunden erwärmt. Nach dem Waschen mit heißem Wasser wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne im Vakuum verdampft, wobei man 20 g eines dunklen Öls erhielt, das mit dem Produkt von zwei vorhergehenden Ansätzen vereint und unter verringertem Druck destilliert wurde. Die bei 9O-12O°C/O,5 mmHg siedende Fraktion wurde gewonnen und durch eine kurze Vigreux-Kolonne destilliert. Die Verunreinigungen, die bei 45-65°C/0,5 mmHg siedeten, wurden verworfen und der Rückstand wurde erneut destilliert. Die Verunreinigungen, die bei 175-187°C/1O mm siedeten, wurden verworfen, wobei 30 g fast reines 4-Ä*thyl-2-(methylsulfonyl)-anisol erhalten wurden.

B) Eine Lösung von 55 g (0,242 Mol) Ammoniumpersulfat, 520 mg Silbernitrat und 26 g (0,121 Mol) 4-Xthyl-2-(methylsulfonyl)-anisol in 300 ml Wasser wurde bei 20⁰C gerührt. Nach einer Stunde war die Temperatur auf 48⁰C angestiegen und nach 2,5 Stunden auf 30⁰C abgesunken. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurden die Chloroformextrakte zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde an einer Säule von Siliciumdioxidgel, entaktiviert mit 20 Gew.-% Wasser, adsorbiert. Verunreinigungen wurden auf der Säule mit Äther gewaschen und das Produkt wurde mit heißem Methylenchlorid eluiert, wobei man 18 g 4'-Methoxy-3'-(niethylsulfonyl)-acetophenon vom P « 146-148°C erhielt.

C) Zu einer Lösung von 14,5 g (0,063 Mol) 4'-Methoxy-3'-(methyl sulfonyl)-acetophenon in 200 ml Chloroform wurde tropfenweise eine Lösung von 10,2 g Brom in 40 ml Chloroform gefügt. Nach einer 0,5-stündigen Induktionsperiode begann das Brom aufgebraucht zu werden. Nach fast vollständiger Zugabe begann das Produkt auszufallen. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt und die resultierende Lösung wurde nacheinander mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat und Wasser ge-

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waschen und zur Trockne verdampft. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Methylenchlorid-Tetrachlorkohlenstoff erhielt man 17»9 g 2-Brom-4^l-methoxy-3^l-(methylsulfonyl^acetophenon vom P ■ 168-170⁰C.

D) Eine kräftig gerührte Mischung aus ^,5 6 2-Brom-4'-methoxy-3'-(methylsulfonyl)-acetophenon, 4,5 g Aluminiumchlorid und 100 ml Chlorbenzol wurde unter Rückfluß 2 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis-Wasser gegossen und mit Äther-Äthyl ac et at extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit Äther trituriert und der resultierende loh-farbene kristalline Feststoff wurde gewonnen, wobei man 3»0 g 2-Brom-4'-hydroxy-3'-(methylsulfonyl)-acetophenon erhielt.

E) Zu einer gerührten Lösung von 10 g (0,06 Mol) 2-(4-Methoxyphenyl)-1-methyläthylamin in 50 ml N,N-Dimethylformamid bei -30°C (Trockeneis-Tetrachlorkohlenstoff) wurde tropfenweise eine Lösung von 7 g (0,024 Mol) 2-Brom-4·-hydroxy-3'-(methylsulf onyl)-acetophenon in 20 ml N,N-Dimethylformamid getropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2,73 Stunden bei O⁰C gerührt und anschließend mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert und im Kühlschrank über Nacht gelagert. Das Produkt, das auskristallisierte, wurde gewonnen und aus Chloroform umkristallisiert, wobei man 3,7 g 4'-Hydroxy-2-£Z2-(4-methoxyphenyl)-1-methyläthyl7-amino?-3'-(methylsulfonyl)-acetophenonhydrochlorid erhielt.

Beispiel 6

Eine Lösung aus 3»7 g 4^l-Hydroxy-2-//2-(4-methoxyphenyl)-1-methyläthyl/-aminoj -3'-(methylsulfonyl)-acetophenonhydrochlorid in 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde unter einem Anfangs-Wasserstoffdruck von 3,52 kg/cm² (50 psi) in Anwesenheit von 1 g 10 %

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Palladium-auf-Kohle-Hydrierungskatalysator hydriert. Nach 15 Minuten war ein Moläquivalent Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator wurde anschließend abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf 100 ml konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Eisessig angesäuert, auf etwa 70 ml konzentriert und gekühlt. Die resultierende kristalline Ausfällung wurde gesammelt, wobei man 2,9 g 4-Hydroxy-06-^£|/2-(4-methO3q7phenyl)-1-methyläthyl7-amino?methyl^> -3-(methylsulfonyl)-benzolmethanolacetatsalz vom P - 130-131⁰C erhielt.

Beispiel 7

Zu einer gerührten Lösung von 24 g (0,135 Mol) 3-(4-Methoxyphenyl)-1-methylpropylamin in 40 ml N, N-Dimethyl formamid wurde bei -50⁰C während 15 Minuten eine Lösung von 15 g (0,05 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3' -(methylthio)-acetophenon-4'-acetat in 35 ml N,N-Dimethylformamid getropft. Nach beendeter Zugabe wurde weitere 1,25 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend mit 4 ml 12 η-Chlorwasserstoffsäure versetzt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Äther-Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert und zur Trockne verdampft. Das sowohl die 4'-Acetat- als auch die 4¹-Hydroxy-Verbindungen enthaltende Produkt wurde in einer Losung gelöst, die 10 ml Acetylchlorid in 120 ml Trifluoressigsäure enthielt und es wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde anschließend zur Trockne verdampft und der Rückstand wurde zwischen Äther und Wasser aufgeteilt. Die ätherische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert. Die resultierende Ausfällung wurde gewonnen und mit Aceton-Äther trituriert, wobei man 6,0 g 4'-Hydroxy-2-£/3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino^-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-acetathydrpchlorid vom P ■ 160-165⁰C erhielt.

Beispiel 8

Zu einer gerührten Mischung von 9»O g (O_tO21 Mol) 4'-Hydroxy-2-^-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-aminoJ-3' -(methylthio)-acetophenon-4'-acetathydrochlorid und 100 ml Methanol bei -5 bis O⁰C wurden portionsweise 0,5 g (0,015 Mol) Natriumborhydrid gefügt. Nach weiterem 0,5-stündigem Rühren wurde eine Lösung von 1,0 g Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser zugefügt und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt und anschließend 0,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Der pH-Wert wurde mit Eisessig auf 7 eingestellt und die resultierende Lösung wurde auf ein geringes Volumen konzentriert, mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt und mit Ithylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Eisessig angesäuert, auf ein geringes Volumen konzentriert und gekühlt. Das Produkt, das sich abschied, wurde gewonnen und aus Äthylacetat-Ithanol umkristallisiert, wobei man 7,2 g 4-Hydroxy-o£-<£/3-(4-methoxyphenyl )-1-methylpropyl7-amino? -methyl^>-3-(methylthio)-benzolmethanolacetatsalz vom F « 132-134⁰C erhielt.

Beispiel 9

A) Zu einer gerührten Lösung von 100 g (0,55 Mol) 4'-Hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon in 600 ml Pyridin fügte man bei 15 bis 18⁰C tropfenweise während 1 Stunde 68 ml (0,58 Mol) Benzoylchlorid. Nach beendeter Zugabe wurde weitere 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend in 1,5 1 eisgekühltem Wasser abgeschreckt. Der Feststoff, der sich abschied, wurde durch Filtrieren gewonnen, nacheinander mit Wasser, kaltem 2-Fropanol und η-Hexan gewaschen und getrocknet, wobei man 146 g 4^l-Hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon-4^lbenzoat vom F « 126-131°C erhielt.

B) Zu einer gerührten Suspension von 145 g (0,51 Mol) 4'-Hydroxy-3·-(methylthio)-acetophenon-4'-benzoat in 1200 ml Benzol wurden bei 2O⁰C 15 ml einer Lösung aus 85 g (0,52 Mol) Brom in 100 ml Benzol gefügt. Die Mischung, wurde mit UV-Licht etwa 1 Stunde

lang bestrahlt, um die Reaktion einzuleiten. Hatte die Reaktion begonnen (was sich durch eine Entfärbung anzeigte), so wurde ein leichter Stickstoffstrom durch das Reaktionsgemisch geblasen und der Rest der Bromlösung wurde während 2 Stunden zugefügt, wobei die Temperatur bei 20-24⁰C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 0,5 Stunden gerührt und anschließend auf 16⁰C gekühlt. Der Feststoff, der sich abschied, wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser und η-Hexan gewaschen und getrocknet, wobei man 90 g 2-Brom-4'-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-benzoat vom F ■ 127-129⁰C erhielt. Die benzolische Lösung ergab weitere 21 g Produkt vom F » 126-129⁰C

C) Zu einer gerührten Lösung von 36 g (0,2 Mol) 3-(4-Methoxyphenyl)-1-methylpropylamin in 175 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde bei-60⁰C während 1 Stunde eine Lösung von 25 g (0,068 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3' -(methylthio)-acetophenon-4'-benzoat in 120 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde bei -60⁰C weitere 20 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 200 ml Chloroform verdünnt, mit 20 ml 45 % Bromwasserstoff versetzt und weiter mit 200 ml kaltem Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde erneut mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und auf etwa 100 ml konzentriert. Das Konzentrat wurde mit 400 ml Äther verdünnt und gekühlt. Die resultierende Ausfällung wurde durch Filtrieren gewonnen, nacheinander mit kaltem 2-Propanol und Ither gewaschen und getrocknet, wobei man 26 g 4' -Hydroxy- 2-^/3-(4-methoxyphenyl )-1-me thylpropyl7-aminoJ-3' (methylthio)-acetophenon-4^I-benzoathydrobromid erhielt.

Beispiel 10

Zu einem gerührten Gemisch von 25 g (0,046 Mol) 4'-Hydroxy-2-&3-(4-methoxyphenyl )-1-methylpropyl7-amino^-3' -(methyl thio)-acetophenon-4'-benzoathydrobromid und 160 ml Methanol wurden

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27286A1

bei O⁰C portionsweise während 0,5 Stunden 1,4 g (0,037 Mol) Natriumborhydrid gefügt. Nach weiterem 20-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 2,5 g Kaliumhydroxid in 30 ml Wasser versetzt und es wurde unter Rückfluß 40 Minuten erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, bis eine trübe Suspension gebildet wurde. Die Suspension wurde mit 6 η-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 3 gebracht und anschließend mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Das restliche Methanol wurde durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Die resultierende Suspension wurde mit 200 ml Äthylacetat verdünnt und die resultierende zweiphasige Mischung wurde über Nacht stehengelassen. Der Peststoff, der sich abschied, wurde gewonnen, mit Wasser und anschließend mit n-Pentan gewaschen und aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei man 6 g 4-Hydroxy-ud-<f/3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-aminoj-methyl^-3-(methylthio)-benzolmethanol vom P - 126-129°C erhielt.

Die Äthylacetatschicht in dem Filtrat wurde abgetrennt, nacheinander mit verdünntem wässrigem Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die resultierende Losung wurde mit 120 ml Isopropylacetat verdünnt, mit 3 ml Eisessig versetzt, angeimpft und gekühlt. Die resultierende Ausfällung wurde gewonnen, mit Isopropylacetat gewaschen und bei 65⁰C im Vakuum getrocknet, wobei man 7 g Produkt als Acetatsalz vom P - 132-134⁰C erhielt.

Beispiel 11

A) Zu einer gerührten Lösung von 3,5 g (0,0083 Mol) 4-Hydroxy-06-^^~C4-aiethoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino|methyl/^r-3-(methylthio)-benzolmethanolacetatsalz in 100 ml Methanol wurde bei 5⁰C während 0,5 Stunden eine Lösung von 630 mg (0,0083 Mol) handelsüblicher 40 %iger Peressigsäure in 10 ml Methanol gefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne verdampft. Das resultierende öl wurde mit Äthylacetat verdünnt und das gummiartige Produkt, das sich abschied, wurde 2 Tage

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in einem Kühlschrank unter einem Gemisch von Äthylacetat und Äthanol stehengelassen. Der resultierende, fast weiße amorphe Feststoff wurde gewonnen, wobei man 3»2 g 4-Hydroxy-flC-<'£/3-(4-methoxyphenyl )-1-methylpropyl7-aminoj methyl^-3-(methylsulfinyl)-benzolmethanolacetatsalz erhielt, das bei 95°C erweichte und bei 100-105⁰C schmolz.

B) Zu einer gerührten Lösung von 50 g (0,119 Mol) 4-Hydroxy-C£- ^£/3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino|methyl^-3-(methylthio)-benzolmethanolacetatsalz in 500 ml Methanol bei O⁰C wurden tropfenweise während 70 Minuten 20,2 ml (0,119 Mol) handelsübliche 40 %ige Peressigsäure gefügt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde in 50 ml Äthylacetat aufgenommen und erneut im Vakuum zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende öl wurde in 350 ml Tetrahydrofuran gelöst und die resultierende klare Lösung wurde gerührt und durch allmähliche Zugabe von Wasser leicht trüb gemacht. Nach dem Animpfen wurde die Mischung 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich ein feiner weisser Feststoff abzuscheiden begonnen hatte. Die Mischung wurde tropfenweise mit 50 ml Äther versetzt und 5 Stunden gerührt, worauf man weitere 50 ml Äther zutropfte und weitere 4 Stunden rührte. Nach dem Rühren über Nacht in einem Kühlschrank wurde die Mischung auf O⁰C gekühlt, wobei 200 ml Äther während 3 Stunden zugetropft wurden. Es wurde drei weitere Stunden bei O⁰C gerührt. Das ausgefällte Produkt wurde anschließend gewonnen und erneut in 1250 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die resultierende Lösung wurde filtriert, zur Entfernung einer geringen Menge an unlöslichem Material und auf ein Volumen von 250 ml konzentriert. Das Konzentrat wurde in einem Kühlschrank über Nacht gekühlt. Die resultierende weiße kristalline Ausfällung wurde gewonnen, mit Tetrahydrofuran und Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 14,5 g 4-Hydroxy-#X£/5-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-aminojmethyl)-3-(methylsulfinyl)-benzolmethanolacetatsalz vom F'- 131-133⁰C erhielt.

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"ff"

Beispiel 12

Zu einer gerührten Lösung von 19 g (0,123 Mol) 3-(4-Methoxyphenyl)-1-methylpropylamin in etwa 50 ml N,N-Dimethylformamid bei -65⁰C wurde eine Lösung von 12 g (0,042 Mol) 2-Brom-4·- hydro3ty-3^l-(inethylsu,lfonyl)-acetophenon-4^l-acetat in etwa 70 ml N,N-Dimethylformamid getropft. Nach beendeter Zugabe wurde weitere 1,5 Stunden gerührt· Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 8 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden auf -65⁰C gekühlt und mit Äther verdünnt. Die überstehende Flüssigkeit wurde von dem ausgefällten gummiartigen Produkt abdekantiert, das anschließend in einem minimalen Volumen von Chloroform gelöst und 2 Tage im Kühlschrank stehengelassen wurde. Die resultierenden 3 g des Hydrobromidsalzes wurden in gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gelöst und die so erhaltene Lösung wurde mit n-Butanol-Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Eisessig angesäuert und zur Trockne verdampft, wobei man 2,2 g 4^l-Hydroxy-2-£/3-(4-methoxyphenyl)--1-methylpropyl7-amino}-3'-(inethylsulfonyl)-acetophenonacetatsalz als gelbes öl erhielt.

Beispiel 13

Eine Lösung von 2,2 g 4'-Hydroxy-2-^/3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-aminoJ-3' -(methylsulf onyl)-acetophenonacetatsalz in 100 ml N, N-Dimethyl formamid wurde unter einem An fangs -Was serstoffdruck von etwa 3i52 kg/cm (50 psi) in Anwesenheit von 0,5 g 10 % Palladium-auf-Kohle-Hydrierungskatalysator hydriert» Nach 2 Stunden war 1 Moläquivalent Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockne verdampft. Der Bückstand wurde auf einer Säule von Siliciumdioxidgel absorbiert, die zuerst mit einem Gemisch von 95:5 Ithylacetat-Methanol und schließlich mit einem Gemisch von 90:10 Ithylacetat-Methanol eluiert wurde, wobei man 1,4 g kristallines Produkt erhielt· Durch Triturieren mit Aceton und Filtrieren erhielt man 1$25 g 4-B>iroxy-0C-<{/3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpro-

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methyl>-3-(methylsulf onyl)-benzolmethanolacetatsalz vom P

Beispiel 14

Zu einer gerührten Lösung von 376 g (1»O Mol) (-)-Dibenzoylweinsäure in einem Gemisch von 5 1 Methanol und 550 ml Wasser wurden bei 42⁰C 179 g (1,0 Mol) (+)-3-(4-Methoxyphenyl)-1-methylpropylamin gefügt. Das Gemisch wurde 26 Stunden bei 40⁰C gerührt und anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Ausfällung wurde gewonnen und getrocknet, wobei man eine erste Ausbeute von 176,5 g (-)-3-(4-Methoxyphenyl)-1-methylpropylamin-(-)-dibenzoyltartratsalz vom F ■ 175-176⁰C (Zers.), Μ/ψ - -88,0°, erhielt. Durch Kühlen des Piltrats auf O⁰C während 7 Stunden erhielt man eine zweite Ausbeute von 58,5 g vom F - 167-17^⁰C (Zers.), /oc/ψ = -86,3°. Die letzten Mutterlaugen wurden beiseite gestellt zur Verwendung im nachfolgenden Teil B. Die erste Ausbeute wurde aus 90 % Methanol umkristallisiert, wobei man 145,3 g vom F «? 179-180,5⁰C, 2&7β ^s -87,5° erhielt. Dieses Salz wurde mit wässrigem Natriumhydroxid versetzt und das freigesetzte Amin wurde in Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende öl wurde in 2-Propanol gelöst und die resultierende Lösung wurde mit 25 ml 12 η-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und zur Trockne verdampft. Der feste Rückstand wurde getrocknet, aus 2-Propanol umkristallisiert und erneut getrocknet, wobei man 52,0 g (-)-3-(4-Methoxyphenyl)-1-methylpropylaminhydrochlorid vom F - 126-129⁰C erhielt, Jtfjp - -6,0° (2 % in Wasser).

B) Die nach der Isolierung von (-)-3-(4-Methoxyphenyl)-1-methylpropylamin-(-)-dibenzoyltartratsalz zurückbleibenden Mutterlaugen wurden auf ein Volumen von 500 ml konzentriert und 2 Stunden

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auf 0 C gekühlt. Die resultierende Ausfällung wurde gewonnen und getrocknet, wobei man 283 g (+)-3-(4-Methoxyphenyl)-methylpropylamin-(-)-dibenzoyltartratsalz vom F » 159-162⁰C (Zers.) erhielt. Dieses Salz wurde mit wässrigem Natriumhydroxid behandelt und das freigesetzte Amin wurde in Chloroform extrahiert. Durch Verdampfen des Chloroforms blieben 80 g öl zurück, die zu einer Lösung gefügt wurden, die 168 g (+)-Dibenzoylweinsäure in 1860 ml 90 %igem Methanol enthielt. Nach 20-stündigem Rühren bei Baumtemperatur wurde das ausgefällte Salz gewonnen und getrocknet, wobei man 173»5 g (+)-3-(4—Methoxyphenyl)-1-methylpropylamin-(+)-dibenzoyltartrat vom F » 179-180°C (Zers.), BQ^ ■ +87,1° erhielt. Durch Umkristallisieren aus 90 %igem Methanol erhielt man 149 g vom F » 181⁰C (Zers.), βζ/ψ = +90,3°. Nach der Arbeitsweise des Teils A wurde das Amin freigesetzt aus dem (+)-Dibenzoyltartratsalz und in das Hydrochlorid umgewandelt, wobei man 55»O g ( + )-3-(4-Methoxyphenyl)-1-methylpropylaminhydrochlorid vom F - 127-130⁰C, fä/ψ - +5,6° (2 % in Wasser) erhielt. Das NMB-Spektrum dieses Produkts in Anwesenheit des "Shiftⁿ-Heagens Tris-/(trifluormethyl)-hydroxymethylen-06-camphorato7-europium-III, Eu(TFC),, zeigte eine Verunreinigung durch etwa 10-15 % des Lävo-Isomeren an.

C) 8781 g (0-3-(4-Methoxyphenyl)-1-methylpropylamin-(-)-dibenzoyltartratsalz, hergestellt gemäß dem vorstehenden Teil B, wurden aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei man 7690 g vom F » 163-165⁰C erhielt. Eine Probe von 700 g wurde zweimal aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei man 558 g des Salzes erhielt, das anschließend in das freie Amin umgewandelt und unter verringertem Druck destilliert wurde, wobei man 180,5 g (+)-3-(4-Methoxyphenyl)-1-methylpropylamin vom Kp « 88-100°C/0,1 mm erhielt. Das NMR-Spektrum dieses Produkts in Anwesenheit des Shift-Heagens Eu(TFC), zeigte eine optische Reinheit von ^ 97 %.

