DE2234080A1

DE2234080A1 - Quaternaere ammoniumverbindungen mit substituiertem phenoxyalkylrest

Info

Publication number: DE2234080A1
Application number: DE2234080A
Authority: DE
Inventors: Stanley Julian Strycker
Original assignee: Dow Chemical Co
Current assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1971-07-19
Filing date: 1972-07-11
Publication date: 1973-02-01
Also published as: BE786394A; US3875215A; GB1400173A; CA948196A; FR2146325A1; FR2146325B1; NL7209026A

Description

Patentanwälte Dipl-Ihg. ?. ¥eickmünn,

DiPL.-InG. 3ELWkICKMANN, DiPL.-PhYS. D

D1PL.-ING. R A-Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber

8 MÜNCHEN 86, DEN POSTFACH S60· 820

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 48 39 21/22

^ <98392i/22>

GASE: 15543-ϊ¹

THE DOW CIIiUHICATi ,

929 East Main Street, Midland,

Mio.higaai, V.St.A.

"Quaternäre Ammoniumverbindungen mit substituiertem Phenoxyalky!rest"

'Die Erfindung betrifft qua ternär e Ammoniumsalsverbindungen und ein Mittel, in dem derartige Verbindungen verv/endet v/erden, insbesondere betrifft sie qua-fcernäre AmmoniuEisalzverbindungen der allgemeinen Formel:

/ Λ θ

m(JLX) · Y (κ ή O - (CH₂J_n -N- Rg · Α^@ (ι)

„ 2 -

BAD ORIGINAL

worin Y einen Amino-, Niedrigalkylamino- oder Diniedrigalkylaminorest darstellt;
R^ und Rp Niedrigalkyl bedeuten;

R₁ und R₂ unabhängig betrachtet zusammen einen aliphatischen Kohlenwasserstoffteil mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, der mit null, einem oder zwei Medrigalkylsubstituenten substituiert sein kann, wobei R.., Rp und der quaternäre Stickstoff einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden; R, für Uiedrigalkenyl, Phenacyl, Mono-, Di- oder Trihalogenphenacyl, Hiedrigalkinyl, substituiertes liedrigalkyl," substituiertes Niedrigalkenyl oder substituiertes ITiedrigalkinyl steht, wobei derartige Reste mit einem Halogen-, Phenyl-, Halophenyl-, Diha-lophenyl-, Trihalophenyl-, Hitrilo-,'Hydroxy-, Carbalkoxy- oder Keto-Substituenten substituiert sind; oder

R-j, R₂ ,und R, zusammengenommen einen Chinuclidinrest darstellen;

X₁ und X₀ beide Halogen bedeuten;

A für eine stöchiometrisch äquivalente Menge eines pharmazeutisch verträglichen Anions steht;
η eine der ganzen Zahlen 2, 3 oder 4 bedeutet; HX eine stöchiometrisch äquivalente Menge einer pharmazeutisch verträglichen Säure; und
m Hull oder 1 bedeutet.

Die quaternären Ammoniumsalzverbindungen sind kristalline Pestsubstanzen, die in Wasser löslich sind und in organischen Flüssigkeiten, wie Dimethylformamid, Estern, Halogenkohlenwasserstoffen oder Alkoholen, verschieden stark löslich sind.

In der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen wird der Begriff "Halogen" zur Bezeichnung der Halogene Chlor, Brom und Jod verwendet und der Begriff "Uiedrigalkyl" wird zur Bezeichnung von Hiedrigalkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet, der Begriff "Carbalkoxy" wird zur Bezeichnung von Resten verwendet, die 2 bis 5 Kohlenstoffatone