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D) Alternativ wurde (+)-3-(4-Methoxyphenyl)-1-methylpropylamin wie folgt erhalten:

Eine Lösung von 300 g (1,6? Mol) dl-3-(4~Methoxyphenyl)-1-methylpropylamin in 2 1 95 %igem Äthanol wurde in einen Teil einer gerührten warmen Lösung (4-0-4-5⁰C) von 250 g (1,67 Mol) d-Weinsäure in 2,6 1 Wasser und 4,2 1 95 %igem Äthanol gefügt. Die klare Lösung wurde bei etwa 38⁰C angeimpft und anschließend über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der kristalline Peststoff wurde filtriert und sorgfältig mit einem Gummi gepreßt; er wurde zweimal mit ausreichend eisgekühltem 8 %igem wässrigem Äthanol gewaschen, um den Kuchen zu bedecken und es wurde sorgfältig trockengepreßt. Das Produkt wurde bei 60°C im Vakuum 5 Stunden getrocknet, wobei man 276 g rohes d-Aminbitartrat vom F = 181-182⁰C erhielt. Fünf Umkristallisationen aus wässrigem Äthanol ergaben 125 g des Bitartrats vom F » 188-190⁰C. Die optische Reinheit des freigesetzten (+)-3-(4-Methoxyphenyl)-1-methylpropylamins erwies sich als « 97 %·

Beispiel 15

Zu einer gerührten Lösung von 35,7 g (0,172 Mol) unvollständig aufgespaltenem (-)-3-(4-Methoxyphenyl)-1-methylpropylaminhydrochlorid, ββ'ψ = -6,0° (2 % in Wasser) in 125 ml N,N-Dimethylformamid wurden 25 ml Triäthylamin gefügt, wodurch man eine sofortige Ausfällung von Triäthylaminhydrochlorid erhielt. Die Mischung wurde 20 Minuten gerührt und anschließend auf -5O⁰C gekühlt. Es wurde weiter nach einer Arbeitsweise gearbeitet, ähnlich der von Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von 20 g (0,66 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-acetat und 8 ml Acetylchlorid, wobei man 15 g des unvollständig aufgespaltenen (-)-4-'-Hydroxy-2-^73-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl/-aminoj -3' -(methyl thio)-acetophenon-4' -acetathydrochlorids vom F β 179-181⁰C, /ρ$ψ - -10,3° erhielt.

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27286Λ1 S4

Beispiel 16

Zu einer gerührten Lösung von 12 g (0,027 Mol) unvollständig aufgespaltenem (-)-4'-Hydroxy-2-f/3-(^z»-methox7phenyl)-1-methylpropyl7-aminoj -3' -(methyl thio)-acetophenon-4' -acetathydrochlorid (F - 179-181°C, /ρΰψ = -10,3°) in 150 ml Methanol wurden bei O⁰C portionsweise 0,8 g (0,020 Mol) Natriumborhydrid gefügt. Fach weiterem 15-minütigem Rühren wurde eine Lösung von 1,6 g Kaliumhydroxid in 25 ml Wasser zugefügt und die resultierende Mischung wurde unter Rückfluß unter Stickstoff 0,5 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf ein geringes Volumen konzentriert, mit 3 n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, anschließend mit wässrigem Natriumbicarbonat basisch gemacht und nit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Äthylacetatlösung zur Trockne verdampft, wobei man 11 g eines blaß gelben Öls erhielt. Dieses Ol wurde in 200 ml Äthylacetat gelöst und ein aliquoter Teil von 40 ml wurde auf einer Säule von Siliciumdioxid adsorbiert und das Produkt wurde mit 92:8 Äthylacetat-Methanol eluiert, wobei man 1,7 g eines Öls erhielt, das in das Acetatsalz umgewandelt wurde und 1,22 g des linksdrehenden 4-Hydroxy-06<£/3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-aminoJmethyl^-3-(methylthio)-benzolmethanolacetatsalzes vom F » 124-125°C, /ο$ψ - -6,4°, erhielt.

Beispiel 17

Nach einer Arbeitsweise ähnlich der in Beispiel 11 beschriebenen, jedoch unter Anwendung von 1,2 g (0,0028 Mol) des linksdrehenden 4-Hydro xy-4C-<£Z3-(4—methoxyphenyl )-1-methylpropyl7"-amino£ nethyl>-3-(methylthio)-benzolmethanolacetatsalzes (F » 124-125⁰C, &&^ - -6,4°) und 216 mg handelsüblicher 40 %iger Peressigsäure erhielt man 0,9 g linksdrehendes 4-Hydroxy-oC-<£/3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino?methyl^-3-(methylsulfinyl)-benzolmethanolacetatealz vom F » 103-106⁰C, JoQ^ - -3,0°.

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Beispiel 18

A) Nach einer Arbeitsweise ähnlich der in Beispiel 15 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 43 g (0,20 Mol) unvollständig aufgespaltenem (+)-3-(4-Methoxyphenyl)-1-methylpropylaminhydrochlorid, JpQ⁷^ » +5*6° (2 % in Wasser) und 23 g (0,077 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-acetat erhielt man 17»1 g unvollständig aufgespaltenes (+)-4' -Hydroxy-2- £/3-(4—methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino}-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-acetathydrochlorid vom P « 178-180⁰C, A7jp = +10,2°.

B) Nach einer Arbeitsweise ähnlich der vorstehenden, jedoch unter Ansäuern des Reaktionsgemische mit 48 % Bromwasserstoff anstelle von 12 η-Chlorwasserstoffsäure und Weglassen des Umkristallisationsschrittes erhielt man nach zweimaliger Umkristallisation aus Chloroform-Isopropylacetat und einmaligem Umkristallisieren aus Chloroform-Aceton unvollständig aufgespaltenes (+)-4* -Hydroxy-2- £/3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino^-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-acetathydrobromid vom

P » 182-183⁰C, /R/ψ - +9,0°.

Beispiel 19

A) Nach einer Arbeitsweise ähnlich der in Beispiel 16 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 17*1 g (0,039 Mol) (+)-4'~ Hydroxy-2- [/3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino j-3' (methylthio)-acetophenon-4'-acetathydrochlorid (F « 178-180⁰C, /ϊ$ψ - +10,2°), 1,0 g (0,025 Mol) Natriumborhydrid und 2,0 g Kaliumhydroxid erhielt man 15 g 4-Hydroxy-öu-<f/3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-aminojmethyl^-3-(methylthio)-benzolmethanol als rechtsdrehendes Paar von diastereomeren Benzolmethanolen. Eine Probe von 3,0g wurde in Isopropylacetat gelöst und die resultierende Lösung wurde mit Eisessig angesäuert. Das Produkt wurde langsam während 2 Tagen kristallisieren gelassen, wobei man 2,75 g kristallines Acetatsalz vom F = 124-126⁰C, °⁵ . ₊7»7° erhielt._709ö81/103e

B) Bei Durchführung einer Arbeitsweise ähnlich der vorstehenden unter Verwendung von (+)-4'-Hydroxy-2-£/3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino^-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-acetathydrobromid vom F ■ 182-183⁰C₁ ßQ^ » +9»0°, erhielt man das

rechtsdrehende 4-Hydroxy-fl/-<C^3-(4-methoxyphenyl )-1 -methylpropyl7-aminolmethyl>-3-(niethylthio)-benzolmethanolacetatsalz vom

l⁵

P - 128-129,5⁰C, /&l⁵ = +5,6°

C) Nach einer Arbeitsweise ähnlich der in Beispiel 10 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 40 g (0,0758 Mol) optisch reinem (+)-4'-Hydroxy-2-f/3-(^-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-aminoJ-3¹ -(methylthio)-acetophenon-^*-benzoathydrobromid (P =» 171-175°C, ifiC/ψ » +11,8°), hergestellt nach dem nachfolgenden Beispiel 23B, 1,5 g Natriumborhydrid und 4,5 g Kaliumhydroxid erhielt man 25,1 g 4-Hydroxy-^-<'£/3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-aminqj-methylV3-(methylthio)-benzolmethanolacetatsalz vom P = 125-127⁰C, Z^7p = +7,3° als rechtsdrehendes Paar von diastereomeren Benzolmethanolen. Ein anderer ähnlicher Ansatz ergab ein Produkt vom F = 129-130⁰C, ßc/ψ = +7,1°. Das Hydrochlorid wies einen Schmelzpunkt von 153-155°C auf.

Das Paar von diastereomeren Benzolmethanolen dieses Beispiels entspricht den Produkten der Beispiele 21C und 28.

Beispiel 20

A) Nach einer Arbeitsweise ähnlich der in Beispiel 11 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 2,5 g (0,0049 Mol) rechtsdrehendem 4-Hydroxy-0C-<f £/3-(4-methoxyphenyl )-1-methylpropyl7-aminojmethyl^-3-(methylthio)-benzolmethanolacetatsalz (F ■ 124-126⁰C, /0&ψ - +7,7°) und 375 mg handelsüblicher 40 %iger Peressigsäure erhielt man 2,0 g 4-Hydroxy-^-^^^3-(^—methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino ?methyl>-3-(methylsulfinyl)-benzolmethanolacetatsalzals amorphes gelbes Pulver, &Üt? ■ +4,2 , das ein Gemisch von 4 diastereomeren SuIfoxiden enthielt. Außer der antihypertensiven Wirksamkeit dieses Produkts zeigte es sich äqui-

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aktiv mit Procain als lokales Anästhetikum bei Untersuchung nach der Methode von Bulbring und Wad ja, J. Fharm. Exp. Therap. 85, 78

B) Wurde die vorstehende Oxidation an dem rechtsdrehenden 4-Hydroxy-0£<C [ /3- (4-methoxyphenyl) -1-me thylpropyl/-amino? me thyl^- 3-(methylthio)-benzolmethanolacetatsalz, hergestellt nach der Methode des Beispiels 19C, durchgeführt, so wies das Produkt einen Schmelzpunkt von 103-110⁰C und BQ^ ■ -1,1° auf und bestand aus einem Gemisch von 4 diastereomeren SuIfoxiden.

C) Eine Probe von 4-Hydroxy-^C-<'//3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino7methyl)>-3-(methylsulfinyl)-benzolmethanolacetatsalz, hergestellt nach einer Arbeitsweise ähnlich der in Teil B vorstehend beschriebenen, wurde in üblicher Weise in das entsprechende Phosphat umgewandelt, F » 136-153⁰C₁ ßÜ^ " 0,0°.

D) Eine Probe des 4-Hydix>xy-<X><^-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino?methyl^>-3-(niethylsulfinyl)-benzolmethanolacetatsalzes, hergestellt nach einer Arbeitsweise ähnlich der vorstehend in Teil B beschriebenen, wurde in üblicher Verfahrensweise in das entsprechende Methansulfοnat umgewandelt, F ■ 142-148 C, ®2ψ - +5,0°.

E) Eine Probe des 4-Hydroxy-06-^^^3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino?methyl^-3-(niethylsulfinyl)-benzolmethanolacetatsalzes, hergestellt in ähnlicher Verfahrensweise wie vorstehend in Teil B beschrieben, wurde in üblicher Verfahrensweise in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt, F « 172-175⁰C, 3(2^ ^a -8,1°.

F) Alternativ wurde das Hydrochloridsalz direkt wie folgt hergestellt:

Zu einer gerührten Lösung von 844 g (2 Mol) 4-Hydroxy-06-C^/3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino?methyl^-3-(methylthio)-ben-

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zolmethanolacetatsalz in 7 1 Methanol wurden bei O⁰C in 25 ml-Anteilen während etwa 40 Minuten 308 ml 40 %ige handelsübliche Peressigsäure zugesetzt. Es wurde weitere 45 Minuten bei 0-3⁰C gerührt. Das Beaktionsgemisch wurde anschließend unter verringertem Druck verdampft, wobei die Temperatur unter 35°C gehalten wurde. Der Rückstand wurde mit 1 1 2-Propanol verdünnt und die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne verdampft. Dies wurde ein weiteres Mal wiederholt, und anschließend wurde der Rückstand in 6 1 2-Propanol gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit einer Lösung von 2,14 Mol Chlorwasserstoff in 2-Propanol behandelt. Die resultierende blaß gelbe Lösung wurde in Eis gekühlt. Das ausgefällte Produkt wurde gewonnen, mit 2-Propanol-Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 705 g 4-Hydroxy-ßC- ^^3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino?methyl^-3-(methyl-8ulfinyl)-benzolmethanolhydrochlorid erhielt, ^*7p ^β -1,6°.

Die vier diastereomeren Sulfoxide, die entsprechend den vorstehenden Beispielen hergestellt wurden, entsprechen den SuIfoxiden der Beispiele 30, 31, 32 und 33-

Die Produkte verschiedener Herstellungen, die wie vorstehend im Beispiel 2OF durchgeführt wurden, wurden mit p-Toluolsulfonylchlorid in überschüssigem Natriumhydroxid in die Phenol-ptoluolsulfonate umgewandelt und durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie an mikroteilchenförmigem Siliciumdioxidgel unter Anwendung von n-Hexan-2-Propanol-2-Propylamin (85:15:0,4) als Eluiermittel bei einer Fließgeschwindigkeit von 0,54 ml/Min, und bei einem Druck von etwa 84,4 kg/cm (1200 psi) analysiert und zeigte folgende Zusammensetzung:

Sulfoxid von Beispiel Nr. Konzentration

30	19	- 23 %
31	23	- 25,5 %
32	25	,5 - 28 %
33	28	- 30 %

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Das gemäß den vorstehenden Teilen E oder P erhaltene Produkt zeigte bei einem oder mehreren biologischen Standardtests, wie nachfolgend beschrieben, eine nützliche cardiotonische Aktivität. Die Wirksamkeit dieser Verbindung wurde in vitro bewertet auf der Basis des prozentualen Anstiegs der Kontraktionskraft an den isolierten Katzenvorhöfen und dem Papillarmuskel und in vitro auf der Basis des prozentualen Anstiegs der cardialen Kontraktionskraft beim intakten anästhesierten Hund.

Die verwendeten in vitro-Tests sind im folgenden beschrieben:

Cardiotonische Untersuchung I

Männliche Katzen mit einem Gewicht von 0,8 bis 1,5 kg wurden mit OC-Chloralose (80 mg/kg i.p.) anästhesiert. Der Brustkorb wurde geöffnet, das Herz isoliert und die beiden Vorhöfe wurden getrennt. Eine Seidennaht wurde an jede der zwei entgegengesetzten Seiten des rechten Atriums angebracht. Eine Seite des Atriums wurde an einen Glasstab genäht und anschließend in ein 50 ml-Organbad, gefüllt mit Tyrode-Lösung, eingebracht. Die zweite Naht wurde an einen Kräfte-Verschiebungs-Übermittler angebracht und der Druck auf den Vorhof wurde auf 1,5 + 0,5 g eingestellt. Die Übermittlungsvorrichtung wurde anschließend mit einem Grass-Polygraphen verbunden und die Kraft und die Rate der Vorhofkontraktion wurden kontinuierlich aufgezeigt. Das linke Atrium wurde in ähnlicher Weise unter Anwendung eines Silberdrahtes anstelle der Seidennähte behandelt. Der Silberdraht diente auch als stimulierende Elektrode. Beide Vorhöfe wurden in das gleiche Bad eingebracht. Das rechte Atrium schlug spontan wegen der Anwesenheit des Sinusknoten, wohingegen das linke Atrium elektrisch mit einer Geschwindigkeit von 3 Schlägen/Sek. durch Supraschwell-Rechtecksimpulse von 5 Millisekunden Dauer stimuliert wurde. Die Tyrode-Lösung, die als Bad für die Vorhöfe diente, wies folgende Zusammensetzung auf (in Millimol): HaCl 136,87, KCT 5,36, NaH₂PO₄ 0,41, CaCl₂ 1,80, MgCl₂6H₂0 1,05,

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NaHCO, 11,90, Glucose 5,55 und EDTA 0,04. Die Lösung wurde mit einem Gasgemisch aus 95 % 0~ und 5 % CO2 equilibriert. Die Equilibrierung erfolgte eine Stunde vor Zugabe jeglichen Arzneimittels. Die Badflüssigkeit wurde drei- bis viermal während der Equilibrierungszeit geändert. Am Ende der Equilibrierungsperiode wurde das Arzneimittel,'gelöst in einem Vehikel, oder das Vehikel allein dem Gewebsbad zugefügt und die Gesamtreaktion wurde aufgezeichnet. Als Vehikel wurde Tyrode-Lösung verwendet, die gegebenenfalls mit ausreichend Säure versetzt wurde, um eine Auflösung des Kittels zu bewirken. Erreichte die Reaktion ein Maximum, so wurde es durch drei waschen in Abständen von 10 Minuten oder solange vernichtet, bis die Werte vor Arzneimittelzusatζ für die Kontraktionskraft erreicht waren. Im allgemeinen wurde im gleichen Präparat eine Dosis-Reaktionsuntersuchung von mindestens 3 Dosierungen vorgenommen.

Cardiotonischer Test IB

Männliche Katzen von 0,8 bis 1,5 kg wurden mit a-Chloralose anästhesiert (80 mg/kg i.p.). Der Brustkorb wurde geöffnet und das Herz isoliert. Das Herz wurde in Tyrode-Lösung eingetaucht und geschüttelt zur Entfernung von Blut aus den Höhlungen. Das rechte Ventriculum wurde anschließend aufgeschlitzt und die kleinen und dünnen Fapillarmuskeln (etwa 1 mm Durchmesser und 4 bis 7 mm Länge) wurden herausseziert. Ein Silberdraht wurde an jedes der beiden Enden des Fapillarmuskels angebracht. Das ventrikuläre Ende wurde an eine Platinelektrode angeschlossen und in ein Gewebebad mit der vorstehend beschriebenen Tyrode-Lösung eingebracht. Der Silberdraht am valvulären Ende des Muskels wurde an einen Kräfte-Verschiebungs-Übermittler zur Messung der Kraft und der Rate der Muskelkontraktion angeschlossen. Der Muskel wurde mit einer Geschwindigkeit von 3 Schlägen/Sekunde durch Supraschwell-Rechtecksimpulse von 5 Millisekunden Dauer stimuliert. Der weitere Arbeitsgang erfolgte wie vorstehend beschrieben.

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Cardiotonischer Test II

Im folgenden wird die angewendete in vivo-Untersuchungsmethode beschrieben: Bastardhunde beiderlei Geschlechts mit variierendem Gewicht von 9 bis 15 kg wurden mit 30 mg/kg Pentobarbitalnatrium durch intravenöse Verabreichung anästhesiert. Die Trachea wurde freigesetzt und es wurde eine Kanüle eingesetzt. Die Trachealkanüle wurde anschließend an eine Harvard-Respirationspumpe unter Verwendung von Raumluft angeschlossen. Die rechte Femoralisarterie und Vene wurden kanüliert. Die Arterienkanüle wurde an einen Statham P23A-Druckübermittler in Verbindung mit einem Grass-Polygraphen zur kontinuierlichen Aufzeichnung des arteriellen Blutdrucks angebracht. Die Venenkanüle wurde zur intravenösen Verabreichung der Arzneimittel verwendet. An das rechte Vorderglied und das linke Hinterglied wurden Nadelelektroden befestigt. Die Elektroden wurden anschließend an einen Grass-Polygraphen zur kontinuierlichen Aufzeichnung des Standardglied-Ableitung-II-Elektrocardiogramms angeschlossen. Eine ventrodorsale Inzision am dritten Intercostalraum wurde durchgeführt und die lateralen Rippen wurden verschoben und das Pericardium wurde aufgeschlitzt, um das Myocardium freizusetzen. Die Basis der Aorta wurde seziert und ein Fließmeßgerät wurde darum herum angebracht. Das Fließmeßgerät wurde an ein elektromagnetisches Rechteckswellen-Fließmeßgerät angeschlossen (Carolina Medical Electronics). Das Fließmeßgerät wurde anschließend an einen Grass-Polygraphen zur kontinuierlichen Aufzeichnung des AortablutStroms angeschlossen. Dieser Strom wurde als Index für den cardialen Ausstoß verwendet (aktueller cardialer Ausstoß ■ Aortenblutstrom + Coronarblutstrom). Die cardial Kontrakt i on skraft wurde durch Annähen eines Walton-Brodie-Druckmessers an die Wand des rechten Ventrikels gemessen. Nach dem chirurgischen Eingriff wurde das Tier eine Stunde ruhen und ausgleichen gelassen, wobei der Blutdruck, das EKG, die cardiale Kontraktionskraft und der Aortablutstrom kontinuierlich aufgezeichnet wurden, wahrend der Equilibrierungsperiode wurde das Vehikel oder das Arzneimittel, gelöst in dem Vehikel, durch in-

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travenöse Infusion (i.v. Inf.), intravenösen Bolus (i.v. BoI.) oder intraduodenal (i.d.) Verabreichung und die Reaktion sämtlicher Parameter auf die Verabreichung des Arzneimittels wurde kontinuierlich während verschiedener Zeiträume je nach dem Verabreichungswege des Arzneimittels aufgezeichnet. War der Verabreichungsweg i.v· Inf., so wurde das Arzneimittel verabreicht, bis ein maximaler Effekt erreicht war und die Infusion wurde anschließend 10 Minuten beibehalten. Die vorstehend beschriebenen Untersuchungssysteme wurden unter Verwendung von Dopamin standardisiert·

Das gemäß den vorstehenden Teilen E und F erhaltene Produkt bewirkt bei der Untersuchung in vitro, wie vorstehend beschrieben, bei einer Dosierung von 1 mg/ml einen Anstieg von 62 und

52 % der rechten Vorhofgeschwindigkeit bzw. der rechten Vorhofkraft und eine 14 #ige Verringerung der Papillarmuskelkraft. Bei einer Dosierung von 10 mcg/ml zeigte sich ein Anstieg von

53 bzw. 46 % der rechten Vorhofgeschwindigkeit bzw. der rechten Vorhofkraft sowie eine 12 %ige Verringerung der Papillarmuskelkraft.

Bei der intravenösen Infusion in einer Dosierung von 10 mcg/kg/Min. während 3 Stunden an drei intakte, anästhesierte Hunde bewirkte das Produkt dieses Beispiels einen maximalen Anstieg der cardialen Kontraktionskraft von 25 und 42 % bei 2 von 3 Hunden, wobei keine beträchtliche Änderung der Herzgeschwindigkeit auftrat. Beim dritten Hund wurden eine Abnahme der Eontraktionskraft und der Herzgeschwindigkeit von 30 bzw. 33 % beobachtet.