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enthalten. Die Begriffe "IJiedrigalkenyl" und "iTiedrigalkinyl" werden zur Bezeichnung von Resten verwendet, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Begriffe "pharmazeutisch verträgliches Anion" und "pharmazeutisch verträgliche Säure" beziehen sich hier auf nicht toxische Anionen oder Säuren, die in quaternären Ammoniumsalzverbindungen oder Säureadditionssalzen davon verwendet werden. Die Begriffe umfassen die sauren oder anionischen Reste, die keine wesentliche Toxizität oder schädliche pharmakologische Wirkung haben, wenn eine quaternäre Ammoniumsalzverbindung, ''die ein solches Anion enthält, Tieren in Dosen mit guter pharmakologischer Wirksamkeit verabreicht wird, sowie Säuren derartiger Reste. Zu solchen pharmazeutisch verträglichen Anionen gehören nicht-toxische anorganische Anionen, wie das Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Hitrat, Bisulfat oder Phosphat oder organische Anionen, wie das Acetat, Propionat, Succinat, Malat, Fumarat, G-lutamat, Salicylat, Maleat, Tartrat oder Citrat-Anion, organische Sulfonat-Anionen, wie das Kampfersulfonat-^!, Methansulfonat—, Benzolsulfonat- oder Toluolsulfonat-Anion. Die Methansulfonat-, Benzolsulf onat-, Chlorid- und Bromid-Anionen sind für die Herstellung, Reinigung und Verwendung der quaternären Ammoniumsalze der vorliegenden Erfindung besonders geeignet und sind bevorzugte pharmazeutische verträgliche Anionen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind für das Studium von Arzneimittelwirkungen auf die Herztätigkeit bei Tieren geeignet und man fand, daß sie als antiarrhythmische Mittel besonders brauchbar sind. Die Verbindungen können zur Bekämpfung von Herzarrhythmien bei Tieren verwendet werden, indem man eine antiarrhythmische Menge von einem oder mehreren der quaternären Ammoniumsalzverbindungen einem Tier verabreicht. Bei einer derartigen Verwendung werden die Verbindungen dem Tier innerlich verabreicht, um die Verbindung in das Kardiovaskulärsystem des Tieres einzuführen. Die Verbindungen können parenteral durch intraperitoneale, subkutane oder intravenöse Injektion verabreicht werden, bei-

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spielsweise und im typischen Falle durch intravenöse Injektion.-Im Gegensatz zu vielen bekannten quaternären Ammoniumverbindungen können die quaternären Ammoniumsalzverbindungen der vorliegenden Erfindung auch Tieren durch den Gastrointestinaltrakt verabreicht v/erden, im typischen Falle erfolgt orale Verabreichung. Die Verbindungen haben ausgezeichnete antiarrhythmische Wirksamkeit, sowohl in therapeutischer Hinsicht, indem man einem an Herzarrhythmie leidenden Tier das Mittel verabreicht, als auch in prophylaotischer Hinsicht, um ein Lebewesen vor dem Auftreten oder V/iederauftreten von Arrhythmien zu schützen, im typischen Falle handelt es sich dabei um ein Lebewesen, das unter Arrhythmien leidet.

Die Begriffe "arrhythsisch", "Herzarrhythmie" und "Arrhythmie" wie sie hier verwendet werden, betreffen unregelmäßige Herztätigkeit, die durch unregelmäßigen Herzschlag, d.i. ein nicht-rhythmischer Herzschlag, gekennzeichnet ist. Solche Arrhythmien sind mit wesentlichen Abweichungen vom regulären, im wesentlichen sinusförmigen normalen Herzschlag verbunden. Arrhythmien liegen im allgemeinen jenseits der normalen,erhöhten aber noch im wesentlichen regulären Herzschlagfrequenz aufgrund von körperlicher Tätigkeit. Der Begriff schließt die Zustände ein, die durch Begriffe, wie Ventrikelflimmern, Ventrikeltachykardie, Vorhof-Ventrikel-Knoten-Schläge, Aurikularflattern, Aurikularflimmern oder vorzeitige Ventrikelkontraktion beschrieben werden. Die Begriffe "arrhythmisches Lebewesen" und "arrhythmisches Säugetier" beziehen sich auf Lebewesen, die unter Herzarrhythmien leiden. Solche Arrhythmien können das Ergebnis physiologischer oder pathologischer Bedingungen sein. Sie können auch durch physikalische Bedingungen, wie durch elektrische Stimulierung oder durch körperliche Verletzung verursacht werden oder sie können das Ergebnis pharmakologischer Effekte sein, wie sie durch die Verabrei-

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chung von Verbindungen, wie Digitalisverbindungen oder ähnliche Verbindungen, wie Ouabain, Acetylstrophanthidin, Deslanosid C oder Digitoxin; Epinephrin; Mutterkorn; Chloroform; Cyclopropan oder ähnliche Verbindungen mit herzstimulierender und Arrhythmie auslösender Wirksamkeit oder Nebenwirkungen erzielt werden.

Beim Gebrauch wird eine quaternäre Ammoniumsalzverbindung normalerweise einem pharmazeutischen Träger einverleibt und das erhaltene Mittel wird einem Lebewesen innerlich verabreicht. In der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen bezieht sich der Ausdruck "pharmazeutischer Träger" auf bekannte pharmazeutische Verdünnungsmittel, die bei Dosismengen mit guter antiarrhythmischer Wirksamkeit im wesentlichen nicht toxisch und nicht sensibilisierend wirken. Der Wirkstoff wird vorzugsweise parenteral in Form von flüssigen, injizierbaren Lösungen oder Suspensionen und oral in Form von festen. Mitteln, die nach bekannten Techniken, wie Tablettierung oder Einkapselung, hergestellt werden können, verabreicht. Zu geeigneten pharmazeutischen Trägern,' die zur Formulierung fester Zusammensetzungen ver- · wendet werden können, gehören Stärke, Lactose, Glucose, Saccharose, Gelatine, gepulvertes Süßholz, Malz, Reismehl, Kalk, Silikagel, Hydroxyäthylcellulose, Hydraxypropylcellulose, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Carboxymethylcellulose und verträgliche Gemische davon. Die quaternaren Ammoniumverbindungen können auch als flüssige Zusammensetzungen formuliert sein, dazu gehören Sirups, Elixiere, Suspensionen und Emulsionen für die orale Verabreichung. Zu den flüssigen pharmazeutischen Trägern, die für oral zu verabreichende Mittel verwendet werden können, gehören Äthanol, Wasser, Kochsalzlösung, Glucosesirup, Akaziensirup, Tragant-Seim, Propylenglykol, Polyäthylenglykole, Erdnußöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl oder Maisöl und verträgliche Gemische davon. Oral einnehmbare Mittel können Emulgiermittel, wie Lecithin, Sorbitantrioleat,

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Polyoxyäthylen-sorbitanmonooleat oder natürliche Harze, wie Gummiarabikum oder Tragant gummi "und Suspendiermittel, wie Polyäthylenoxyd-Kondensationsprodukte von Alkylphenolen oder Fettsäuren oder Fettalkoholoe oder Cellulosederivate, wie Carboxymethylcellulose oder Hydroxyprcpylmethylcellulose enthalten. Die Mittel können auch Süßstoffe, wie Saccharose oder Sacharin, G-eschmacksstoffe, wie Caramel, Farbstoffe oder Konservierungsmittel enthalten.

Injizierbare Mittel, die der parenteralen Verabreichung, wie die intramuskuläre, subkutane oder vorzugsweise intravenöse Injektion, angepaßt sind, können mit pharmazeutischen Trägern hergestellt werden, die flüssige, parenteral verträgliche Verdünnungsmittel darstellen, das sind flüssige pharmazeutische Träger, die für die Formulierung parenteraler Präparate geeignet sind und die im wesentlichen nicht toxisch und nicht reizend wirken, wenn sie in Dosen mit guter antiarrhythmischer Wirksamkeit parenteral verabreicht werden. Zu repräsentativen flüssigen parenteral verträglichen Verdünnungsmitteln gehören pyrogenfreies Wasser, normale Kochsalzlösungen, Ringer'sehe Injektionslösung, lactathaltige Ringer'sehe Injektionslösung, Dextroselösungen, Äthanol, Propylenglykol, flüssige Polyäthylenglykole, nichttrocknende pflanzliche Öle, wie Maisöl, Erdnußöl oder Baumwollsamenöl, Ithyloleat und Isopropylmyristat. Die injizierbaren Mittel können auch andere Materialien, wie Konservierungsstoffe oder Riffer, enthalten. Bevorzugte injizierbare Mittel umfassen eine sterile Lösung der quaternären Anmoniumsalzverbindung in dem parenteral verträglichen Verdünnungsmittel. Die Mittel können nach üblichen Verfahren formuliert werden, wie sie z.B. in "Remington's Pharmaceutical Sciences, 13. Auflage, Kapitel 36, Mack Publ. Co., Easton, Pa. (1965)" beschrieben sind.

Die Auswahl des unter bestimmten Umständen zu verwendenden

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— τ —

genauen pharmazeutischen Trägers kann mit Hilfe von Routineversuchen und üblichen Operationen zur Auffindung der Grenzbereiche erfolgen, so daß man Formulierungen mit der gewünschten physikalischen Form, Leichtigkeit der Verabrei-^ chung in einer gewünschten Weise, Lagerungsbeständigkeit etc. erhält. ,