Beispiel 21

Eine Lösung von 10,5 g rechtsdrehendem 4-Hydroxy-06-C£/3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-ejnioo?methyl^-3-(iBethylthio)-benzol" ■ethanol, hergestellt wie in Beispiel 19A beschrieben, und 2,25 β (-)-Mandelsäure in 60 ml Isopropylacetat wurde 4,5 Stunden gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde gewonnen, wobei man 3»7 β

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weiße Kristalle vom F - 99-10O⁰C, /ρΰψ - -20,9°, erhielt, die als "Peststoff A" bezeichnet und beiseite gestellt wurden. Das Filtrat wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rest von 6 g gummiartigem Produkt wurde in 40 ml Isopropylacetat gelöst und mit einer Lösung von 2,0g (+)-Mandelsäure in 20 ml Isopropylacetat behandelt und die resultierende Lösung wurde über Nacht gerührt. Das ausgefällte Produkt wurde gewonnen,unter Bildung von 4,1 g eines loh-farbenen kristallinen Feststoffs vom F - 89-93⁰C, 3&ψ » +35,4°. Das Filtrat wurde als "Filtrat A" bezeichnet und beiseite gestellt. Der Feststoff wurde durch Auflösen in 55 ml 10:1 Isopropylacetat-Isopropylalkohol umkristallisiert und über Nacht gerührt. Nach Entfernen einer geringen Menge von fester Verunreinigung wurde die klare Lösung auf ein Volumen von 30 ml konzentriert, worauf das Produkt kristallisierte unter Bildung von 1,6 g loh-farbenen Kristallen vom F ■ 89-106⁰C, /Oj^ +48,7°, das als "Feststoff B" bezeichnet und beiseite gestellt wurde. Das Filtrat wurde als "Filtrat B" bezeichnet.

Das Filtrat A wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Die resultierenden 4,0 g gelben gummiartigen Produkts wurden in 40 ml Äthylacetat gelöst und mit 1,0 g (-)-Mandelsäure behandelt. Nach dem Stehen über Nacht wurde das ausgefällte Produkt gewonnen, wobei man 2,5 g eines kristallinen Feststoffs vom F » 108-110,5⁰C, £«7ψ - -33°, erhielt, der als "Feststoff C" bezeichnet und beiseite gestellt wurde. Das Filtrat wurde mit dem vorstehenden Filtrat B vereint und zur Trockne verdampft und der Rückstand wurde mit dem Feststoff A vereint. Die vereinten Materialien wurden in Äthylacetat gelöst, die resultierende Lösung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand von 6,4 g gelbem Sirup wurde in 40 ml Äthylacetat gelöst und mit 1,5 g (+)-Mandelsäure

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behandelt. Nach dem Rühren über Nacht wurde der ausgefällte Feststoff gewonnen« wobei man eine erste Ausbeute von 1,0g eines loh-farbenen Peststoffs vom F » 105-11O⁰C erhielt. Durch Kühlen des Filtrats in Eis erhielt man eine zweite Ausbeute von 1,3 g, F μ 86-89⁰C, Z3£7jp - +48°. Das FiItrat wurde als "Filtrat C" bezeichnet und beiseite gestellt. Die erste Ausbeute wurde mit dem vorstehenden Feststoff B vereint und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 1,65 g eines loh-farbenen Feststoffs vom F - 90,5-92⁰C, βζ}ψ - +52,2°, erhielt. Das Material wurde mit der zweiten Ausbeute vereint und das ganze wurde aus Isopropylacetat umkristallisiert und ergab 2,7 g eines loh-farbenen Feststoffs vom F - 89-92,5⁰C, £5&ψ +51»8°. Der letztere wurde in 50 ml Ithylacetat gelöst und die resultierende Lösung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft, wobei 1,7 g eines Produkts hinterblieben, das dem rechtsdrehenden Teil des Paares der diastereomeren Benzolmethanole entsprach, die in dem Produkt des Beispiels 19A enthalten sind. Eine Probe von 650 mg wurde in Isopropylacetat gelöst und die resultierende Lösung wurde mit Eisessig angesäuert und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus einem geringen Volumen von Isopropylacetat umkristallisiert, wobei man 700 mg des Acetatsalzes erhielt, F ■ 70-72⁰C, ψ

B) Das Filtrat C wurde zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Äther-Äthylacetat gelost und die resultierende Lösung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, mit 2 g Entfärbungskohle versetzt, filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne verdampft, wobei 3,8 g eines Rückstands zurückblieben. Das Material wurde in 25 ml Isopropylacetat gelöst und die resultierende Lösung wurde mit einer Lösung von 1*3 g (-)-Mandelsäure in 10 ml Isopropylacetat behandelt. Nach zweitägigem Rühren wurde das ausgefällte Produkt gewonnen, wobei man 3»25 g eines weißen kristallinen Feststoffs erhielt,

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F - 104-106⁰C, /ÖCj^ - -30,4°. Dieses Material wurde mit dem vorstehenden Feststoff C vereint und das ganze wurde nacheinander aus 25 ml Äthylacetat, 40 ml Äthylacetat und schließlich aus Isopropylalkohol-Äthylacetat umkristallisiert, wobei in jedem Falle das Produkt langsam bei Raumtemperatur auskristallisieren konnte. Man erhielt so 3*5 g weißer Nadeln vom F · 110-111⁰C, β&/ψ » -33,4°. Letztere wurden in 50 ml Äthylacetat gelöst und die resultierende Lösung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft, wobei man 2,4 g Produkt {ßcJ-Q » -5>Ί°) erhielt, das dem linksdrehenden Teil des Paares der diastereomeren Benzolmethanole, die in dem Produkt von Beispiel 19A enthalten sind, entsprach. Eine Probe von 1,1 g wurde in das Acetatsalz, wie vorstehend für das rechtsdrehende Diastereomere beschrieben, umgewandelt, wobei man das kristalline Acetatsalz als weiße Plättchen erhielt, F ■ 124-124,5⁰C, /PLj^ - -5,4°.

C) Eine Probe von 99 g des rechtsdrehenden 4-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-aminoJmethyl >-3-(methylthio)-benzolmethanolacetatsalzes (F » 129-13O°C, fog^ - +7,1°)» hergestellt wie in Beispiel 19C beschrieben, wurde mit wässrigem Natriumcarbonat behandelt und die freie Base wurde in 1 1 Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende öl wurde in heißem Äther gelöst und die Lösung wurde durch einen Pfropfen von 2,54 cm (1 inch) von Siliciumdioxidgel filtriert, um gefärbte Verunreinigungen zu entfernen. Durch Verdampfen des Äthers verblieben 83 g eines blaß-gelben gummiartigen Produkts, das in 200 ml Äthylacetat gelöst und mit einer Lösung behandelt wurde, die 22 g (+)-Mandelsäure in 200 ml Äthylacetat enthielt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur und anschließend bei 5°C gerührt. Das ausgefällte Produkt wurde durch Filtrieren gewonnen und mit Isopropylacetat und Äther gewaschen. Die Mutterlaugen wurden beiseite gestellt.

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Der gesammelte Feststoff wurde aus Isopropylacetat umkristallisiert, das eine geringe Menge von 2-Propanol enthielt, wobei man 27 g Produkt vom F - 89-91⁰C, β&ψ - +49,4°, erhielt. Die Mutterlaugen, die beiseite gestellt worden waren, wurden erneut in die Form der freien Base umgewandelt und wieder mit 20 g (+)-Mandelsäure behandelt, wobei man nach zwei Umkristallisationen aus Isopropylacetat und einem Umkristallisieren aus Äthylacetat weitere 6,0 g des Produkts erhielt, Ikf^ ■ +47,6°. Die Mutterlaugen dieser zweiten Behandlung mit (+)-Mandelsäure waren mit dem linksdrehenden Diastereomeren angereichert und zur Verwendung in Teil B beiseite gestellt. Die Feststoffe wurden vereint und zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 22 g des (+)-Mandelsäuresalzes erhielt, F » 94-95,5°C, ^pj^jp m +54,0°. Dieses Salz wurde mit 80 ml ,10 %igem wässrigem Natriumcarbonat behandelt und die freie Base wurde in 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit 2 ml Essigsäure angesäuert. Die Lösung wurde konzentriert und die resultierende Ausfällung wurde gewonnen und aus Äthylacetat umkristallisiert, das einige Tropfen Essigsäure enthielt, wobei man 4,3 g 4-Hydroxy-C£-<'£/3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino?methyl^-3-(methylthio)-benzolmethanolacetatsalz, F » 133-134⁰C, 3(7^ - +33,3°, erhielt, und das dem rechtsdrehenden Teil des diastereomeren Paares der Benzolmethanole, die in dem Produkt des Beispiels 19C vorhanden waren, entsprach.

Eine Probe dieses Materials wurde mit p-Toluolsulfonylchiorid in Anwesenheit von Natriumhydroxid umgesetzt, um das entsprechende 4-p-Toluolsulfonatacetatsalz zu ergeben, F ■ 90-92⁰C, /S7-Q ■ +23,0°, das durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie eine Isomerenreinheit von * 99 % zeigte.

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6H

D) Die Mutterlaugen des Teils C waren mit dem linksdrehenden Diastereomeren angereichert und wurden vereint und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit wässrigem Natriumcarbonat behandelt und die freie Base wurde in Äthylacetat extrahiert. Durch Verdampfen des Äthylacetats erhielt man 58 g eines Öls. Dieses Material wurde in 200 ml Äthylacetat gelöst, mit einer Lösung von 20 g (-)-Mandelsäure in 200 ml Äthylacetat behandelt und das resultierende Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das ausgefällte Salz wurde gewonnen und nacheinander aus Aceton-Äther, Äthylacetat und achtmal aus Methylenchlorid-Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 23 g unvollständig aufgespaltenes (bestimmt durch DünnschichtChromatographie) (-)-Mandelsäuresalz erhielt, F = 116-117°C, föffi - -37,1°, das in üblicher Weise in das Acetatsalz umgewandelt wurde, 3(7-q ■ -10,6 . Die Chromatographie einer Probe von 5»5 g des letztgenannten Produkts an einer Säule von Siliciumdioxidgel und Eluieren mit 7 °/° Methanol in Äthylacetat ergaben keine wesentliche weitere Reinigung des Acetatsalzes. Ein Anteil von 2,6 g des Materials, das aus der Säule eluiert worden war, wurde mit 25 ml 35 % wässrigem Natriumhydroxid gerührt und das Gemisch wurde tropfenweise während 15 Minuten mit einer Lösung behandelt, die 1,33 p-Toluolsulfonylchlorid in 30 ml Aceton enthielt. Während der nächsten 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit zwei weiteren Anteilen von 150 mg p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Die Acetonschicht wurde abgetrennt, mit einem gleichen Volumen von Isopropylacetat verdünnt, mit Wasser und anschließend mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde mit Essigsäure angesäuert. Das Acetatsalz, das sich abschied, wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 1,0 g erhielt, P - 115-117°C» £<&ψ - -7»9°. Das Piltrat ergab weitere 0,5 g, P « 115-117°C Die Ausbeuten wurden vereint und in 1,2 g des (+)-Mandelsäuresalzes umgewandelt, P ■ C, /&/ψ » +14,9°, wobei wie vorstehend in Teil beschrieben gearbeitet wurde. Dieses Material wurde mit weiteren

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250 mg, F - 157-158⁰C, Ζ&ψ - +14,3°! erhalten in einem ähnlichen Ansatz, umkristallisiert aus Ithylacetat, vereint und anschließend in üblicher Arbeitsweise in das entsprechende Acetatsalz umgewandelt, wobei man 700 ml des isomeren, reinen linksdrehenden 4-Hydroxy-CC-C£/3-(4-methoxyphenyl )-1-methylpropyl7-aminoJmethyl^-3-(methylthio)-benzolmethanol-4-p-toluolsulfonat-

acetatsalzes erhielt, F » 117-119⁰C, ßÜ^ ^β -9*6°, entsprechend dem 4-p-Toluolsulfonatester des linksdrehenden Teils des diastereomeren Paares der im Produkt des Beispiels 19C vorhandenen Benzolmethanole. Dieses Produkt zeigte bei der Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie eine Isomerenreinheit von ^ 98 %.

Versuche, den p-Toluolsulfonatester zu spalten, um das isomer reine linksdrehende Phenol zu erhalten, waren erfolglos, jedoch erhielt man diese Verbindung aus dem entsprechenden Benzoat, wie im nachfolgenden Beispiel 28 beschrieben.

Beispiel 22

A) Zu einer gerührten Lösung von 1,05 g (0,003 Mol) des rechtsdrehenden 4-Hydroxy-fl6-<'£/3-(4-methoxyphenyl )-1-methylpropyl7-aminojmethyl^~3-(methylthio)-benzolmethanols, hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 21A, in 15 ml Methanol bei O⁰C fügte man tropfenweise während 0,5 Stunden eine Lösung von 0,45 ml (0,003 Mol) handelsüblicher 40 #iger Peressigsäure in 5 ml Methanol. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Bückstand wurde in 45:5 Äthylacetat-Methanol gelöst und an einer Säule von Siliciumdioxidgel adsorbiert. Anschließend an das Eluieren mit ithylacetat wurde das Produkt mit 90:10 Ithylacetat-Methanol eluiert. Das so erhaltene Material wurde in Äthylacetat-Methanol gelöst, die resultierende Lösung wurde mit Eisessig angesäuert und zur Trockne verdampft. Der Bückstand wurde in 5 ml Chloroform aufgenommen und die resultierende Lösung wurde auf -65⁰C gekühlt und mit Äther verdünnt. Der resultierende Feststoff wurde in Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung wurde mit Eisessig angesäuert und zur Trockne verdampft. Der Bückstand wurde

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in Chloroform gelöst, die Lösung wurde auf -65⁰C gekühlt und mit Äther verdünnt. Der resultierende Feststoff wurde gewonnen und getrocknet, wobei man 550 mg 4-HydroxyH)C-<^£/3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino?methyl)>-3-(inethylsulfinyl)-benzolmethanolacetatsalz als rechtsdrehendes Paar von diastereomeren SuIfoxiden erhielt, /Ö(J-q » +28,5 ·

B) Eine Probe von 5»0 g des isomer reinen rechtsdrehenden 4-Hydroxy-0C-<'f/5-(^-niethoxyphenyl)-1--methylpropyl7-aminovmethyl^>3-(methylthio)-benzolmethanolacetatsalzes (,$&£ « +31*5°), hergestellt nach der Verfahrensweise von Beispiel 21C, wurde, wie im vorstehenden Teil A beschrieben, oxidiert. Nach vollständiger Oxidation wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne verdampft und der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 4,2 g kristallines Produkt erhielt, P » 107-115⁰C, 3CJj? » +28,2°. Eine kleine Probe wurde in Aceton-Methanol gelöst und die Lösung wurde mit Cyclohexylsulfamidsäure behandelt. Das ausgefällte Salz wurde gesammelt, wobei man nach dem Trocknen 4-Hydroxy-&r<^ £/]5-(4-methoxyphenyl )-1-methylpropyl7-^aDii^Iiojmethyl^-3-(methylsulfinyl)-benzolmethanolcyclohexylsulfamatsalz als rechtsdrehendes Paar von diastereomeren SuIfoxiden erhielt, F « 152-154⁰C, $&ψ - +35,9°.

Das diastereomere Paar von Sulfoxiden dieses Beispiels entspricht den Produkten der Beispiele 30 und 32.

Beispiel 23

A) Nach einer Arbeitsweise entsprechend der in Beispiel 9C beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 128 g (0,72 Mol) unvollständig gespaltenem (+)-3-(4-Methoxyphenyl)-1-methylpropylamin, βΰψ - +4,4° (2 % in Wasser) und 120 g (0,33 Mol) 2-Brom-4^l-hydroxy-3^l-(methylthio)-acetophenon-4'-benzoat erhielt man eine erste Ausbeute von 82 g, F - 172-174⁰C, und eine zweite Ausbeute von 43 g, F - 171-174⁰C. Die Ausbeuten wurden vereint

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Or

und eine Probe von 16 g wurde aus 95 % Äthanol umkristallisiert, wobei man 10 g unvollständig gespaltenes (+)-4'-Hydroxy-2-[/$- (4-methoxyphenyl )-1-met hylpropyl7-aminoj-3'-(methyl thio)-acetophenon-4¹-benzoathydrobromid erhielt, F « 174-175⁰C, fiü^ » +8,4°.

B) Zu einer kräftig gerührten Lösung von 180 g (1,0 Mol) (+)-3-(4—Methoxyphenyl)-1-methylpropylamin ^optische Reinheit ■ 97 #» wie durch NMR-Spektroskopie in Anwesenheit von Eu(TFC), ermittelt/, und 55 ml Triethylamin in 300 ml Ν,Ν-Dimethylformamid bei -60°C wurde während 1,5 Stunden eine Lösung gefügt, die 160 g (0,384 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-benzoat in 500 ml N,N-Dimethylformamid enthielt. Es wurde weitere 0,5 Stunden gerührt. Bas Reaktionsgemisch wurde mit 48 % Bromwasserstoff angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und auf etwa 320 ml konzentriert. Das Konzentrat wurde mit 400 ml Isopropylacetat verdünnt und gekühlt. Der Feststoff, der sich abschied, wurde gewonnen und getrocknet, wobei man 167 g optisch reines (+)-4'-Hydroxy-2-£/3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-aminoi-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-benzoathydrobromid erhielt, F - 171-173⁰C, &£/ψ - +11,8°. Eine Probe von 7,0 g wurde aus wässrigem Methanol umkristallisiert, das eine geringe Menge von HBr enthielt, wobei man nach dem Trocknen 5»9 g erhielt, F - 175-177°C, βΰψ - +11,6°.

Beispiel 24

A) Zu einer Lösung von 106 g (0,195 Mol) unvollständig aufgespalt enem (+)-4'-Hydroxy-2-fZ3-(4-methoxyphenyl)-1-me thylpropy£7-aminoJ-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-benzoathydrobromid, hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 23A, in 700 ml Methanol bei O⁰C wurden während 0,5 Stunden 6 g (0,16 Mol) Natriumborhydrid gefügt. Es wurde weitere 0,5 Stunden bei 0⁰C gerührt. Ein aliquoter Teil von 15Ο ml des Reaktionsgemischs wurde unter verringertem Druck unter 50⁰C konzentriert. Das Konzentrat

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wurde in Äther gelöst und die ätherische Lösung wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in 75 ml Isopropylacetat gelöst und die resultierende Lösung wurde mit Essigsäure angesäuert und anschließend mit Äther verdünnt, bis sie trüb wurde und es wurde 3 Stunden gerührt. Der Feststoff, der sich abschied, wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Isopropylacetat und Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 6,4- g 4-Hydroxy-{)C-<C£/3-(4—methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino^methyl^3-(methylthio)-benzolmethanol-4—benzoatacetatsalz erhielt, F » 107-110⁰C.

B) Der Rest der ursprünglichen Reaktionsmischung wurde mit einer Lösung hydrolysiert, die 9 g Kaliumhydroxid in 100 ml Wasser enthielt, wobei gemäß Beispiel 10 vorgegangen wurde; man erhielt 4-6 g 4—Hydroxy-0G<^{/3-(4—methoxyphenyl)-1-methylpropyl/-amino-^ methyl)>-3-(methylthio)-benzolmethanolacetatsalz, F - 130-132⁰C, /&ψ « +4,8°.

C) Zu einer Lösung von 10,0 g (0,0188 Mol) optisch reinem (+)-4' -Hydroxy-2-^/3-(4~methoxyphenyl )-1-methylpropyl7-aminoJ-3' (methylthio)-acetophenon-4'-benzoathydrobromid (F » 171-173 C, S(7t\ ^s +11i8°) in 100 ml Methanol wurden bei O⁰C portionsweise 380 mg Natriumborhydrid gefügt. Anschließend an die Zugabe von einigen Millilitern Essigsäure wurde das Gemisch zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung von Äthylacetat und Äther gelöst und die resultierende Lösung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 2,5 ml Essigsäure angesäuert und zur Trockne verdampft. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Isopröpylacetat-Äther erhielt man 6 g 4-Hydroxy-OC-<C £Z3-(4~methoxyphenyl )-1-methylpropyl/-amino^methyl)>-3-(methylthio)-benzolmethanol-4-benzoatacetatsalz, 4*7J) ■ +6,4°, als rechtsdrehendes Paar von diastereomeren Benzolmethanolen, ent-

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sprechend den Produkten der Beispiele 27A und B. Ein ähnlicher Ansatz ergab ein Produkt vom P= 101 - 102,5⁰C und einen Drehwert von +7,6°.

Beispiel 25

Zu einer gerührten Lösung von 8,0 g (0,0147 Mol) (+)-4'-Hydroxy-2-£/5-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino?-3'-(methy1thiο)-acetophenon-V-benzoathydrobromid, Φ&-§ ^a +11,1° in 60 ml Trifluoressigsäure wurden bei O⁰C 3 ml handelsübliche 40 %ige Peressigsäure getropft. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und die resultierende Lösung wurde zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende gummiartige Produkt wurde in Isopropylacetat gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wurde gewonnen und aus Methanol-Isopropylacetat umkristallisiert, wobei man 6,0 g 4'-Hydroxy-2- £[3-brom-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-aminoJ-3^l-(methylsulfinyl)-acetophenon-4'-benzoathydrochlorid, F » 165-167⁰C, erhielt.

Das in diesem Beispiel erhaltene Produkt wurde irrtümlich in der ursprünglichen US-Anmeldung mit der Serial Nr. 699 856 als 4^l-Hydroxy-2-^Z3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino^- 3-(methylsulfinyl)-acetophenon-4'-benzoathydrochlorid identifiziert.

Beispiel 26

5,0 g (0,0095 Mol) 4-Hydroxy-öt-<'&3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropylZ-eminoJinethyl^-benzolmethanol^-benzoatacetatsalz, hergestellt nach einer Arbeitsweise gleich der von Beispiel 24B, wurden mit 1,5 ml handelsüblicher 40 %iger Peressigsäure oxidiert, wobei in gleicher Weise wie in Beispiel 22 gearbeitet wurde. Bei vollständiger Oxidation wurde das Reaktionsgemisch mit 0,9 g Schwefelsäure versetzt und gekühlt. Der Feststoff, der sich abschied, wurde gewonnen und getrocknet, wobei man 2,8 g

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- (4-me thoxyphenyl) -1 -me

methyl^-3-(methylsulfinyl)-benzolmethanol-4-benzoathemisulfat, F « 195-195⁰C, erhielt.

Beispiel 2?

A) Zu einer Lösung von 7i^ g der freien Base, abgeleitet vom rechtsdrehenden 4-Hydroxy-,}^£Z5-(4-:methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino?methyl >-5-(methylthio)-benzolmethanol-4-benzoatacetatsalz, 3Q-q - +6,4 in 60 ml Isopropylacetat wurde eine Lösung von 1,8 g (+)-Mandelsäure in 20 ml Isopropylacetat gefügt. Die resultierende Lösung wurde mit Äther verdünnt, bis eine leichte Trübung auftrat und zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Ausfällung wurde gesammelt und die Mutterlaugen, die mit dem linksdrehenden Diastereomeren angereichert waren, wurden beiseite gestellt und im nachfolgenden Teil B verwendet. Der gewonnene Feststoff wurde achtmal aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert, wobei man 3i3 g des (+)-Mandelsäuresalzes erhielt, F = 126-127⁰C, &]ψ - +49,1°, das anschließend in das Acetatsalz umgewandelt wurde, wobei man 2,1 g A— (4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino?methyl V-3-(methylthio)-benzolmethanol-4-benzoatacetatsalz vom F a 88,5-90 C, /oQ-q » +26,7°i erhielt, das dem rechtsdrehenden Teil des diastereomeren Paares von Benzolmethanolen im Produkt des Beispiels 24-B entsprach.

B) Die Mutterlaugen aus dem vorstehenden Teil A wurden in die freie Base umgewandelt, in Isopropylacetat gelöst, mit 1,5 g (-)-Mandelsäure versetzt und die Lösung wurde mit Äther verdünnt. Die Ausfällung wurde gewonnen, einmal aus Isopropylacetat-Äther umkristallisiert, wobei man 2,7 g des (-)-Mandelsäuresalzes erhielt, F 120-120,5°C, 3G^ ■ -35,0°, das anschließend

in das 4-Hydroxy-C»6-<rf/5-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-aminoj'-methyl7-3-(methylthio)-benzolmethanol-4-benzoatacetatsalz, F ■ 82-83⁰C, /PU-Q = -10,0°, umgewandelt wurde, entsprechend dem

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linksdrehenden Teil des diastereomeren Paares von Benzolmethanolen, die in dem Produkt von Beispiel 24B vorhanden waren.

Beispiel 28

Ein Gemisch von 600 mg 4-Hydroxy-0£-<//3-(4- me thoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino^methyl^>-3-(methylthio)-benzolmethanol-4-benzoatacetatsalz, F « 82-83⁰C₁ ί$βψ - -10,0°, 5 ml 35 %igem wässrigem Natriumhydroxid und einigen Millilitern Methanol wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 20 ml Wasser verdünnt und weitere 10 Minuten in einem warmen Wasserbad gerührt. Der pH-Wert wurde mit Essigsäure auf 9 eingestellt und das Methanol wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurden die Extrakte zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Isopropylacetat gelöst, die resultierende Lösung wurde mit Essigsäure angesäuert und gekühlt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen und im Vakuum getrocknet, wobei man 500 mg 4-Hydroxy-#r

-(4- me thoxyphenyl )-1-me thy lpropyl7-amino?methyl>-3-(methylthio)-benzolmethanolacetatsalz, F = 117-120⁰C, βζ^ψ « -17*0°,

(Durchschnitt von zwei Bestimmungen) erhielt, das dem linksdrehenden Teil des Paares von diastereomeren Benzolmethanolen, die in dem Produkt von Beispiel 19C enthalten sind, entsprach.

Beispiel 29

A) Zu einer gerührten Lösung von 1,0 g (0,003 Mol) 4-Hydroxy-0£- {{/3- (4-me thoxyphenyl )-1 -me thylpropyl7-amino|me thyl)>-3- (methylthio)-benzolmethanol, 3Ü-q ^a -5*1°» hergestellt nach der Verfahrensweise von Beispiel 21B, in 15 ml Methanol wurde bei O⁰C tropfenweise während 0,5 Stunden eine Lösung von 0,45 ml handelsüblicher 40 %iger Peressigsäure in 5 ml Methanol gefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit 10 ml Benzol verdünnt, die resultierende Lösung wurde mit Eisessig angesäuert

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und zur Trockne verdampft. Das gummiartige zurückbleibende Produkt wurde aus Tetrahydrofuran-Ä'ther umkristallisiert und anschließend aus A'thylacetat-2-Propanol, wobei man 1,05 g 4-Hydroxy^-('£/3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino?- methylV-3-(niethylsulfinyl)-benzolmethanolacetatsalz als linksdrehendes Paar von diastereomeren SuIfoxiden erhielt, P = 90-95⁰C, βΰψ - -9,4°.

B) Die vorstehende Oxidation wurde durchgeführt, ausgehend von isomer reinem linksdrehenden 4~Hydroxy-ߣ<£/3-(4--methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-aminojmethyl>-3-(methylthio)-benzolmethanolacetatsalz (F - 117-120⁰C, /jk/ψ = -17,0°), hergestellt gemäß der Methode von Beispiel 28; das resultierende Paar von diastereomeren SuIfoxiden wies ein ß&r? ^von -18,8° (bestimmt im Reaktionsgemisch) auf.

Das Paar von diastereomeren Sulfoxiden gemäß diesem Beispiel entspricht den Produkten der Beispiele 31 und 33·

Beispiel 30

Die bei der Herstellung von verschiedenen Ansätzen von 4-Hydroxy-Ci-<'£/5-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-aminoJmethyl^-3-(methylsulfinyl)-benzolmethanolacetatsalz gemäß der Arbeitsweise gleich der in dem Beispiel 2OB beschrieben, erhaltenen Mutterlaugen wurden vereint und zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende öl wurde nacheinander mit Äther und Isopropylacetat trituriert. Der Bückstand (90 g) wurde in 300 ml Aceton gelöst und die resultierende Lösung wurde mit 33 g Cyclohexylsulfamidsäure in 200 ml Aceton behandelt. Das ausgefällte Cyclohexylsulfamat wurde gewonnen und fünfmal aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei man 7,3 g Produkt erhielt, daß mit 7,4 g Material vereint wurde, das in vorhergehenden Ansätzen erhalten wurde und es wurde in das Hydrochlorid umgewandelt. Durch Umkristallisieren dieses Hydrochlorids aus Methanol-Isopropylalkohol erhielt man 6»3 g 4-Hydroxy-ö6-^^/3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino|-

methyl^-3-(aethylsulfinyl)-benzolmethanolhydrochlorid, P « 206-207°C, ßffj? ^B +126,6°, entsprechend dem rechtsdrehenden Teil des diastereomeren Paares von SuIfoxiden, die in dem Produkt des Beispiels 22B enthalten sind.

Beispiel 31

Die Mutterlaugen von der fraktionierten Kristallisation des Produkts des Beispiels 30 wurden verdampft und der Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert. Die resultierenden 12,4 g Feststoff wurden zweimal aus Methanol-Aceton umkristallisiert, wobei man 5,1 g Produkt ßxj^ - +49,3° erhielt. Das letztgenannte Material wurde mit 3»5 g» erhalten in einem vorhergehenden Ansatz vereint und in das Hydrochlorid umgewandelt, das aus 2-Propanol kristallisiert wurde, wobei man erhielt 4-Hydroxy-Ce-

8ulfinyl)-benzolmethanolhydrochlorid, F - 204-205°C, /jp

+70,5°ι entsprechend dem rechtsdrehenden Teil des diastereomeren Paares der in dem Produkt des Beispiels 29B vorhandenen Sulfoxide

Beispiel 32

Das Reaktionsgemisch aus der Oxidation von 12,1 g des rechtsdrehenden 4-Hydroxy^)<χ'£/3-(^/l·-methoxyphenyl )-1-methylpropyl7-aminofmethyl^-3-(methylthio)-benzolmethanol-(+)-mandelatsalzes entsprechend dem Verfahren von Beispiel 22B wurde zur Trockne verdampft, der Rückstand wurde in einem Gemisch von 70 ml Methanol und 15 ml Wasser gelöst, mit einem Moläquivalent Cyclohexylsulfamidsäure behandelt und mit dem Cyclohexylsulfamatsalz des Produkts von Beispiel 30 angeimpft. Die 7»9 g Produkt, die auskristallisierten, wurden gewonnen und beiseite gestellt. Die Mutterlaugen wurden zur Trockne verdampft und der Rückstand wurde aus Aceton-Methanol kristallisiert. Das Produkt wurde in 1,1 g des Hydrochloride umgewandelt und mit weiteren 850 mg vereint, die aus den Mutterlaugen gewonnen wurden, die von der fraktionierten Kristallisation des Diastereomeren des Beispiels 31 stammten. Die vereinten Feststoffe wurden aus 2-Propanol umkristalli-

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siert, wobei man 1,4· g 4-Hydroxy-0c-<'^ZB-(^-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino(methyl^-3-(methylsulfinyl)-benzolmethanolhydrochlorid, F - 138-140⁰C, /θ$ψ - -48,2°, erhielt, entsprechend dem linksdrehenden Teil des diastereomeren Paares von Sulfoxiden, die in dem Produkt von Beispiel 22B vorhanden sind.

Beispiel 33

A) Das Reaktionsgemisch von der Oxidation von 3 ß linksdrehendem 4-Hydroxy^-<'£^-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino{-methyl^>-3-(methylthio)-benzolmethanolacetatsalz entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 29 wurde zur Trockne verdampft, der Rückstand wurde in einem 90:10-Gemisch von Aceton-Methanol gelöst, mit einem Moläquivalent Cyclohexylsulfamidsäure versetzt und mit dem Cyclohexylsulfamatsalz des Produkts von Beispiel 31 angeimpft. Die 1,6 g des Produkts, die auskristallisierten, wurden gewonnen und beiseite gestellt. Die Mutterlaugen wurden zur Trockne verdampft und der Rückstand wurde zweimal aus wässrigem Methanol kristallisiert, wobei man 1,85 g kristallinen Feststoff 3(7ψ - -67,5°, erhielt.

B) Alternativ wurden 10,Og 4-Hydroxy-#-<'£Z3-(4--methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino?methyl^-3-(methylthio)-benzolmethanol-A— p-toluolsulfonat-(+)-mandelatsalz, hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 21D, oxidiert, nach einer Arbeitsweise entsprechend der von Beispiel 29A und das Produkt wurde als freie Base isoliert, wobei man 10 g rohes 4-Hydroxy-₁)(X'£/3-(^z*·-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino?methyl>-3-(methylsulfinyl)-benzolmethanol-4-p-toluolsulfonat als Paar von diastereomeren Sulfoxiden erhielt.

Eine Lösung, die das letztere Produkt und 15 ml 10 %iges wässriges Kaliumhydroxid in 100 ml Äthanol enthielt, wurde 1,5 Stunden bei 45°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend konzentriert, mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte

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wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und mit einem Moläquivalent Cyclohexylsulfamidsäure behandelt. Das Produkt, das ausfiel, wurde gewonnen und aus Aceton-Methanol umkristallisiert, wobei man 1,15 g Salz entsprechend dem Cyclohexylsulfamatsalz des Produkts von Beispiel 31 erhielt. Die Mutterlaugen wurden zur Trockne verdampft und der Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert. Vier Umkristallisationen aus wässrigem Methanol ergaben 450 mg kristallinen Feststoff, ββψ - -66,2°.

C) Die linksdrehenden Produkte der Teile A und B wurden vereint, einmal aus wässrigem Methanol umkristallisiert und anschließend in das Hydrochlorid umgewandelt, wobei man 1,1 g 4- Hydro xj-öC-ζ £ £*>- (4-me thoxyphenyl) -1 -me thylpropy l7-amino j methyl^-3-(methylsulfinyl)-benzolmethanolhydrochlorid, F ■ 178-180⁰C, 3ί7^ " -102,3°, erhielt, entsprechend dem linksdrehenden Teil des diastereomeren Paares von SuIfoxiden, die in dem Produkt von Beispiel 29B vorhanden waren.

Beispiel 34

Zu einer gerührten Lösung von 20 g (0,134 Mol) 1,1-Dimethyl-2-phenyläthylamin in 40 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei -50⁰C während 15 Minuten eine Lösung von 14,5 g (0,048 Mol) 2-Brom-4^l-hydroxy-3^l-(methylthio)-acetophenon-4'-acetat in 35 ml N,N-Dimethylformamid getropft. Nach vollständiger Zugabe wurde weitere 1,25 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend mit 3»5 ml 12 n-Chlorwasserstoffsäure, verdünnt mit 100 ml Wasser, behandelt und sorgfältig mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert und in einem Kühlschrank über Nacht gekühlt. Die 12,5 g ausgefällten Produkts wurden gesammelt und mit 6,0 g Produkt vereint, das von einem vorhergehenden Ansatz stammte, und es wurde zweimal aus Chloroform-Methanol umkristallisiert, wobei man 15 g

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, 1-Dimethyl-2-phenyläthyl)-amino7-4' -hydroxy-3' -(methylthio^acetophenon-V-acetathydrochlorid, F » 205⁰C (Zers.), erhielt.

Beispiel 35

Zu einer gerührten Suspension von 15 g (0,037 Mol) 2-/^1,1-Dimethyl-2-phenyläthyl)-amino7-^-'-hydroxy-3¹-(methylthio)-acetophenon-4'-acetathydrochlorid in 200 ml Methanol wurden bei -5°C portionsweise 750 mg (0,020 Mol) Natriumborhydrid während 10 Minuten gefügt. Nach weiterem 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Eisessig auf den pH-Wert 7 gebracht und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Äther-Äthylacetat gelöst und die resultierende Lösung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Methansulfonsäure angesäuert und auf ein geringes Volumen konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Benzol verdünnt und zur Trockne verdampft. Das Verfahren wurde anschließend unter Verwendung von Toluol wiederholt. Der resultierende feste Rückstand wurde aus Äthanol-Äther umkristallisiert, wobei man 12 g OC-f/^i,i-Dimethyl-2-phenyl· äthyl)-aminoy-methylJ-4-hydroxy-3-(methylthio)-benzolmethanol-4-acetatmethansulfonat, P ■ 112-115⁰C, erhielt.

Beispiel 36

Eine Lösung von 9,5 g (0,020 Mol) 0C-£/ti,1-Dimethyl-2-phenyläthyl)-amino_7-methyl^-4-hydroxy-3-(methylthio)-benzolmethanol-4-acetatmethansulfonat, 3 g (0,045 Mol) Kaliumhydroxid und 20 ml Wasser in 200 ml 95 %igem Äthanol wurde über Nacht unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eisessig neutralisiert und auf ein geringes Volumen konzentriert. Das Konzentrat wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von 100 ml konzentriert. Die konzentrierte Lösung wurde durch tropfenweise Zugabe von Eisessig auf eine blaß gelbe Farbe ge-

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bracht, worauf eine Kristallisation einsetzte. Das Produkt wurde durch Filtrieren gewonnen und aus Chloroform-Methanol umkristallisiert, wobei man 5»1 SOC-f/X^ ,i-Dimethyl-2-phenyläthyl)-aminjoi7-methylj-4-hydroxy-3-(niethylthio)-benzolmethanolacetatsalz, F ■ 165-167°C, erhielt.

Beispiel 37

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 34 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 18,3 g (0,135 Mol) 1-Methyl-2-phenyläthylamin und 15 g (0,050 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3¹-(methylthio)-acetophenon-4'-acetat erhielt man 7,1 g 4'-Hydroxy-2-/(i-methyl-2-phenyläthyl)-aminq7-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-acetathydrochlorid.

Beispiel 38

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 8 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 7»4 g (0,019 Mol) 4'-Hydroxy-2-/(imethyl-3-phenyläthyl)-amino7-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-acetathydrochlorid, 600 mg (0,015 Mol) Natriumborhydrid und 1,1 g Kaliumhydroxid erhielt man 6,3 g 4-Hydro xy-OC-£/(i-methyl-3-phenyläthyl)-aminq7-methyl?-3-(methylthio)-benzolmethanolacetatsalz, F - 131-132⁰C.

Beispiel 39

Zu einer gerührten Lösung von 4,7 g (0,012 Mol) ÖC-£/(i,1-Dimethyl-2-phenyläthyl)-aminq7-methyl?-4-hydroxy-3-(nethylthio)-benzolmethanolacetatsalz in 100 ml Methanol wurde bei 0⁰C während 0,5 Stunden eine Lösung von 2 ml (0,012 Mol) handelsüblicher 40 %iger Peressigsäure in 10 ml Methanol getropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne verdampft und der Rückstand wurde aus Äthanol-Äther kristallisiert, wobei man 4,3 göC-^Zii,1-Dimethyl-2-phenyläthyl)-amino7-methylJ-4-hydroxy-3-(methylsulfinyl)-benzolmethanolacetatsalz erhielt, das bei 100⁰C erweichte und bei 138-140⁰C schmolz.

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Beispiel 40

A) Zu einer gerührten Lösung von 35 g (0,25 Mol) o-(Methylthio)-phenol und 27,6 g (0,30 Mol) Propionylchlorid in 100 ml Nitrobenzol wurden portionsweise während 25 Minuten 46,5 g (0,35 Mol) Aluminiumchlorid gefügt. Die Reaktion verlief exotherm und die Temperatur stieg auf 45-50⁰C an. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 60°C und eine Stunde bei 70 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende öl wurde an einer Säule von Siliciumdioxidgel adsorbiert und kontinuierlich mit siedendem Methylenchlorid eluiert. Das Eluat wurde zur Trockne verdampft und der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert, wobei man 25 g kristallines Produkt erhielt, das anschließend mit Äther bei -65°C trituriert wurde unter Bildung von 17 6 reinem 4'-Hydro xy-3'-(methylthio)-propiophenon.

B) Zu einer gerührten Lösung von 17,4 g (0,089 Mol) 4'-Hydroxy-3'-(methylthio)-propiophenon und 13 ml (0,090 Mol) Triäthylamin in 200 ml Methylenchlorid wurden tropfenweise während 0,5 Stunden 7,65 g (0,098 Mol) Acetylchlorid gefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde weitere 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend nacheinander mit 3 n-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende öl wurde in Äther gelöst, mit Entfärbungskohle behandelt und durch ein Bett von Siliciumdioxidgel filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne verdampft, wobei man 21,4 g 4'-Hydroxy-3'-(methylthio)-propiophenon-4'-acetat in Form eines blaß gelben Öls erhielt.

C) Zu einer gerührten Lösung von 21,4 g (0,088 Mol) 4'-Hydroxy-3'-(methylthio)-propiophenon-4'-acetat in 250 ml Chloroform wurde eine Lösung von 14,4 g (0,090 Mol) Brom in 40 ml Chloroform gefügt. Nach einer 15-minütigen^Induktionsperiode begann

/ u y ι

/1Ό35

das Brom aufgebraucht zu werden. Nach einer Stunde wurde das * Beaktionsgemisch mit 5 %igem wässrigem Natriumbicarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft, wobei man 19 g 2-Brom-4'-hydroxy-3¹-(methylthio)-propiophenon-V-acetat erhielt.

D) Zu einer gerührten Lösung von 30 g (0,185 Mol) 2-(4-Methoxyphenyl)-1-methyläthylamin in 150 ml N,N-Dimethylformamid wurden 19»6 β (0,062 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'-(methylthio)-propiophenon-4'-acetat getropft. Nach vollständiger Zugabe wurde weitere 2 Stunden gerührt. Das Beaktionsgemisch wurde anschließend mit Chloroform verdünnt und nacheinander mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Äther gelöst, mit Eisessig angesäuert und gekühlt. Das ausgefällte Produkt wurde gewonnen und mit Chloroform trituriert, wobei man 6,35 g 4'-Hydroxy-2-£/2-(4-methoxyphenyl)-1-methyläthyl7-aminoj-3'-(methylthio)-propiophenonacetatsalz, F ■ 110-112°C, erhielt.

Beispiel 41

Zu einer gerührten Lösung von 6,2 g (0,0148 Mol) 4'-Hydroxy-2- ^2-(4-methoxyphenyl)-1-methyläthyl7-amino^-3'-(methylthio)-propiophenonacetatsalz in 100 ml Methanol wurden bei O⁰C portionsweise 0,5 g Natriumborhydrid gefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde weitere 0,5 Stunden gerührt. Das Beaktionsgemisch wurde anschließend mit Eisessig angesäuert und zur Trockne verdampft. Der Bückstand wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden zur Trockne verdampft und der Bückstand wurde in Äther gelöst. Die ätherische Lösung wurde mit Eisessig angesäuert und gekühlt. Das ausgefällte Produkt wurde gewonnen und getrocknet, wobei man 5»0 g 4-Hydroxy-<£-^£,/2-(4-methoxyphe-

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SO

nyl)-1-methyläthy^-amino7äthylV3-(methylthio)-benzolinethanolacetatsalz, P ■ 160-162⁰C₁ erhielt.

Beispiel 42

Zu einer gerührten Mischung von 2,35 g (0,0056 Mol) 4-Hydroxy-OC-(^ ^/2-(4-methoxyphenyl)-1-methyläthyl7-aminoJäthyl>-3-(methylthio)-benzolmethanolacetatsalz und 40 ml Methanol wurde bei -10°C eine Lösung von 1 ml (0,0056 Mol) handelsüblicher 40 %iger Peressigsäure in 5 ml Methanol getropft. Nach vollständiger Zugabe wurde weitere 0,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend zur Trockne verdampft und das zurückbleibende öl wurde in Chloroform suspendiert und mit Äther verdünnt, wobei man einen granulären Peststoff erhielt, der gewonnen und getrocknet wurde, unter Bildung von 2,2 g 4-Hydroxy-0l-<f£i-/2-(4-methoxyphenyl)-1-methyläthyl7-amino?äthyl^-3-(methylsulfinyl)- benzolmethanolacetatsalz, F » 110 C.

Beispiel 43

Eine gerührte Lösung von 16 g (0,082 Mol) 2-(3»4-Dimethoxyphenyl)-1-methyläthylamin und 6 ml (0,041 Mol) Triäthylamin in 60 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei -65°C während 0,75 Stunden zu einer Lösung von 12,5 g (0,041 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-acetat in 40 ml N,N-DimethyIformamid getropft. Nach vollständiger Zugabe wurde eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 5 ml 12 n-Chlorwasserstoffsäure leicht sauer gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden zur Trockne verdampft und der Rückstand wurde in Trifluoressigsäure gelöst und mit überschüssigem Acetylchlorid versetzt. Nach einstündigem Rühren wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft, wobei man 12 g rohes 2-£Z2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-methyläthyl7-amino?-4'-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-acetat erhielt.

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Beispiel 44

Nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 38 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 12 g 2-£/2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-methyläthyl7-amino?-4'-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-acetat, 870 mg Natriumborhydrid und 1,4 g Kaiiumhydroxid erhielt man 2,2 g (Χτζ[/2-(.3,4-Dimethoxyphenyl)-1 -methyläthyl7-amino^methyl ^-4-hydroxy-3-(methylthio)-benzolmethanolacetatsalz, P -

Beispiel 45

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 42 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 2,30 g (0,0052 Mol) ίΧ-<Γ£/2-(3,4-ΰί-methoxyphenyl)-1-methyläthyl7-aminoJmethyl^-4-hydroxy-3-(methylthio)-benzolmethanolacetatsalz und 0,95 ml (0,0052 Mol) handelsüblicher 40 %iger Peressigsäure erhielt man 1,9 ß 0CrCf/²"^3»4-Dimethoxyphenyl)-1-methyläthyl7-amino?methyl^-4-hydroxy-3-(methylsulfinyl)-benzolmethanolacetatsalz als hell-gelben amorphen Peststoff.

Beispiel 46

Zu einer gerührten Lösung von 19»5 g (0,12 Mol) 1,1-Dimethyl-3-phenylpropylamin in 100 ml N,N-Dimethylformamid fügte man unter Stickstoff bei -60°C während 0,5 Stunden tropfenweise eine Lösung von 12 g (0,04 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-acetat in 40 ml Ν,Ν-Dimethylformamid. Nach vollständiger Zugabe wurde eine weitere Stunde bei -35°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 10 ml 12 n-ChIorwasserstoffsäure angesäuert, mit 150 ml Chloroform verdünnt und die resultierende Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wurde auf -65°C gekühlt und mit Äther verdünnt. Die resultierende Ausfällung wurde gewonnen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 12 g 2-/(i,1-Dimethyl-3-phenylpropyl)-amino7-4·-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-acetathydrochlorid, P » 188-193°C, erhielt.

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Beispiel 47

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 8 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 11,0 g (0,026 Mol) 2-/(1,1-Dimethyl-3-phenylpropyl)-amino7-4'-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-acetathydrochlorid, 750 mg (0,02 Mol) Natriumborhydrid und 1,4 g (0,026 Mol) Kaliumhydroxid erhielt man 9,2 g PC-f/t 1 > ">Dimethyl-3-phenylpropyl)-amino7-methyl^-4-hydroxy-3-(methylthio)-benzolmethanolacetatsalz, F » 171-172⁰C.

Beispiel 48

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 11 beschriebenen, jedoch unter Verwendung.von 6,2 g (0,015 Mol) 0C~ f/(i,1-Dimethyl-3-phenylpropyl)-amino7-methyl?-4-hydroxy-3-(inethylthio)-benzolmethanolacetatsalz und 1,17 S (0,015 Mol) handelsüblicher 40 %iger Peressigsäure erhielt man 5,5 g rohes Q(J-£/"(1,1-Dimethyl-3-phenylpropyl)-amino7-methylJ-4-hydroxy-3-(methylsulfinyl)-benzolmethanolacetatsalz. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Chloroform-Methanol und einmaliger aus Äthylacetat-Aceton-Äthanol wurde das Produkt in Äthylacetat-Methanol gelöst und die resultierende Lösung wurde mit Eisessig angesäuert und zur Trockne verdampft. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol-Äthylacetat erhielt man 1,4 g analytisch reines Material vom F » 155-157°C.

Beispiel 49

A) Zu einer gerührten Lösung von 65 g (1,0 Mol) Kaliumcyanid und 73,7 g (0,38 Mol) 4-(p-Methoxyphenyl)-2-methyl-2-butanol in 300 ml n-Butyläther wurden bei 60°C während einer Stunde 120 ml konzentrierte Schwefelsäure getropft. Nach beendeter Zugabe wurde eine weitere Stunde bei 5O-55°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend über 1200 g Eis gegossen, mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Die 76,5 g des zurückbleibenden Öls wurden 3 Stunden unter Rückfluß in 175 ml 12 n-Chlorwasserstoffsäure erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit Äther gewaschen,

nit 35 % wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde unter verringertem Druck destilliert und die Fraktion, die bei 161-162°C/22 mm siedete, wurde gewonnen, wobei man 35 g 1,1-Dimethyl-3-(4-methoxyphenyl)-propylamin erhielt.

B) Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 7 beschriebenen, jedoch unter Verwendun gvon 29 g (0,15 Mol) 1,1-Dimethyl-3-(4-methoxyphenyl)-propylamin, 15 g (0,05 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-acetat und 10 ml Acetylchlorid erhielt man 9»5 6 2-f^,1-Dimethyl-3-(4-methoxyphenyl)-propyl7-aminoj -4'-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-acetathydrochlorid, F » 186-190⁰C.

Beispiel 50

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 8 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 9,5 g (0,021 Mol) 2-£/i,1-Dimethyl-3-(4-methoxyphenyl)-propyl7-amino?-4'-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon-V-acetathydrochlorid, 600 mg (0,015 Mol) Natriumborhydrid und 1,2 g Kaliumhydroxid erhielt man 2,3 Dimethyl-3-(4-methoxyphenyl)-propyl7-amino?methyl^-4-hydroxy-3-(methylthio)-benzolmethanolacetatsalz, F ■ 173-174⁰C.

Beispiel 51

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 11 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 3,9 g (0,009 Mol) CC-<f/1,1-Dimethy 1-3-(4-methoxyphenyl)-propyl7-aminojmethyl>-4-hydroxy-3-(methyl- thio)-benzolmethanolacetatsalz und 680 mg handelsüblicher 40 %iger Peressigsäure erhielt man 3,0 g Od-<'f/i,1-Dimethyl-3-(4-methoxyphenyl )-propyl7-aminoJme thyl ^-4-hydroxy-3-(methylsulfinyl)-benzolmethanolacetatsalz, F » 115⁰C.

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- 99--

Beispiel 52

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 7 beschriebenen, Jedoch unter Verwendung von 18 g (0,12 Mol) 1-Methyl-3-phenylpropylamin, 12 g (0,CXl- Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3' - (methyl thio) acetophenon-^'-acetat und 8 ml AcetylChlorid erhielt man 8,3 g 4'-Hydroxy-2-/(i-methyl-3-phenylpropyl)-aminQ7-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-acetathydrochlorid.

Beispiel 53

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 8 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 8,1 g (0,02 Mol) 4'-Hydroxy-2-/^1-methyl-3-phenylpropyl)-amino7-3' -(methyl thio)-acetophenon-4¹-acetathydrochlorid, 500 mg Natriumborhydrid und 1,2 g Kaliumhydroxid erhielt man 6,2 g 4-Hydroxy-£(,-£Z£i-methyl-3-phenylpropyl)-amino7-methyl?-3-methylthio)-benzolmethanolacetatsalz, F ■ 140-142⁰C.

Beispiel 54

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 11 beschriebenen, Jedoch unter Verwendung von 4,2 g (0,011 Mol) 4-Hydroxy-(£-£/(imethyl-3-phenylpropyl)-amino7-methyl|-3-(methylthio)-benzolmethanolacetatsalz und 815 mg (0,011 Mol) handelsüblicher 40 %iger Peressigsäure erhielt man 4,0 g 4-Hydroxy-06-£/(i-methyl-3-phenylpropyl)-amino/-methyl?-3-(methylsulfinyl)-benzolmethanolacetatsalz als blaß-gelben amorphen Feststoff.

Beispiel 55

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 34 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 18,2 g (0,11 Mol) 3-(4-Methoxyphenyl)-propylamin und 11,2 g (0,037 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-acetat erhielt man 9 g rohes 4'-Hydroxy-2-£/3-(4-methoxyphenyl )-propy!L7-amino?-3' -(methyl thio)-acetophenon-4'-acetathydrochlorid, das zur Anwendung in der nächsten Stufe geeignet war.

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Beispiel 56

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 8 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 9 g rohem 4'-Hydroxy-2-£/3-(4-methoxyphenyl)-propyl7-aminoj -3'-(methylthio)-acetophenon-4'-acetathydrochlorid, 600 mg Natriumborhydrid und 2,0 g Kaliumhydroxid erhielt man 1,2 g 4-Hydroxy-(jC-^^/3-(^-niethoxyphenyl)-propyl7-amino?methyl^-3-(methylthio)-benzolmethanolacetatsalz, P » °

Beispiel 57

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 11 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 1,2 g (0,003 Mol) 4-Hydroxy-C(A£Z3-(4-methoxyphenyl)-propyl7-aminoJmethyl>-3-(methylthio)-benzolmethanolacetatsalz und 0,44 ml (0,003 Mol) handelsüblicher 40 %iger Peressigsäure erhielt man 1,1 g ^-Hydroxy-^C-^^^-i^- methoxyphenyl)-propyl7-aminoj methyl>-3-(methylsulfinyl)-benzolmethanolacetatsalz als einen amorphen loh-farbenen Peststoff.

Beispiel 58

A) Eine gerührte Mischung von 64 g (0,334 Mol) 5-(4-Methoxyphenyl)-2-pentanon, 80 g (1,77 Mol) Formamid und 6 ml Ameisensäure wurde langsam auf 165°C erwärmt und tropfenweise während 3,5 Stunden mit 50 ml Ameisensäure behandelt, während bei der Reaktion gebildetes Wasser langsam abdestillieren konnte. Es wurde weitere 3 Stunden bei 165⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend gekühlt, mit 1 1 Eis und Wasser verdünnt und mit einem Gemisch von Äther und Benzol extrahiert. Die organischen Extrakte wurden verdampft und das zurückbleibende öl wurde unter Rückfluß 1,5 Stunden in 13O ml 12 η-Chlorwasserstoffsäure erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit 300 ml Wasser verdünnt und mit einem Gemisch von Äther und Benzol gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 35 % wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit einem Gemisch von Äther und Benzol extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die saure wässrige Schicht wurde mit 35 % wässrigem

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Natriumhydroxid basisch gemacht und mit einem Äther-Benzolgemisch extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende öl wurde unter verringertem Druck destilliert, wobei man 37 g 4-(4~Methoxyphenyl)-1-methylbutylamin vom Kp 163-166,5°C/18 mm erhielt.

B) Zu einer gerührten Lösung von 15,5 g (0,08 Mol) 4- (4-Methoxyphenyl)-1-methylbutylamin in 80 ml N,N-Dimethylformamid wurde

ο
bei -60 C tropfenweise während 0,75 Stunden eine Lösung von 8,0 g (0,027 WoI) 2-Brom-4'-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-acetat in .25 ml N,N-Dimethylformamid gefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde eine weitere Stunde bei -60 bis -45⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 48 %iger Bromwasserstoffsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroforailösung wurde mit 2,5 Volumina Äther verdünnt und auf -65°C gekühlt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, erneut in Chloroform gelöst und die resultierende Lösung wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wurde anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft, wobei man 9 g rohes V-Hydj?oxy-2-jT^i.-(4--methoxyphenyl)-1-methylbutyl/-aminoJ-3'-(methylthio)-acetophenon-^z<-'-acetathydrobromid erhielt.

Beispiel 59

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 8 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 9 g rohem 4'-Hydroxy-2-£^4- (4-methoxyphenyl)-1-methylbutyl/-amino? -3' -(methyl thio)-acetophenon-4'-acetathydrobromid, 500 mg Natriumborhydrid und 1 g Kaliumhydroxid erhielt man 5,5 g 4-Hydroxy^-<'£/4-(4-methoxyphenyl)-1-methylbutyl7-amino|methyl^>-3-(niethylthio)-benzolmethanolacetatsalz, P - 155-157°C

Beispiel 60

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 11 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 3,0 g (0,007 Mol) 4-Hydroxy-rfG-

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(methylthio)-benzolmethanolacetatsalz und 1,04 ml (0,007 Mol) handelsüblicher 40 #iger Peressigsäure erhielt man 2,6 g 4-Hydroxy-0tr<C £^4-(4-methoxyphenyl )-1-me thylbutyl7-amino?methyl>-3-(methylsulfinyl)-benzolmethanolacetatsalz als einen amorphen gelben Feststoff.

Beispiel 61

A) Zu einem gerührten Gemisch von 52,5 g (0,253 Mol) 4-(4-Methoxyphenyl)-1,1-dimethylbutylalkohol und 44,5 g (0,685 Mol) pulverförmigem Kaliumcyanid in 200 ml n-Butyläther wurden bei 60°C tropfenweise während 1 Stunde 80 ml konzentrierte Schwefelsäure gefügt. Die Temperatur wurde während der Zugabe bei 60-65°C gehalten und es wurde eine weitere Stunde bei 5O-55°C nach beendeter Zugabe gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in 850 ml Eis gegossen, mit 35 %igem wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden zur Trockne verdampft und das zurückbleibende öl wurde unter Rückfluß in 125 ml 12 n-Chlorwasserstoffsäure erwärmt. Das resultierende Gemisch wurde mit 300 ml Wasser verdünnt und mit einem Gemisch von Äther und Benzol gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 35 %igem wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit einem Gemisch von Äther und Benzol extrahiert. Die organische Schicht wurde anschließend mit 1n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert, die wässrige saure Schicht wurde mit 35 %igem wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit einem Äther-Benzolgemisch extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft, wobei man 12,2 g 4-(4-Methoxyphenyl)-1,1-dimethylbutylamin als stroh-farbenes öl erhielt.

B) Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 58B beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 19 g (0,09 Mol) 4-(4-Methoxyphenyl)-1,1-dimethylbutylamin und 10,0 g (0,033 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3¹-(methylthio)-acetophenon-4'-acetat und Kristallisie-

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ren des Endprodukts aus Aceton in einem Kühlschrank über Nacht erhielt man 10,5 g kristallines 4'-Hydroxy-2-£Z4-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylbutyl7-aminoJ-3'-(methylthio)-acetophenon-V-acetathydrobromid, F » 180-181°C.

Beispiel 62

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 8 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10,5 g (0,021 Mol) 4'-Hydroxy-2- ^4-(4Hmethoxyphenyl)-1,1-dimethylbutyl7-aminoJ-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-acetathydrobromid, 250 mg Natriumborhydrid und 1 g Kaliumhydroxid und Umkristallisieren des Produkts aus Methanol-Äther erhielt man 4 g 4-Hydroxy-06-<f£^-(4-inethoxyphenyl)-1,1-dimethylbutyl/-aminoJ-methyiy-3-(methylthio)-benzolmethanol als freie Base vom P = 179-180⁰C.

Beispiel 63

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 42 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 2,7 g (0,007 Mol) 4-Hydroxy-06-<£^4"-(4-methoxyphenyl )-1,1-dimethylbutyl7-aminoJ'methyl^>-3-(methylthio)-benzolmethanol erhielt man 1,8 g 4-Hydroxy-0£-<£/4-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylbutyl7-aminoJmethyl^-3-(methylsulfinyl)-benzolmethanol als ein amorphes weißes Pulver.

Beispiel 64

Ein gerührtes Gemisch aus 7»4 6 (0,015 Mol) optisch reinem (+)-4' -Hydroxy-2-£/3-(^~^met^^ox7Pl^ienyl)-'1-^me'thylpropyl7-amino<^>-3' (methylthio)-acetophenon-4'-benzoathydrobromid und 100 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Beaktionsgemisch wurde anschließend zur Trockne verdampft und der Rückstand wurde mit Äthanol und Isopropylacetat trituriert, wobei man 5i3 g (+)-4'-Hydroxy-2-/Z3-(4-hydroxyphenyl)-1-methylpropyl7-aniinoj-3'-(methyl thio)-acetophenonhydrobromid erhielt.

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Beispiel 65

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 41 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 5>0 6 (0,012 Mol) (+)-4'-Hydroxy-2- [/3- (4—hydroxyphenyl )-1-methylpropyl7-aminoJ-3' -(methylthio)-acetophenonhydrobromid und 0,455 g Natriumborhydrid erhielt man 4,2 g 4-Hydroxy-0C-<r^/3-(4-hydroxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino methyl^-3-(methylthio)-benzolmethanolacetatsalz, [pG-r? ^a +5°·

Beispiel 66

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 22 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 4,2 g (0,01 Mol) rohem 4-Hydroxy-X-•^fZ5-(4-hydroxyphenyl )-1-methylpropyl7-amino? methyl>-3- (methylthio)-benzolmethanolacetatsalz und Eluieren des Oxidationsprodukts aus einer kurzen (S5 ^m) Säule von Siliciumdioxidgel, gefolgt von einer Umwandlung in das Cyclohexylsulfamatsalz erhielt man 2,3 g des rechts dreh end en 4-Hydroxy-<X-<£^-(4-hydroxyphenyl)-1-methylpropyl/-aminoJ methyl^-3-(methylsulfinyl)-benzolmethanolcyclohexylsulfamatsalzes, F - 149-151⁰C, {χ/ψ » +2,1^Γ

.o

Beispiel 67

A) Zu einer gerührten Lösung von 100 g (0,55 Mol) 4'-Hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon in 650 ml Dioxan und 300 ml Äther fügte man tropfenweise während 4 Stunden eine Lösung von 147 g Dioxandibromid in 1050 ml 1:1-Dioxan-Äther. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, durch Baumwolle filtriert und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde zweimal in Benzol aufgeschlämmt und das Benzol wurde verdampft. Der endgültige Rückstand wurde aus Benzol-Äther kristallisiert, wobei man nach dem Trocknen 107,5 g 2-Brom-4'-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon erhielt.

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B) Zu einer gerührten Lösung von 50 g (0,28 Mol) (-)-3-(4-Methoxyphenyl)-1-methylpropylamin (optische Reinheit ^» 9* %) in 150 ml Ν,Ν-Dimethylformamid fügte man bei -60⁰C tropfenweise während 0,5 Stunden eine Lösung von 30 g (0,12 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon in 80 ml Ν,ϊϊ-Dimethylformamid. Nach vollständiger Zugabe rührte man weitere 5»5 Stunden bei -60 bis -40⁰C. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 60 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure angesäuert, mit 15O ml Wasser verdünnt und mit Äther gewaschen. Die wässrige Lösung wurde unter Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und die resultierende Lösung wurde mit Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Das Methylenchlorid wurde verdampft und der Rückstand wurde mit 2-Propanol verdünnt und auf 0⁰C gekühlt. Der Peststoff, der sich abschied, wurde gewonnen, wobei man 9»5 g weißes kristallines Hydrobromidsalz erhielt. Durch Konzentrieren des Piltrats erhielt man weitere 2,9 g» die in das Hydrochloridsalz in üblicher Weise umgewandelt wurden, wobei man 2,5 g (-)-4'-Hydroxy-2-^/5-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl/-amino?-3'-(methylthio)-acetophenonhydrochlorid, F = 195-197°C, 3U^ » -1It*⁰. erhielt.

Beispiel 68

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 23B beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 25 g 2-Brom-4'-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-benzoat und 32 g (-)-3-(4-Methoxyphenyl)-1-methylpropylamin (optische Reinheit = 9^ %) erhielt man 29,6 g (-)-4' -Hydroxy-2- //3-(4—methoxyphenyl )-1-me thylpropyl7-amino^-3' (methyl thio)-acetophenon-4'-benzoathydrobro mid.

Beispiel 69

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 41 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 9»3 g (-)-4'-Hydroxy-2-//3-(*- methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-aminoJ-3'-(methylthio)-acetophenonhydrobromid und 1 g Natriumborhydrid und Ausfällen des Hydro-

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Chloridsalzes direkt aus den Äthylacetatextrakten erhielt man 8,4 g 4-Hydro3cy-it-<^r^/3-(^-inethoxyphenyl)-1-inethylpropyl_l7-amino?methylV3-(methylthio)-benzolmethanolhydrochlorid_t P »

ft PS ο

156-157 C, 3C7-Q ** -9»3 » als Gemisch von zwei Diastereomeren.

Beispiel 70

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 10 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 29,6 g (0,055 Mol) (-)-4'-Hydroxy-2-^3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-aminoj-3'-(methylthio)-acetophenon^'-benzoathydrobromid, 1,55 g (0,041 Mol) Natriumborhydrid und 30 ml 35 %igem wässrigem Natriumhydroxid und Isolieren des Produkts als Hydrochiοridsalζ erhielt man 18,6 g 4-Hydr oxy-QO-K £/3- ( 4-me thoxypheny 1) -1 -methylpropyl7-amino ?- methylV3-(methylthio)-benzolmethanolhydrochlorid.

Beispiel 71

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 11 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 17»6 g (0,044 Mol) 4-Hydroxy-2- ^£/3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-aminoJmethyl^3-(methylthio)-benzolmethanolhydrochlorid, hergestellt nach der Methode des Beispiels 70, und 3,36 g (0,044 Mol) handelsüblicher 50 %iger Peressigsäure erhielt man 12,5 g 4-Hydroxy-2-<*£/^-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropy l7-aminoj methyl >-3-(methylsulfinyl )-benzolmethanolhydrochlorid, F » 107-117⁰C, /όζ/ψ » +7,6°, als Mischung von vier Diastereomeren.

Beispiel 72

Eine Chloroformlösung von 10 g (0,0185 Mol) (+)-4'-Hydroxy-2-f^5-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino/-3'-(methylthio)-acetophenon^'-benzoathydrobromid wurde sorgfältig mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Chloroformlösung wurde anschließend mit Essigsäure angesäuert und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit 2,2 ml handelsüblicher 50 %iger

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Peressigsäure in Trifluoressigsäure oxidiert nach der in Beispiel 25 beschriebenen Methode, wobei man 6,4 g 4'-Hydroxy-2- ^-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-aminoJ-3'-(methylsulfinyl)-acetophenon-4'-benzoathydrochlorid als Gemisch der diastereomeren Sulfoxide vom F = 158-159 C erhielt.

Beispiel 73

Ein Gemisch von 15 g (+)-4'-Hydroxy-2-//3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino ?-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-benzoathydrobromid, 140 ml Acetonitril und 40 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak wurde 5 Minuten gerührt, worauf ein Niederschalg auszufallen begann. Die Mischung wurde auf O⁰C gekühlt und das ausgefällte Produkt wurde gewonnen und mit Äther gewaschen. Durch Trocknen bei 60⁰C wurde das Produkt zu einer schwarzen gummiartigen Masse. Letztere wurde in Methanol-Äthylacetat gelöst und durch Siliciumdioxidgel filtriert. Das FiItrat wurde zur Trockne verdampft und der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst. Durch Ansäuern der resultierenden Lösung mit äthanolischem Chlorwasserstoff erhielt man 2,5 g blaß gelbes kristallines ( + )-4 '-Hydro xy-2-/23-(4-me thoxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino}-3'-(methylthio)-acetophenonhydrochlorid.

Beispiel 74

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 25 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 2,46 ml (0,016 Mol) handelsüblicher 50 %iger Peressigsäure und 5,7 g (0,016 Mol) (+)-4'-Hydroxy-2- ^3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl/-aminoJ-3' -(methylthio)-acetophenon, das als freie Base entsprechend der Methode von Beispiel 73 hergestellt wurde, und unmittelbar nach 4-stündigem Trocknen im Vakuum bei 45°C eingesetzt wurde, erhielt man nach Ausfällung mit äthanolischem Chlorwasserstoff aus Aceton/2-Propanol 2,5 g 4'-Hydroxy-2^f/3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-aminoj-3'-(niethylsulfinyl)-acetophenonhydrochlorid als Gemisch von

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SUf

diastereomeren SuIfoxiden, F = 192-194⁰C, (Zers.), fa/ψ ■

Zusätzlich zu der an^tihypertenisiven und antiarrhytm^schen Aktivität zeigte diesfe Verbindung, auch eine cardiotonische Aktivität bei der Untersuchung gemäß den in Beispiel 20 vorstehend beschriebenen Arbeitsweisen. Bei der Untersuchung in vitro bei Dosierungen von 10, 30 und 100 /ml bewirkte diese Testverbindung einen Geschwindigkeitsanstieg im rechten Vorhof von 0,3 bzw. 8 %\ die rechte Voirhofkraft stieg um 1,5 bzw. 6 % an; und die Papillarmuskeikraft stieg um 7,23 bzw. 38 % an. Beim in vitro Test bei Dosierungen von 1,0, 3»Ö und 10,0 mg/kg bewirkte die Verbindung ein Ansteigen der cardiälen Kontraktionskraft von 22, 25 bzw. 59 %· In einer zweiten ähnlichen Reihe von in vitro Tests wurden Steigerungen der cardiälen Kontraktiohskraft von 4, 12 und 50 % beobachtet.

Beispiel 75

26,1 g (0,1 Mol) 2-Brom-V-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon wurden mit 45 g (0,25 Mol) 3,4-Dimethoxyphenäthylamin im wesentlichen nach der in 3eispiel 67B beschriebenen Methode umgesetzt. Das zunächst durch Verdampfen der wässrigen Lösung erhaltene Produkt wurde mit heißem Methanol behandelt und das unlösliche N,N-Bis-/4-hydroxy-3-(methylthio)-phenacyl7-3,4-dimethoxyphenäthylamin wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert, mit 2-Propanol verdünnt und gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde aus Wasser umkristallisiert, wobei erneut von unlöslichem Nebenprodukt abfiltriert wurde. Das so erhaltene Produkt wurde aus wässrigem Äthanol umkristallisiert und eine Probe von 5»5 g wurde in üblicher Weise in das Hydrochiοridsalζ umgewandelt, wobei man 4,6 g 2-//2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthy\7-amino?-4'-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenonhydrochlorid, F « 2O8-212°C, erhielt.

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ORIGINAL INSPECTED

85 -

ar

Beispiel 76

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 41 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 13,1 g (0,033 Mol) 2-j/^-(3,4~Pimethoxyphenyl)-äthyl7-aminoj-4'-hydroxy-3'-(methylthio)^acetophenonhydrochlorid und 2,0 g (0,053 Mol) Natriumborhydrid, Ansäuern der Reaktionsmischung 6 n-Chlorwasserstoffsäure und Isolieren des Hydrochloridsalzes erhielt man 11 ,5 g 0C-^C£/^2-(3y^- Dimethoxyphenyl)-äthyl7-aminojmethyl>-4-hydroxy-3-(inethylthio)-benzolmethanolhydrochlorid, P = 124-126⁰C.

Beispiel 77

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 11 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 5,6 g (0,014 Mol) Cc-<|'/2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthy3y-aminoJmethyl^>-4-hydroxy-3-(methylthio)-benzolmethanolhydrochlorid und 2,13 ml handelsüblicher 50 %iger Peressigsäure erhielt man beim Kristallisieren aus 2-Propanol 4,9 g CC-<^?-(3i^-Dimethoxyphenyl)-äthyl7-aminoJ'methyl_<>--4-hydroxy-· 3-(methylsulfinyl)-benzolmethanolhydrochlorid, F » 173-175°C.

Beispiel 78

Zu einer gerührten Lösung von 72,3 g (0,4 Mol) 3»4-Dimethoxyphenäthylamin in 275 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei -5O°C während 2,25 Stunden eine Lösung von 39»3 β (0,133 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'-(methylsulfonyl)-acetophenon in 275 ml N,N-Dimethylformamid gefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde eine weitere Stunde bei -40 bis -45°C, anschließend 1,5 Stunden bei -30 bis -40⁰C und schließlich 0,5 Stunden bei -30 bis -5°C gerührt. Das Beaktionsgemisch wurde auf -20⁰C gekühlt und mit 45 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure angesäuert. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft und der zurückbleibende Sirup wurde mit Äther gewaschen. Der Sirup wurde in 200 ml Wasser gelöst und über ein Wochenende kristallisieren gelassen. Der ausgefällte Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser und Äther gewaschen und aus 95 %igem

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OWGlNAL INSPECTED

Äthanol umkristallisiert, wobei man 32,31 g 2-//2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-athyl7-aminoJ-4 · -hydroxy-3' -(methylsulfonyl )-acetophenonhydrobromid, F « 220-227°C, erhielt. Eine Probe von 10 g wurde in die freie Base umgewandelt, die aus wässrigem Methanol kristallisierte und anschließend in das Hydrochlorid umgewandelt wurde, F » 227-233°C (Zers.).

Beispiel 79 ·

Ein Gemisch von 14,3 g (0,03 Mol) 2-£/2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl7-aminoJ-4'-hydroxy-3'-(methylsulfonyl)-acetophenonhydrobromid und 1 g 10 % Palladium-auf-Kohle-Hydrierungskatalysator in 200 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde unter einem ursprünglichen

Wasserstoffdruck von 3»52 kg/cm (50 psi) bis zur beendeten Absorption von Wasserstoff geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende öl wurde mit 100 ml 5 %igem wässrigem Kaliumbicarbonat, 20 ml 10 %igem wässrigem Natriumcarbonat und 40 ml Äther behandelt. Der Feststoff, der sich abschied, wurde gesammelt und in 100 ml Methanol gelöst, die 10 ml äthanolischen Chlorwasserstoff enthielten. Die Lösung wurde mit Entfärbungskohle versetzt und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in 225 ml heißem Methanol gelöst und die resultierende Lösung wurde mit 125 ml Acetonitril verdünnt und auf ein Volumen von 125 ml konzentriert. Beim Stehen kristallisierte eine erste Ausbeute von Produkt und wurde durch Filtrieren gewonnen. Durch weiteres Konzentrieren des Filtrats erhielt man eine zweite und dritte Ausbeute an Produkt. Die Ausbeuten wurden vereint, wobei man 11,2 g Λτ^£/2-(3»4~ Dime thoxyphenyl )-äthyl7-amino£methyl >-4-hydroxy-3-(methylsulfonyl)-benzolmethanolhydrochlorid, F « 209-210⁰C, erhielt.

Beispiel 80

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 67B beschriebenen wurden 13,5 g (0,05 Mol) 2-Brom-4^!-hydroxy-3'-(methylthio)-ace-

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irr·--ν „

tophenon mit 22 g (0,134 MoI) 1-Methyl-3-phenylpropylamin umgesetzt. Das zunächst durch Verdampfen der wässrigen Lösung erhaltene Produkt wurde in üblicher Weise in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Durch Umkristallisation des letzteren aus wässrigem Methanol erhielt man 7i1 S ^'-Hydroxy-2-/^1-methyl-3-phenylpropyl)-amino7-3'-(methylthio)-acetophenonhydrochlorid₁ F - 205-208⁰C.

Beispiel 81

Zu einer Lösung von 14,6 g (0,05 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'-(methylsulfonyl)-acetophenon in 100 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei -40 bis -50⁰C eine Lösung von 22,6 g (0,15 Mol) 1-Methyl-3-phenylpropylamin in 100 ml N,N-Dimethylformamid gefügt. Nachdem etwa 30 % der Lösung während einer Stunde zugesetzt worden waren, wurde die restliche Lösung rasch während 10 Minuten zugefügt. Es wurde weiter 1,25 Stunden bei -40⁰C und anschließend eine Stunde bei -10⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 21 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit 25 ml Wasser und 175 ml gesättigtem wässrigem Natriumchlorid verdünnt. Nach 0,5-stündigem Rühren in der Kälte wurde der ausgefällte Feststoff gewonnen, mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid und mit Äther gewaschen und aus 350 ml Wasser, enthaltend 20 ml 6 n-Chlorwasserstoffsäure, umkristallisiert. Das Produkt wurde durch Filtrieren gewonnen und mit Wasser und Aceton gewaschen. Beim zweitätigen Stehen ergab das Filtrat eine zweite Ausbeute an Produkt und nach einem Monat Stehen eine dritte Ausbeute. Das endgültige Filtrat wurde zur Trockne verdampft und der Rückstand wurde aus Wasser umkristallisiert, wobei man eine vierte Ausbeute an Produkt erhielt.

Jede der vier Ausbeuten wurde aus Methanol-Äthanol umkristallisiert und die resultierenden Produkte wurden vereint, wobei man 10,0 g 4'-Hydroxy-2-/(i-raethyl-3-phenylpropyl)-amino7-3^l-(methylsulfonyl)-acetophenonhydrochlorid, F » 210-215°C, erhielt.

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2728B41

- 8Θ--

Sf»

Beispiel 82

Ein Gemisch, enthaltend 13 g (0,0327 Mol) 4'-Hydroxy-2-/(imethyl-3-phenylpropyl)-aminQ7-3'-(methylsulfonyl)-acetophenonhydrochlorid und 0,9 8 10 % Palladium-auf-Kohle-Hydrierungskatalysator in 180 ml N,N-Dimethylformamid und 20 ml Wasser

wurde unter einem Anfangswasserstoffdruck von 2,67 kg/cm (38 psi) geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und 5 % wässrigem Kaliumbicarbonat aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt und erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende öl wurde in 50 ml warmem Äthanol gelöst und die resultierende Lösung wurde mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde in die freie Base umgewandelt, die aus wässrigem Methanol kristallisierte. Die erneute Umwandlung in das Hydrochlorid und Kristallisation des letzteren aus Acetonitril ergab 8,95 g 4-Hydroxy-^r^/(imethyl-3-phenylpropyl)-amino7-methylJ-3-(methylsulfonyl)-benzolmethanolhyirochlorid, F - 178-180°C.

Beispiel 83

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 80 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 13 g (0,05 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon und 22 g (0,135 Mol) 1,1-Dimethyl-3-phenylpropylamin und Rühren des Reaktionsgemische 1,5 Stunden bei -10⁰C erhielt man 7,8 g 2-/(i,1-Dimethyl-3-phenylpropyl)-amino7-4^I-hydroxy-3^l-(methylthio)-acetophenonhydrochlorid, F » 215-22O⁰C.

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Beispiel 84

Zu einer gerührten Lösung von 44,5 g (O»23 Mol) 3-(4-Methoxyphenyl)-1,1-dimethylpropylamin in 185 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei -50°C während 2,25 Stunden eine Lösung von 27 g (0,092 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'-(methylsulfonyl)-acetophenon in 185 ml N,N-Dimethylformamid gefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde weitere 3 Stunden gerührt und die Reaktionsmischung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen. Das Gemisch wurde anschließend mit 23 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure angesäuert und im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende öl wurde mit Äther gewaschen und anschließend in 200 ml Aceton aufgeschlämmt, wobei 3-(4-Methoxyphenyl)-1,1-dimethylpropylaminhydrobromid ausfiel. Der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat wurde mit Äther verdünnt, wobei das gewünschte Produkt ausfiel. Der so erhaltene Feststoff wurde in 500 ml heißem Acetonitril aufgeschlämmt, gekühlt und durch Filtrieren gewonnen. Dieses Material wurde in 200 ml heißem Chloroform aufgeschlämmt, gekühlt und filtriert, und ergab 21,9 6 4'-Hydroxy-2-fZ3-(4-methoxyphenyl)-1, 1-dimethylpropyl7-aminoJ-3'-(methylsulfonyl)-acetophenonhydrobromid, F » 220-224⁰C (Zers.). Eine Probe von 10 g wurde in die freie Base durch Auflösen in Methanol, Basischmachen mit 10 % wässrigem Natriumcarbonat, Verdampfen des Methanols, Verdünnen mit Wasser und Kristallisieren der Base umgewandelt, wobei man 5*4 g vom F = 159-165°C erhielt, die anschliessend in 2,93 g des Hydrochloride vom F = 222-232⁰C (Zers.) umgewandelt wurden.

Beispiel 85

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 79 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 11,3 g (0,023 Mol) 4'-Hydroxy-2- $3-(4-methoxyphenyl )-1,1 -dime t hy Ipropyl7- amino- -3' -(methylsulfonyl)-acetophenonhydrobromid erhielt man 9»66 g 4-Hydroxy-(Xr<'^Z3-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylpropy l7-amino^ methyl >-3-(methylsulfonyl)-benzolmethanolhydrochlorid, F » 202-204°C.

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Beispiel 86

25,4 6 (0,097 Mol) 2-Brom-4"-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon wurden mit 40 g (0,242 Mol) 3-(4-Methoxyphenyl)-propylamin im wesentlichen nach der Methode des Beispiels 67B umgesetzt. Bas zunächst beim Verdampfen der wässrigen Lösung erhaltene Produkt wurde mit wässrigem Äthanol behandelt. Das N,N-Bis-Z'i~hydroxy-3-(methylthio)-phenacyl/--3-(4-methoxyphenyl)-propylamin, das ausfiel, wurde abfiltriert. Das Filträt wurde zur Trockne verdampft und der Rückstand wurde aus 2-Propanol/ Äthylacetat kristallisiert. Das so erhaltene Produkt wurde mit heißem Wasser trituriert und der Rückstand wurde aus Äthanol-Äthyl acetat kristallisiert, wobei man 6,5 g 4'-Hydroxy-2-£/3-(4-methoxyphenyl)-propyl7-amino?-3'-(methylthio)-acetophenonhydrobromid erhielt.

Beispiel 87

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 76 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 6,5 g (0,0153 Mol) 4'-Hydroxy-2- (Z5- (4-methoxyphenyl) -pro pylj-aminoj'- 3' -(methyl thio)-acetophenonhydrobromid und 1,2 g Natriumborhydrid erhielt man 5»1 g 4-Hydroxy-0C-( £/3-(4-methoxyphenyl )-propyl7-aminoJnethyl^>-3-(methylthio)-benzolmethanolhydrochlorid, P = 151-152⁰C.

Beispiel 88

Zu einer gerührten Suspension von 31 »6 g (0,14- Mol) N-Benzyl-3-phenylpropylamin in 280 ml Methanol wurden bei -40 bis -45⁰C in einer Portion 20,5 g (0,07 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy^¹-(methyl sulfonyl)-acetophenon gefügt. Nach 2,5-stündigem Rühren konnte eich die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur während 1,5 Stunden erwärmen. Durch Verdampfen im Vakuum erhielt man einen gummiartigen Rückstand* der in 4CX) ml siedendem Äthylacetat aufge-Bchlämmt wurde, wobei man eine feste Ausfällung von N-Benzyl-3-phenylpropylaminhydrobromid erhielt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne

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- 9fr-

verdampft. Der Rückstand wurde in absolutem Äthanol gelöst und die resultierende Lösung wurde mit 35 ml 6,8 n-äthanolischem Hydrochlorid angesäuert. Durch Verdampfen der sauren Lösung und Kristallisieren des Rückstands aus Äthanol erhielt man 183» β 2-/N-Benzyl-3-(phenylpropyl)-aminq7-4'-hydroxy-3'-(methylsulfonyl)-acetophenonhydrochlorid, F « 190-191⁰C Letzteres wurde mit den Produkten von verschiedenen anderen Ansätzen vereint und aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei man ein Material vom F = 193,5-195°C erhielt.

Beispiel 89

Eine Mischung aus 4,74 g (0,01 Mol) 2-/N-Benzyl-3-(phenylpropyl)-amino_7-4' -hydroxy-3' -(methylsulfonylj-acetophenonhydrochlorid und 250 mg 10 % Palladium-auf-Kohle-Hydrierungskatalysator in 100 ml 95 %igem Äthanol wurde unter einem Anfangswasserstoffdruck von 3»62 kg/cm (51»5 psi) geschüttelt, bis die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert war. Es war notwendig, die Reaktionsmischung mit 200 ml 95 %igem Äthanol und 50 ml N,N-Dimethylformamid zu verdünnen, um den Feststoff aufzulösen, der sich abgeschieden hatte. Der Katalysator wurde anschließend abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit 25 ml heißem Äthanol trituriert, gekühlt und der Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen. Dieses Material wurde mit den Produkten anderer Ansätze vereinigt und aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei man 12,0 g 4'-Hydroxy-3'-(methylsulfonyl)-2-^3-phenylpropyl)-amino7-acetophenonhydrochlorid, F = 241-242⁰C (Zers.) erhielt.

Beispiel 90

Nach einer Arbeitsweise ähnlich der in Beispiel 67B beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 61 g (0,29 Mol) Mescalin und 28 g (0,107 WoI) 2-Brom-4'-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon erhielt man 33 g kristallines Produkt, das mit einer geringen Menge N,N-Bis-/4-hydroxy-3-(methylthio)-phenacyl7-3,4,5-trimeth-

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27286Λ1

oxyphenäthylamin verunreinigt war. Das Produkt wurde in siedendem Wasser aufgenommen und das unlösliche Nebenprodukt wurde abfiltriert. Durch Konzentrieren des Filtrats auf ein geringes Volumen erhielt man 18,2 g 4'-Hydroxy-3¹-(methylthio)-2-{[2-(3»4» 5-trimethoxyphenyl)-äthyl7-amino?acetophenonhydrobromid. Das als Monohydrat isolierte Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 193-195⁰C

Beispiel 91

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 41 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 16 g 4'-Hydroxy-3'-(methylthio)-2-

mid und 2,5 g Natriumborhydrid und Isolieren des Produkts als Hydrochlorid erhielt man 14,6 g 4-Hydroxy-3-(methylthio)-&-<£ /2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-äthyl/-amino?methy I^ benzolmethanolhydrochlorid, F - 168-169,5°C.

Beispiel 92

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 11 beschriebenen, Jedoch unter Verwendung von 7,7 ß (0,0175 Mol) 4-Hydroxy-3-(me thyl thio )hX-<' £/2-( 3,4,5-trime thoxyphenyl )-äthyl7-aminojⁱme thyl>benzolmethanolhydrochlorid und 2,66 ml (0,0175 Mol) handelsüblicher 50 %iger Peressigsäure und Kristallisieren des Produkts aus Methanol-Äther erhielt man 6,8 g 4-Hydroxy-3-(methylsulfinyl)-ö6-^£^2-( 3 ,^, 5-trimethoxyphenyl )-äthyl7-aminoJmethyl^benzolmethanolhydrochlorid, F » 164-166⁰C.

Beispiel 93

Zu einer gerührten Lösung von 76,0 (0,36 Mol) Mescalin in 250 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei -65°C während 3,5 Stunden eine Lösung von 35,2 g (0,12 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-3'-(methylsulfonyl)-acetophenon in 250 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde eine weitere Stunde bei -40 bis -30°C gerührt, worauf 0,75 Stunden bei -30 bis -5⁰C gerührt wurde. Die Mischung wurde auf -20⁰C gekühlt, mit 32 ml 48 #iger Bromwasserstoff säure angesäuert und^m-Vakuum verdampft. Der zurückbleibende

Sirup wurde sorgfältig mit Äther gewaschen und aus 2-Propanol kristallisiert. Das feste Produkt wurde in verschiedenen Fraktionen gesammelt, von denen die wenigen ersten beträchtliche Mengen an Mescalinhydrobromid enthielten. Die späteren Fraktionen enthielten das gewünschte Produkt im wesentlichen frei von Mescalinhydrobromid. Eine Probe von 15 g der späteren Fraktionen wurde in die freie Base umgewandelt und anschließend in das Hydrochloride wobei man 5,52 g 4'-Hydroxy-2-£/2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-äthyl7-amino^3 '-(methyl sulfonyl )-acetophenonhydrochlorid, F - 230-234⁰C (Zers.) erhielt.

Beispiel 94

Eine Mischung von 16,47 g (0,0357 Mol) 4^l-Hydroxy-3'-(methylsulf onyl )-2-^/2-( 3,4,5-trimethoxyphenyl )-äthyl7-aminoJ-acetophenonhydrochlorid und 1,2 g 10 % Palladium-auf-Kohle-Hydrierungskatalysator in 180 ml N,N-Dimethylformamid und 20 ml Wasser wurde unter einem Anfangswasserstoffdruck von 3»37 kg/cm (48 psi) geschüttelt, bis die Wasserstoffabsorption beendet war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende öl wurde aus Methanol-Äther kristallisiert und aus Methanol umkristallisiert. Das resultierende Produkt wurde mit wässrigem Ammoniak in die freie Base umgewandelt, die aus Wasser kristallisierte. Durch Umwandlung in das Hydrochlorid erhielt man 12,56 g 4-Hydroxy-3-(methylsulfonyl)- <&<f£Z2-( 3 »4,5-trimethoxyphenyl )-äthyl7-aminoJ^>methyl^benzolmethanolhydrochlorid, F » 192-194⁰C.

Beispiel 9^

Zu einer gerührten Lösung von 12 g 4-Hydroxy-06-<r£3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-aminoJmethyl^-3-(methylthio)-benzolmethanol, hergestellt nach dem Beispiel 19C, in 50 ml Chloroform bei 50⁰C wurden 20 ml Thionylchlorid gefügt. Die Temperatur wurde bei 50⁰C gehalten und nach dem Rühren während einer kurzen Zeit begann das Produkt zu kristallisieren. Nach zweistündigem

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Rühren wurde die Mischung gekühlt und das ausgefällte Produkt wurde gewonnen und mit Benzol gewaschen, wobei man nach dem Trocknen 11 g 4-Hydroxy-<X-<'^/3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-aminojmethyl^benzylchloridhydrochlorid erhielt.

Beispiel 96

Zu einer gerührten Lösung von 9»6 g (0,0226 Mol) 4-Hydroxy-^,- <^5-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-aminoJmethyl)>benzylchloridhydrochlorid in 80 ml N,N-Dimethylformamid wurden bei 0 bis 10 C unter Stickstoff portionsweise während 0,25 Stunden 1,9 g (0,05 Mol) Natriumborhydrid gefügt. Nach weiterem einstündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Eisessig neutralisiert, mit Chloroform verdünntn und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in 9:1 2-Propanol-Methanol gelöst und die resultierende Lösung wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Beim Konzentrieren und Kühlen erhielt man 5,5 g (+)-4-<^2-£^3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl/-aninoJäthyl^-2-(methylthio)-phenolhydrochlorid, F » 184-185⁰C.

Beispiel 97

Zu einer gerührten Lösung von 5,0 g (0,0135 Mol) (+)-4-<2-£/^- (4-Methoxyphenyl)-1-methylpropylZ-aminoJ äthyl>-2-(methylthio)-phenolhydrochlorid in 50 ml Methanol wurden 10 ml handelsübliche 50 %ige Peressigsäure gefügt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf 0-5°C gekühlt und mit weiteren 10 ml Peressigsäure versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktiongsgemisch auf 20 ml konzentriert und mit 50 ml 2-Propanol verdünnt. Beim Stehen bei 5°C über Nacht kristallisierte das Produkt. Es wurde gewonnen und getrocknet, wobei man 4,5 g ^ 2- £/3- ( 4-me thoxypheny 1) -1 -me thyl propy ^-aminojäthy 1^>- 2- ( me thy I-sulfinyl)-phenolhydrochlorid, F - 205-208⁰C, erhielt.

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Beispiel 98

Ein Gemisch von 50 g (0,925 Mol) ( + )-^'-Hydroxy-2-f₍Z3-(ⁱ»-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-aminoJ-3' -(methyl thio)-acetophenon-V-benzoathydrobromid und 500 ml 48 %ige Bromwasserstoffsäure wurde gerührt und unter Rückfluß eine Stunde erwärmt. Beim Kühlen kristallisierte das Produkt. Es wurde gewonnen und aus Äthanol-Isopropylacetat umkristallisiert, wobei man 26,7 g (+)-4'-Hydroxy-2-^3-(4-hydroxyphenyl)-1-methylpropyl/-aminoJ-3' -(methylthio)-acetophenonhydrobromid erhielt.

Beispiel 99

Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 76 beschriebenen, Jedoch unter Verwendung von 33 g (0,0765 Mol) (+)-4'-Hydroxy-2- ^/5-(4-hydroxyphenyl )-1-methylpropyl7-aminoJ-3'-(methyl thio)-acetophenonhydrobromid und 3»3 g Natriumborhydrid erhielt man 4-Hydroxy-06-C£/3-(^/'--hydroxyphenyl)-1-inethylpropyi_t7-amino^methyl^- 3-(methylthio)-benzolmethanol, das direkt für eine weitere Reaktion verwendet wurde.

Beispiel 100

Eine gerührte Lösung von 0,075 Mol von rohem 4-Hydroxy-<X-<f^3-(4-hydroxyphenyl)-1-methylpropy^-aminoJmethyr>-3-(methylthio)-benzolmethanol in 50 ml trockenem Dioxan wurde mit Chlorwasserstoff während 1,5 Stunden gesättigt. Nach dem Rühren über Nacht wurde das Reaktiongsgemisch mit Äther verdünnt, durch Baumwolle filtriert und anschließend auf ein Volumen von 150 ml konzentriert. Das Konzentrat wurde gekühlt und das ausgefällte Produkt wurde gewonnen und getrocknet, wobei man 27,8 g 4-Hydroxy-<X-<f[£$- (4-hydroxyphenyl)-1-methylpropyl7-amino^methyl)>-3-(methylthio)-benzylchloridhydrochlorid erhielt.

709881/103$

Beispiel 101

Zu einer gerührten Lösung von 27,8 g (0,0685 Mol) 4-Hydroxy-it- ^^5-(4-hydroxyphenyl )-1-methylpropy l7-amino-me thy l^-3-(methylthio)-benzylchloridhydrochlorid in 150 ml N,N-Dimethylformamid wurden bei O⁰C portionsweise während 0,25 Stunden 4 g Natriumborhydrid gefügt. Nach weiteren 0,5 Stunden Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 6 η-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, bis fast zur Trockne konzentriert, mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt und sorgfältig mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Äther und Äthylacetat gelöst und die resultierende Lösung wurde mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert und gekühlt. Der Feststoff, der auskristallisierte, wurde gewonnen und umkristallisiert aus Aceton-Methanol-Äther, wobei man 15*0 g (+)-4-^2- [&- ( 4-Hydroxyphenyl) -1 -me thy Ipropyl7-amino ?äthyl ^- 2- ( methyl thio)-phenolhydrochlorid erhielt. Durch Umkristallisieren einer Probe aus Methanol-Aceton-Äther und anschließend aus 2-Propanol-Äther, gefolgt von 4-tägigem Trocknen im Vakuum bei 100-115⁰C erhielt man ein Material vom P - 150-151°C.

Beispiel 102

Zu einer gerührten Lösung von 4,2 g (0,0114 Mol) (+)-4-</2-£3-(4-Hydroxyphenyl)-1-me thy lpropyl7-aminoJäthyl>-2-(me thyl thio)-phenolhydrochlorid in 75 ml Methanol wurden bei O⁰C während 20 Minuten 1,73 ml handelsübliche 50 %ige Peressigsäure in 5 ml Methanol gefügt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne verdampft und der Rückstand wurde aus Acetonitril/ 2-Propanol kristallisiert, wobei man nach 3-stündigem Trocknen im Vakuum bei 100⁰C 5,7 g 4-<2-£/3-(Hydroxyphenyl)-1-methylpropyl7-aminoJäthyl/^>'-2-(methylsulfinyl)-phenolhydrochlorid, P » 204-205⁰C, erhielt.

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Weitere Beispiele von Benzolmethanolen und Aminoketonen mit den vorstehenden Formeln I bzw. II können erfindungsgemäß nach den vorstehend beschriebenen Arbeitsweisen erhalten werden und sind in der nachstehenden Tabelle A angegeben.

Weitere Beispiele für Halogenketone und die entsprechenden Stammphenylketone mit den vorstehenden Formeln V bzw. VII, die nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung der Aminoketone der Formel II (Tabelle A) sind, und die erfindungsgemäß nach den vorstehend beschriebenen Arbeitsweisen erhalten werden können, sind in den nachfolgenden Tabellen B und C aufgeführt. Die Phenylketone der Tabelle C können ihrerseits in Übereinstimmung mit den vorstehend beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden durch Acylieren der allgemein bekannten o-(niedrig-Alkylthio)-phenole mit einem entsprechenden Acylhalogenid unter Friedel-Crafts-Bedingungen, worauf eine Veresterung der resultierenden 3-(niedrig-Alkylthio)-4-hydroxyphenylketone mit einem entsprechenden niedrig-Alkanoyl- oder Aroylhalogenid entsprechend üblichen Veresterungsverfahren folgt.

Weitere Beispiele für 2-Phenyläthylamine und 2-Halogen-2-phenyläthylamine mit den vorstehenden Formeln III bzw. IV, die erfindungsgemäß nach den vorstehend beschriebenen Arbeitsweisen erhalten werden können, sind in der nachfolgenden Tabelle D aufgeführt .

Tabelle A

7*

Z-CH-NH-C-

Benzolmethanole der Formel I: Z » CHOH Aminoketone der Formel II: Z a C=O

709881/1038 COPY

AOIr

Q	Y	Rl	R2	R3	η	Ar
CH3SO	H	C2H5	H	CH3	2	2-CH3OC6H14
CH3S	H	C2H5	H	CH3	2	2-CH3OC6H14
CH3S	2-CH3C6H14CO	H	H	CH3	2	2-CH3OC6H14
CH3S	(CH3J3CCO	H	H	CH3	2	2-CH3OC6H14
CH3SO	(CH3J3CCO	H	H	CH3	2	2-CH3OC6H14
C2H5SO2	HCO	H	H	C2H5	1	C6H5
CH3S	C5HnCO	H	H	H	1	C6H5
C2H5S	. H	H	H	OH3	2	2-CH3C6H14
C2H5SO	H	H	H	CH3	2	. 2-CH3C6H14
I1-C14H9S	H	H	H	CH3	1	In-CH3OC6H14
CH3S	H	H	H	CH(CH3J2	1	C6H5
CH3S	H	H-C14H9	H	H	1	2-(CH3J3CC6H14
CH3S	H	H	CH,	CH3	1	2,5-(CH3J2-C6H3
CH3SO2	H	H	H	H	1	2-(CH3J2CHCH2OC6H14
CH3S	H	H-C3H7	H	C11H9	1	C6H5
CH3S	H	H	H	CH3	1	•S 21 1 \ir\ 1 ^ U ^ Jv JlU / a» \j^* Ji._
CHxSO0	H	H	H	H	1	3A5- (HO)3-C6H.
CH3SO	H	H	H	CH,	2	3- Br- H- HO- Q, H, D 3
CH S	H	H	H	H	1
CH3S	H	H	SB3	CH,	1	/1-Br-C6H14
CH3SO	H	H	H	CH,	1	2,5-(Cl)2-C6H3
CH S	H	H	H	H	1	3,'4,5-(Cl)3-C6H2
CH SO2	H	. H	H	H	1	2,1,6-(CH3J3-C6I
CH3S	H	H	H	CH3	1	2-(CuH O)-J5-CH C
		709	181	/1036		3

Tabelle B

O R₁

Q	Y	Rl	X
CH^S	H	C2H5	Br
CH,S	2-CH5C6H4CO	H	Br
CH,S	(CH5J5C CO	H	Br
C2H5SO2	HCO	- H.	Cl
CH5S	C5H11CO	H	Br
C2H5S	H	H	Br
η-C4HgS	CH5CO	H	Cl
CH,S	H	B-C/4H9	Br
CH5S	H	J1-C5H7

709881/1035

- Λ&Γ-

Tabelle C

YO

\ O

—-ff V— C-CH^-R

2 "1

Q	Y	Rl
CH5S	CH5CO	C2H5
CH5S	2-CH5C6H24CO	H
CH5S	(CH5)5CC0	H
C2H5SO2	HCO	H
CH5S	C1-H1nCO	H
	CH5CO	H
B-Cz1H9S	CH5CO	H
CH5S	CH5CO	H-C4H9
CH5S	CH5CO	I1-C5H7

Tabelle D

? ?1 ^2

CH-CH-NH-9-(CH_p) -Ar

2-Fhenyläthylamine der Formel III: B = Wasserstoff 2-Halogen-2-phenyläthylamine der Formel IV: B = Chlor, Brom oder Jod.

709881/1035

MO

Q	Y	Rl	C2H5	R2	1S	r	Ar
CH3SO2	H	H	C2H5	H	CH3	2	Jl-CH3OC6H4
CH S	CH CO	H	H	CH,	CH3	1	C6H5
CH SO	H	CH,	H	H	CH3	1	J)-CH3OC6H4
CHS	H	H	H	H	H	2	C6H5
CH SO	H	H	H	H	CH,	1	3,4-(CH3O)2-C6H3
CH3S	H	H	H	H	CH,	3	J1-CH3OC6H4
CH3SO	6 5	H	H	H	CH,	2	>Dr-4-CH3O-C6H3
CH3SO2	H	H	H	CH,	CH,	2	. j)-CH3OC6H4
CH S	■ H	H	H	H	H	1	Tt Ii r~ f f*X3 ^\ 1 O TT
CH3SO	H	H	H	CH3	2	£-CH,OC6H„
CH3S.	H	H-C^h9	H	CH3	2	—- Λ1Τ ^\f* TT D^ V^ jjT ^ V/v/ ^ jT* la
CH3S	_ rtit Λ TJ Λ f\ LJ "™ O ΓΊ "3 V ^" *1 It V/ \J	H	H	CH3	2	£-CH3OC6H4
CH3S	(CH3J3CCO	H	H	CH3	2	£-CH3OC6H4
CH3SO	(CH3J3CCO	n-C,H - 3 7	H	CH3	2	£-CH3OC6H4
C2H5SO2	HCO	H	H	C2H5	1	C6H5
CH3S	C5HnCO	H	H	1	C6H5
C2H^S	H	H	CH3	2	£-CH3C6H4
C2H5SO	H	H	CH3	2"	£- CH3CgH4
H-C4H9S	H	H	CH3	1	In-CH3OC6H4
CH3S	H	H	CH(CH3J2	1	C6H5
CH3S	H	H	H	1	£-(CH3)3CC6H4 ■
CH3S	H	CH3	CH3	1	2,5-(CH3J2-C6H3
CH3SO2	H	H	H	1	£-(CH3J2CHCH2OC6H4
CH3S	H	H	C4H9	1	C6H5
CH3S	H	H	CH^	1	3,4-(HO)-C6H

709881/1035

27286

Tabelle D ( Fortsetzung)

R.

Ar

C1LSO_ J 2	H
CH SO	H
CH S	H
CH3S	H
CH3SO	H
CH S	H
CH3SO2	H
CH S	H

H H H H H H H H

M,

H CH,

CH₃ CH,

3- Br- k- HO-C>-H ο

A 5-(Cl J₃-

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zeigten eine nützliche antihypertensive, vasodilatatorische und ß-adrenerg blockierende Wirksamkeit, was aus den Ergebnissen von pharmakologischen Standardtests ersichtlich ist, die an repräsentativen Beispielen wie nachfolgend beschrieben durchgeführt wurden.

Die antihypertensive Wirksamkeit wurde auf der Basis der beobachteten Verringerung des systolischen Blutdruckes, gemessen nach der Methode von H. Zersten et al., J. Lab. and Clin. Med. 32, 1090 (1947) folgend auf eine einzige orale Medikation an der unanästhesierten spontan hypertensiven Ratte, beschrieben von Okamato et al., Japan Circulation J. 27, 282 (1963) bestimmt«

709881/1038

Die antihypertensive Wirksamkeit wurde auch auf der Basis der anhaltenden Verringerung des Blutdruckes bewertet, die an dem unanästhesierten trainierten, renal hypertensiven Hund folgend auf wiederholte orale Verabreichung nach der Arbeitsweise, beschrieben von Lape et al., Arch. int. Pharmacodyn. 160, 342 (1966), beobachtet wurde.

Die vasodilatatorische Wirksamkeit wurde auf der Basis der beobachteten Verringerung des Perfusionsdruckes an dem Hinterglied-Vaskulator des anästhesierten Hundes bewertet, bestimmt nach der Arbeitsweise von Jandhyala et al., European J. Pharm. 17» 357 (1972), sowie auch auf der Basis der prozentualen Verringerung des Perfusionsdruckes, gemessen an der isolierten Kaninchenohrarterie, gemäß der Methode von De La Lande et al., Aust. J. Exp. Biol. Med. Sei. 43, 639 (1965).

Die ß-adrenerg blockierende Wirksamkeit wurde an dem mit Phenobarbital behandelten Hund bestimmt und als die Fähigkeit der Testverbindung zur Inhibierung der Erhöhung der Herzgeschwindigkeit, hervorgerufen durch eine 0,5 mg/kg i.v. Injektion von Isoproterenol bewertet.

Die akute intravenöse und orale Toxizität für Mäuse wurde für die Verbindung des Beispiels 11A wie folgt bestimmt: die Verbindung wurde in destilliertem Wasser gelöst und als Basis mit einem Volumen von 10 ml/kg für die i.v. ALD₁-Q oder 10-40 ml/kg für die p.o. ALD^q verabreicht. Die Verbindung wurde in graduierten Dosierungen an Gruppen von jeweils drei Mäusen verabreicht (Swiss-Webster-Stamm, männlich, Gewicht 20 + 2 g). Die Mortalität trat innerhalb 1 Minute nach der Verabreichung i.v. auf und innerhalb von 10 Minuten nach oraler Verabreichung. Die Symptome der akuten Intoxikation für den tödlichen Ausgang umfaßten Atoxie, Verlust des Aufrichtungsreflexes, klonische Krämpfe und Dyspnoe, gefolgt von einem Eespirationsstillstand. An den überlebenden Tieren zeigten sich keine ungünstigen Symptome bei Beobachtung bis zu 7 Ta{v:on. Die ALD,^ i.v. betrug 75 mg/kg und die ALDc_n p.o 1500 mg/kg. %*A W MiI)IRC ⁵°

Die 7 Tage-orale I»D,-q für Batten wurde für zwei separate Ansätze der Verbindungen des Beispiels 2OB bestimmt und erwies sich als 1850 bzw. 1940 mg/kg. Bei Tieren, die 7 Tage nach der Medikation getötet wurden, zeigte sich keine Änderung des Körpergewichts oder keine Veränderung des Fettgewebes.

Die Ergebniese der vorstehend beschriebenen pharmakologisehen Untersuchungen sind in der nachfolgenden Tabelle E aufgeführt.

Wie vorstehend festgestellt, weisen bestimmte Verbindungen gemäß der Erfindung auch eine antiarrhytinische Wirksamkeit auf. Letztere wurde in vivo bestimmt und die Wirksamkeit wurde nach der Fähigkeit der Testverbindung beurteilt, die durch Bariumionen oder Ouabain-Intoxikation bewirkte Arrhythmie in einen normalen Rhythmus umzuwandeln. Es wurden folgende Untersuchungstechniken angewendet:

Durch Ba++-induzierte Arrhythmie

Erwachsene Kaninchen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 1,7 bis 2,3 kg wurden mit 30 bis 35 mg/kg Na-Pentobarbital i.v. über eine Bandvene des Ohres anästhesiert. Eine hypoderme Nadel, verbunden über einen Polyäthylenkatheter mit einer 10 ccmßpritze, wurde in die gleiche Vene eingeführt, die zur Anästhesie verwendet wurde. Eine BaCIp.21120-Lösung in Salzlösung wurde anschließend mit einem konstanten Volumen von 0,2 ccm/Min. aus einer Infusionspumpe (Harvard Apparatus Model 600) infundiert. Diese Infusion wurde bis zur Beendigung des Experimentes nicht unterbrochen. Bei einigen Untersuchungen wurde Bariumchlorid in destilliertem Wasser ohne feststellbare Unterschiede verwendet. Die Standardgeschwindigkeit der BaCl₂.2H₂0-Infusion wurde auf 0,3 mg/kg/Min. (1,2 χ 10 ^I/kg/Min.) eingestellt und die Konzentration wurde entsprechend in jedem Falle zur Anpassung an das Gewicht des Kaninchens eingestellt.

709881/103B

ORIGINAL INSPECTEO

Atf-

War die gewünschte Arrhythmie eingetreten, so wurde die zu untersuchende Verbindung als eine Lösung in Wasser oder Salzlösung in die Randvene des Ohres des bisher nicht verwendeten Ohres eingeführt. Das verwendete Volumen lag zwischen 0,5 und 2,0 ccm/kg und wurde als Bolus während etwa 30 Sekunden injiziert. Abweichungen vom Standardvehikel, der Injektionsgeschwindigkeit und dem verabreichten Gesamtvolumen lagen im Ermessen des Operators. Die Standardausgangsdosis für' eine unbekannte Verbindung beim ersten Kaninchen betrug 5 x lO'^H/kg. Im allgemeinen wurden zwei bis drei Kaninchen zur Bestimmung der antiarrhythmischen Wirksamkeit und des aktiven Dosierungsbereichs verwendet. Es wurden mehrere Dosierungen verabreicht. Waren einmal die Aktivität und Dosierung angezeigt, so wurden zwei weitere Kaninchen zur Bestätigung der antiarrhythmischen Wirksamkeit gegen eine multifokale Tachycardie verwendet.

Durch Ouabain induzierte Arrhythmie

Erwachsene Bastardhunde beiderlei Geschlechts wurden nach 16 bis 20-stündigem Fasten mit 35 mg/kg Na-Pentobarbital i.v. anästhesiert und auf dem Rücken liegend auf einen Operationstisch gebunden. Ein offener Luftweg wurde durch Einführen einer endotrachealen Kanüle geschaffen und das Tier atmete spontan. Eine Femoralisvene wurde doppelt kanüliert mit einer Injektionskanüle und einer anderen Kanüle als Ort für die Ouabain-Infusion. Eine ipsilaterale Femoralisarterie wurde mit einer Kanüle zur Messung des Blutdrucks versehen. Na-Pentobarbital-Ergänzungsgaben wurden i.v. je nach Bedarf verabreicht.

Zur Messung des Blutdruckes wurden Statham P23A-Blutdruckübertragungsvorrichtungen verwendet und Elektrocardiogramme (Ableitung II oder V^) wurden mit monopolaren Nadelelektroden abgenommen. Beide Parameter wurden von einem Grass-Polygraphen ausgedruckt. Jedem Hund wurden 36 mcg/kg Ouabain i.v. während 1 Minute verabreicht (die Lösung enthielt 50 mcg/ml Ouabain in isotonischer Salzlösung), worauf eine konstante Ouabain-Infusion

709381/1038

(0,6 ncg/kg/Min.) 5 Minuten später begonnen wurde. Die Infusionslösung wurde so hergestellt, daß die entsprechende Dosierung pro Minuten in 0,5 ml verabreicht wurde.

Venn der vorherrschende Rhythmus der folgenden Arrhythmie eine ventrikuläre Tachycardie (manchmal knotenartig) war, so wurde versucht, diese Arrhythmie mit der zu untersuchenden Verbindung umzuwandeln. Bis zu 10 M/kg der zu untersuchenden Verbindung wurden in einem Volumen von 1 ml/kg während einer 5-minütigen Infusionsperiode verabreicht. Wurde eine Umwandlung oder ein cardiotoxischer Effekt beobachtet, bevor 10 M/kg verabreicht waren, so wurde die Dosis notiert und an einem zweiten Hund wiederholt.

Die Untersuchung wurde routinemäßig unter Verwendung von Paaren von Hunden mit einer 15-minütigen Startzeitdifferenz durchgeführt. Alle ECG-Intervall- und Dauermessungen wurden nach der Ableitung II durchgeführt, mit einer Darstellungsgeschwindigkeit von 100 mm/Sek. Die Herzgeschwindigkeiten wurden nach Ableitung II mit einer Darstellungsgeschwindigkeit von 100 mm/Sek. gemessen. Die Herzgeschwindigkeiten wurden von Ableitung II QRS-Komplexen bei 25 mm/Sek. genommen. Der Blutdruck wurde unter Messung der Sensibilität eines 10 mmHg/mm Federausschlags gemessen.

Die Ergebnisse der vorstehend beschriebenen Untersuchungen sind in der nachfolgenden Tabelle F aufgeführt. Die zu untersuchenden Verbindungen werden als aktiv (A) oder als inaktiv (I) bei der zu untersuchenden Dosierung in M/kg angezeigt.

709881/103«

Tabelle E

Pharmakologische Eigenschaften

Ver bind von Beis] Nr.	antihypertensive Aktivität	•	2.0	I	renal hyperten sive r Hund mg/kg tid	vasodilatatorische Aktivität	•	0.5	Kaninchen-Ohr Arterien-Va- sodilatation (molare Konz.	adrenerge Aktivität
2	SH Hatte mg/kg p.o.	>5O.o(-26)f		Hunde-Bein Perfusion AED50 mg/kg		500	• ß-Blockade beim Hund AED50 mg/kg
	10.0	15.0		0.5	381/1036	(lxlO~5M)	^.0(600J1
'j					560
	20.0	2.0		0.5	(2xlO"5M) .	0.1
4		1.25		530
	9.0		0.25	(6.25xlO"5M)	0.04
6				900
8	>50.0(-20)	>2.5(0)g	0.5	55ί	<1.0(700)
			0.5	(1x10"%)	0.1
HA	>20.0(-33)	0.0316		500
			0.5	(5x10"5M)	0.025
HB	3.0
			0.5	(5xlO"5M)	0.025
13	4.0	>o.5(o)		500
		0.5	(3.5xio"5M)	0.1
17			100
19B		0.5		CaO.5
2OA	0.0316	490	>0.1(450)
		(5x10"5M)	0.125 ·
2OC	709	(5xlO"5M)
<0.25(700)

27286

Tabelle E (Fortsetzung)

Ver bind, von Beisp Nr.	antihypertensive Aktivität	renal hyperten- siver Hund mg/kg tid	vasodilatatorische Aktivität	Kaninchen-Ohr Arterien-Va- sodialatation (molare Konz.	adrenerge Aktivität
2OD	SH Ratte mg/kg p.o.		Hunde-Bein- Perfusion AED50 mg/kg	71Ji	ß-Blockade beim Hund AED50 mg/kg
	4.0			(IxIO-21M)
2OE				64£
				(IxIO-4M)
21A
21B			0.5		>0.l(l4£)
22A			0.5	58^	0.1
	15.0		>o.025(25^)	(5XlO-5M)	O.25
25A
24a	>50.0(-22)
25	>50.0(-10)
26	50
29A	9			6 Vf>
	20.0		>o. 025(2556)	(5XlO-5M)	O.OI25
50				(2XlO-M)
51	^l6.0(-17) [	<O.5(l4j6)		58#	>0.10(^)
	^l6.O(-l4)			(IxIO-4M)	0.25
52		<O.5(l4#)	•	50*	φ
	5			(2xlO- M)	0.05
		<O.5(17Ji)		50Ji
	5	70		(1x10 M)	0.0125
	9881/1031

ORIGINAL INSPECTED

Jfß

Tabelle E (Fortsetzung)

Verb, von Beisp. Nr.	antihypertensive Aktivität	renal hyperten- siver Hund MEDiOb mg/kg tid	vasodilatatorische Aktivität	Kaninchen-Oh Arterien-Va- sodilatation (molare Konz	adrenerge Aktivität	-
36	SH-Ratte AHD40a mg/kg p.o. .		Hunde-Bein- Perfusion AED50 mg/kg	71*	- ß-Blockade heim Hund mg/kg	<0.025(67*)
	Ca50.0		0.5	(Ix10"5M)	.<Γ.Ο(56*)
38				33* (2xlO"5M)
39	35-0		0.5	29*	<1.0(60*)·
In	20.0		0.5	(lxlO"6M)	<l.O(87*)
m 42
45	>tiO.O{-dj ) ^20.0(-25)			75*
	15.0		0.5	(5xlO"5M)	>Ο.1(38*)
47				70*
	CaIO.O		0.5	(5x10"5M)	<1.0(100*)
48				50*
	>20.0(-37)		0.5	(5x10"5M)	0.05
50		0.5		50*
	20.0		0.5	(9x10"5M)	<1.0(72*)
51		>o.125(0)		42*
	>20.0(-26)		0.5	(lxloAl)	<1. 0(100*)
53				81*
	5.0		0.5	(5x10"5M)	0.1
54		>o.125(0)		50*
	20.0	70S	0.5	(5xlO"5M)
	881/1036

ORIGINAL INSPECTED

Verb, von
Beisp. Fr.

- ΉΘ--

Tabelle E (Fortsetzung)

antihypertensive Amtivität

SH Ratte AHD^a

mg/kg p.o.

renal

hyperten-

siver

Hund

MED₁₀b

mg/kg tid vasodilatatorische
Aktivität

Hunde-Bein-

Perfusion

AED₅₀

mg/kg

Kaninchen-Ohr
Arterien-Vasodilatation
(molare Konz.

adrenerge Aktivität

ß-Blockade beim Hund AED₅₀

»gAg

57 59 60

63 66

19D

67B 68 71 72 7*» 75 76

78 79 80 81 82

7.0

>5O.O(-17) 40.0

>50.0(-12) ^0.0

>5O(-17) >5O(-3l)

Ca. >50(-12) >50(-ia)

ca.40.0 >50(-22)

>5O(-26) >50(-20) >50(-22) >5O(-22)

>o. 125(0) 0.5

(constrictor)

>20(0)^J

»881/1035

<o.O25(8o£) ca.O.10

> 1.0 (oji)

Cd.O.5O > 1.0(10Ji)

ca.0.50

> 1.0(0*)

>5O(-12)

ca.	1.0
ca.	0.10
>	1.0(0*)
ca.	0.10
>	1.0(17*)
	1.0(0*)
ca.	0.05

27286*1

- itr-

Tabelle E (Fortsetzung)

	ant!hypertensive Aktivität	renal hyperten- siver Hund MEDiOb	vasodilatatorische Aktivität	Kaninchen- Ohr-Arterien- Vasodilatat. (mol. Konz.)	adrenerge Aktivität
Verb, von . Bei ep Nr.	SH Ratte AHD^0B mg/kg ρ.ο.	mg/kg tid	Hunde-Bein Perfusion AED50 mg/kg		ß-Blockade .beim Hund AED50 mg/kg
	> 50 (-29)				>1.O(11SS)
84	> 5Ο(-18)				>1.0(0#)
85	> 5O(-18)				ca.O.50
87	> 5O(-13)				<1.0(67^)
89	>50(-ll)
91	< 5O(-5l)
92	> 5O(-15)
93	ca. 50. O
96	ca.50-0				> 1.0(1^)
97	< 20 (-5*0				>1.0(U3Si)
101	>5O(-8)
102	>5O(-3)		ca.O.50

709881/1035 ORIGINAL INSPECTED

27286Λ1

(a) AHD*Q » einzige orale Dosis erforderlich zur Induktion einer durchschnittlich 40 mm Verringerung des systolischen Blutdrucks an der unanästhesierten spontan hypertensiven Ratte.

(b) MED^o ^β minimal wiederholte orale tägliche Dosis, erfor derlich zur Bewirkung einer andauernden Senkung des Blutdrucks um 10 % oder größer am unanästhe sierten trainierten renal hypertensiven Hund.

(c) AEDc₀ - schätzungsweise intraarterielle Dosis, erforder-

lieh zur Bewirkung einer 50 %igen Verringerung des Perfusionsdruckes im H5.nterglied des unanästhesierten Hundes.

(d) Die Vasodilatation wird ausgedrückt als die prozentuale Verringerung des Perfusionsdrucks vom Kontrollniveau bei der angegebenen molaren Dosis.

(e) AEDcq = schätzungsweise intravenöse Dosis, erforderlich

■^ zur Bewirkung einer 50 %igen Inhibierung des Anstiegs der Herzgeschwindigkeit, hervorgerufen durch Isoproterenol beim mit Pentobarbital behandelten Hund.

(f) Akute Verringerung des Blutdrucks (in nmHg), beobachtet bei der angegebenen Dosierung.

(g) Akute prozentuale Verringerung des Blutdruckes, beobachtet bei der angegebenen Dosierung.

(h) Akute prozentuale Verringerung des Perfusionsdrucks, beobachtet bei der angegebenen Dosierung.

(i) Akute prozentuale Inhibierung des Anstiegs der Herzgeschwindigkeit über das Kontrollniveau, das bei der angegebenen Dosierung beobachtet wurde.

(j) Verabreicht einmal täglich.

709881/1035

Tabelle F

Antiarrhythmische Aktivität

Verbindung
von Beispiel
Nr.

I9D
2OE, F
23B
H8
51

54
B

Umwandlung der durch Ouabain induzierten Arrhythmie

A, 5X10"° A, 2.5XIO" A, 5XIO"⁶

A, 5XIO

A, 5X10"

A, 2.5XIO

ι 2.5x10

ι 2.5x10

-6

,-5 .-5¹

A, IXlO"⁵ Umwandlung der durch Ba⁺⁺-induzierten Arrhythmie

A, 5X10"⁵ A, 5XIO"⁶

r 5

A, 1X10

A, IXIO"⁵ A, 2.5XIO

-6

A, 5XIO

-6

A, 2.5XIO

A, 5X10"⁶ A, IXlO"⁵ A, 5XIO"⁶ A, 2X1O"⁵

-6

(a) M/kg bzw. Mol/kg

(b) toxisch bei 2,5 χ 1O^-5, inaktiv unter 2,5 χ 10~⁵

709881/1035.

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. !Verbindung, die in Form der freien Base die Formel I aufweist

   OH R₁ R₂

   CH-CH-NH-C-(CH₂)_n-Ar

   worin R,., R~ ^unc* ^x unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedrig-Alkyl bedeuten;

   η eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt; Ar Phenyl oder Phenyl mit 1 bis 3 Halogen-, niedrig-Alkyl-, Hydroxy- oder niedrig-Alkoxysubstituenten bedeutet; Q niedrig-Alkylthio, niedrig-Alkylsulfinyl oder niedrig-Alkylsulfonyl ist; und

   Y Wasserstoff, niedrig-Alkanoyl, Aroyl, Benzolsulfonyl oder Toluolsulfonyl bedeutet;

   oder ein Säureadditionssalz davon.

   2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Ar Phenyl oder Phenyl mit 1 oder 2 niedrig-Alkyl-, Hydroxy- oder niedrig-Alkoxysubstituenten bedeutet.

   3· Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R^ Wasserstoff und Q Methylthio, Methylsulfinyl oder Methylsulfonyl sind.

   4. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin Y Wasserstoff, niedrig-Alkanoyl oder Aroyl ist.

   7 0Π881/1035 ORIGINAL

   ,1-Dimethyl-3-phenylpropyl)-aminq7-methyly-4-hydΓoxy-3-(methylthio)-benzolπlethanol oder ein Säureadditionssalz davon.

   6. 4-Hydroxy-0C-f/ii-methyl-3-phenylpropyl)-amino/-methyl 3-(methylthio)-benzolmethanol oder ein Säureadditionssalz davon.

   7. 4-Hydroxy-0C-[/(^/l-niethyl-3-pheny£propyl)-amino7-methyl|- 3-(methylsulfinyl)-benzolmethanol oder ein Säureadditionssalz davon.

   8. Verbindung gemäß Anspruch 3 oder 4, worin Ar A--Methoxyphenyl ist.

   9. Οί-<([ΓΛ ,1-Dimethyl-3-(4—inethoxyphenyl)-propyl7-aminojmethyl^-4-hydroxy-3-(methylthio)-benzolmethanol oder ein Säureadditionssalz davon.

   0. 4-Hydroxy-C>c-<'f/3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-ainino/-methyl>-3-(methylthio)-benzolmethanol oder ein Säureadditionssalz davon.

   3-(methylsulfinyl)-benzolmethanol oder ein Säureadditions salz davon.

   12. 4-Hydroxy-()G<(£Z3-(4--methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-aniino^- methyl^>-3-(inetb.ylsulfinyl)-benzolmethanol oder ein Säureadditionssalz davon.

   13. Hydrochloridsalz gemäß Anspruch 12 als Stereoisomeres, iden tifizierbar durch /Ρ&ψ - +126,6° (2 % in Methanol).

   14. Hydrochloridsalz gemäß Anspruch 12 als Stereoisomeres, iden tifizierbar durch /&/ψ - -48,2° (2 % in Methanol).

   7 09 881/1035

   15- Hydrochloridsalz gemäß Anspruch 12 als Stereoisomeres, iden tifizierbar durch /Ρ<?ψ - +70,5° (2 % in Methanol).

   16. Hydrochloridsalz gemäß Anspruch 12 als Stereoisomeres, iden tifizierbar durch /&ψ - -102,3° (2 % in Methanol).

   17· Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R^ die Bedeutung von Methyl hat, Q Methylthio, Methylsulfinyl oder Methylsulfonyl ist, Ar niedrig-Alkoxyphenyl ist und Y Wasserstoff ist.

   18. Verbindung, die in Form der freien Base die Formel III

   R₁ R₂

   CH-NH- 9-

   III

   aufweist, worin

   R., Rp und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedrig-Alkyl sind;

   η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;

   Ar Phenyl oder Phenyl mit 1 bis 3 Halogen-, niedrig-Alkyl-, Hydroxy- oder niedrig-Alkoxysubstituenten ist; Q niedrig-Alkylthio, niedrig-Alkylsulfinyl oder niedrig-Alkylsulfonyl ist; und

   T Wasserstoff, niedrig-Alkanoyl, Aroyl, Benzolsulfonyl oder Toluolsulfonyl ist;

   oder ein Säureadditionssalz davon.

   19· Verbindung gemäß Anspruch 18, worin R,. Wasserstoff ist und Q Methylthio, Methylsulfinyl oder Methylsulfonyl ist.

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   20. Verbindung gemäß Anspruch 19, worin Ar 4—Methoxyphenyl und Y Wasserstoff ist.

   21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung, die in der Form der freien Base die Formel II

   νιί Γ¹ ι² C-CH-NH-C-(CH₂J_n-Ar

   aufweist oder ein Säureadditionssalz davon reduziert, wobei für den Fall, daß T in der Ausgangsverbindung niedrig-Alkanoyl oder Aroyl ist, und die Reduktion mit einem Reduktionsmittel durchgeführt wird, das zur Reduktion von sowohl der Keton- als auch der Carbonsäureesterfunktionen geeignet ist, Y in der resultierenden Verbindung Wasserstoff ist, gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, worin Y niedrig-Alkanoyl oder Aroyl ist, hydrolysiert unter Bildung der entsprechenden Verbindung, worin Y H ist, oder eine erhaltene Verbindung, worin Y Wasserstoff ist, unter Bildung der entsprechenden Verbindung, worin Y niedrig-Alkanoyl oder Aroyl ist, verestert, gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, worin Q niedrig-Alkylthio ist unter Bildung der entsprechenden Verbindung, worin Q niedrig-Alkylsulfinyl ist, oxidiert und gegebenenfalls eine in Form der freien Base erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz davon umwandelt oder ein Basensalz einer Verbindung, worin Y Wasserstoff ist, bildet.

   22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

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   oder ein Säureadditionssalz davon reduziert, wobei für den Fall, daß Y in der Ausgangsverbindung niedrig-Alkanoyl oder Aroyl ist, und die Reduktion mit einem Reduktionsmittel durchgeführt wird, das dazu geeignet ist, sowohl die Keton- als auch die Carbonsäureesterfunktionen zu reduzieren, Y in der resultierenden Verbindung Wasserstoff ist, gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, worin Y niedrig-Alkanoyl oder Aroyl ist, unter Bildung der entsprechenden Verbindung, worin Y H ist, hydrolysiert oder eine erhaltene Verbindung, worin Y Wasserstoff ist, unter Bildung der entsprechenden Verbindung, worin Y niedrig-Alkanoyl oder Aroyl ist, verestert, gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, worin Q niedrig-Alkylthio ist unter Bildung der entsprechenden Verbindung, worin Q niedrig-Alkylsulfinyl ist, oxidiert und gegebenenfalls eine in Form der freien Base erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz davon umwandelt oder ein basisches Salz einer erhaltenen Verbindung, worin Y Wasserstoff ist, bildet.

   23. Verbindung, die in der Form der freien Base die Formel II gemäß Anspruch 21 aufweist, geeignet zur Durchführung des Verfahrens gemäß Anspruch 21,

   worin R,., Rp und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedrig-Alkyl bedeuten;

   η eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt; Ar Phenyl oder Phenyl mit 1 bis 3 Halogen-, niedrig-Alkyl-,

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   Hydroxy- oder niedrig-Alkoxysubstituenten ist; Q niedrig-Alkylthio, niedrig-Alkylsulfinyl oder niedrig-Alkylsulfonyl ist;

   Y Wasserstoff, niedrig-Alkanoyl, Aroyl, Benzolsulfonyl oder Toluolsulfonyl ist;

   oder ein Säureadditionssalz davon.

   24. Verbindung gemäß Anspruch 23, worin Ar Phenyl oder Phenyl mit 1 oder 2 niedrig-Alkyl-, Hydroxy- oder niedrig-Alkoxysubstituenten ist.

   25· Verbindung gemäß Anspruch 24, worin R^ Wasserstoff ist und Q Methylthio, Methylsulfinyl oder Methylsulfοnyl bedeutet.

   26. Verbindung gemäß Anspruch 25, worin Q Methylthio ist und

   Y Wasserstoff, niedrig-Alkanoyl oder Aroyl ist.

   27. Verbindung gemäß Anspruch 25 oder 26, worin Ar 4-Methoxyphenyl ist.

   28. 4'-Hydroxy-2-f/3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl/-amino^- 3'-(methylsulfinyl)-acetophenon-4'-benzoat oder ein Säureadditionssalz davon.

   29. 4'-Hydroxy-2- £/3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyX/-aminqf-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-acetat oder ein Säureadditionssalz davon.

   30. ( + )-4*-Hydroxy-2-f/3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl7-aminoJ-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-benzoat oder ein Säureadditionssalz davon.

   31. Verbindung gemäß Anspruch 24, worin R^ Methyl ist, Q Methylthio, Methylsulfinyl oder Methylsulfonyl bedeutet und Ar niedrig-Alkoxyphenyl ist.

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   32. Verbindung gemäß Anspruch 31» worin Q Methylthio und Y Wasserstoff bedeuten.

   33· Verbindung, die in Form der freien Base die Formel IV gemäß Anspruch 22 aufweist, geeignet zur Durchführung des Verfahrens gemäß Anspruch 22, worin X Chlor, Brom oder Jod ist;

   ^RV Rp ^{und R}3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedrig-Alkyl bedeuten;
   η eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt; Ar Phenyl oder Phenyl mit 1 bis 3 Halogen-, niedrig-Alkyl-, Hydroxy- oder niedrig-Alkoxysubstituenten darstellt; Q niedrig-Alkylthio, niedrig-Alkylsulfinyl oder niedrig-Alkylsulfonyl ist;

   Y Wasserstoff, niedrig-Alkanoyl, Aroyl, Benzolsulfonyl oder Toluolsulfonyl ist;
   oder ein Säureadditionssalz davon.

   34. Verbindung gemäß Anspruch 33» worin R. Wasserstoff ist und Q Methylthio, Methylsulfinyl oder Methylsulfonyl bedeutet.

   35· Verbindung gemäß Anspruch 3^, worin X Chlor ist und Y Wasserstoff ist.

   36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Halogenketon mit der Formel V

   YO (' ^x) C-CH-X

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   mit einem Amin der Formel VI

   Ar-(CH₂)_n-C-NH

   ₂)_n

   VI

   umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung,
   worin Y Wasserstoff ist, unter Bildung der entsprechenden Verbindung, worin Y niedrig-Alkanoyl oder Aroyl ist, verestert oder eine erhaltene Verbindung, worin Y niedrig-Alkanoyl oder Aroyl ist, unter Bildung der entsprechenden Verbindung, worin Y Wasserstoff ist, hydrolysiert; gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, worin Q niedrig-Alkylthio ist, unter Bildung der entsprechenden Verbindung, worin Q niedrig-Alkylsulfonyl ist, oxidiert und gegebenenfalls eine in Form der freien Base erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz davon umwandelt oder ein basisches Salz einer erhaltenen Verbindung, worin Y Wasserstoff ist, bildet.

   37· Verfahren gemäß Anspruch 56, worin X Brom ist.

   38. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 331 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
   Formel I gemäß Anspruch 1 mit HX oder einem anorganischen Säurechlorid oder -bromid umsetzt und gegebenenfalls eine in Form der freien Base erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz davon umwandelt oder ein basisches Salz einer erhaltenen Verbindung, worin Y Wasserstoff ist, bildet.

   39· Verfahren zur Senkung des Blutdrucks bei Säugern, dadurch gekennzeichnet, daß man an die Sauger eine den Blutdruck
   senkende wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 18 verabreicht.

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   40. Verfahren zur Erzielung einer Vasodilatation bei Säugern, dadurch gekennzeichnet, daß man an den Säuger eine zur Erzielung der Vasodilatation wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 verabreicht.

   41. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 18 und 23 und einen pharmazeutischen Träger und gegebenenfalls übliche Hilfsstoffe.

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