Die einem lebewesen zu verabreichende Menge an antiarrhythmischer quaternärer Ammoniumsalzverbindung kann.in Abhängigkeit von Paktoren schwanken, wie z.B. ob das Lebewesen'zur*Zeit der Verabreichung unter einer arrhythmischen Störung leidet oder nicht, der Art oder Schwere der aufgetretenen Arrhythmie, der Methode und Häufigkeit der Verabreichung, der zu erzeugenden exakten antiarrhythmischen Wirkung, der speziell verwendeten quaternären Ammoniumsalzverbindung und der Art, Größe, dem Gewicht, Alter und dem körperlichen Zustand des zu behandelnden speziellen Lebewesens. Sobald bei dem Lebewesen aktiv Arrhythmie auftritt, zieht man es im allgemeinen vor, die Verbindung in einer antiarrhythmischen Dosis zu verabreichen, die groß genug ist, um eine vollständige Umwandlung der Arrhythmie, in eine normale Sinus-Herz-Tätigkeit zu erreichen. Bei derartigen Operationen wird die aktive Verbindung vorzugsweise direkt in das kardiovaskuläre System des Lebewesens eingeführt, um eine antiarrhythmische Konzentration der quaternären Ammoniumsalzverbindung im kardiovaskulären System, insbesondere im Bereich des Herzens, zu erzeugen. Im Rahmen eines zweckdienlichen Vorgehens wird die Verbindung durch intravenöse Injektion verabreicht, wobei eine antiarrhythmische Anfangsdosis verwendet wird, die kleiner ist als die, die zur völligen Umwandlung der Arrhythmie in den normalen Herzrhythnms benötigt wird, und der Herzschlag des Tieres wird überwacht, wobei die Menge der verabreichten Verbindung allmählich über einen Zeitraum von Minuten erhöht wird, bis eine-antiarrhythmische Menge verabreicht worden ist, die genügt, um die. Arrhythmie voll-

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ständig in eine rhythmische Herztätigkeit zu überführen. Vorzugsweise wird dann die Verbindung in periodischen antiarrhythmischen Aufrechterhaltungsdosen verabreicht, wobei eine derartige Verabreichung entweder auf dem gleichen parenteralen Weg erfolgt oder indem man größere antiarrhythmische Dosen auf einem anderen Weg, z.B. oral, verabreicht. Die antiarrhythmische Aufrechterhaltungsdosis und die Verabreichungsart werden so gewählt, daß eine mehr oder weniger gleichbleibende antiarrhythmische Konzentration an quaternärer Ammoniumsalzverbindung im kardiovaskulären System geschaffen wird, dabei ist die Konzentration so groß, daß eine weitere Arrhythmie verhindert wird. Im allgemeinen kann die quaternäre Ammoniumverbindung intravenös in Anfangsdosen von etwa 0,1 oder weniger bis etwa 15 oder mehr Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht des Tieres verabreicht werden, wodurch antiarrhythmische Anfangskonzentrationen im kardiovaskulären System geschaffen, werden. Die Aufrechterhaltungsdosen,können in weiten Grenzen schwanken, was von den verschiedensten Faktoren, wie der Zeit und Häufigkeit der Verabreichung, der genau verwendeten Verbindung oder Verbindungen, dem Zustand, der Größe, dem Alter und der Art des Lebewesens, dem gewählten Verabreichungsweg, dem Typ der verwendeten Dosisform, der Art und Ursache der Arrhythmie und der Zeitdauer, während der eine Aufrechterhaltungsdosis erwünscht ist, abhängig ist. In Fällen, in denen geringe oder keine Wahrscheinlichkeit eines Wiederauftretens von Arrhythmie besteht, wenn erst einmal eine Umwandlung herbeigeführt worden ist, kann eine relativ kurzdauernde Beibehaltung der intravenösen antiarrhythmischen Anfangsdosis die Aufrechterhaltungsdosis darstellen. Sobald ein Wiederauftreten von Arrhythmie wahrscheinlich ist, kann die Aufrechterhaltungsdosis in einer wiederholten oralen Verabreichung einer antiarrhythmischen Menge der Verbindungen über längere Zeiträume bestehen. Aufrechterhaltungsdosen können in Form von Einzel- oder Mehrfachdosen verab-

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reicht "werden, vorausgesetzt, die Verbindungen werden in einer antiarrhythmischen Menge verabreicht, die groß genug ist, daß Herzarrhythmie wesentlich.gelindert wird.

Eine bevorzugte Gruppe cuaternärer^ Ammoniumsalzverbindungen umfaßt die Verbindungen, die der obigen Formel I entsprechen, worin R₁ und R₂ beide Methyl oder beide A'thyl bedeuten, Y für die Aminogruppe steht und X₁ und X₂ beide Brom oder beide Chlor bedeuten. Im allgemeinen sind auch Verbindungen bevorzugt, in denen die Reste R₁ und R₂ zusammen 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten; der Rest R, 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält und die Reste R₁, Rp und R, zusammen 5 bis 9 Kohlenstoffatome enthalten. Zu anderen bevorzugten Verbindungsgruppen gehören diejenigen, bei denen Y für Amino steht, R, Hiedrigalkenyl oder Niedrigalkinyl mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder solche, bei denen R, für substituierte liiedrigalkyl-, Uiedrigalkenyl- oder Hiedrigalkinyl-Reste mit 2 bis & Kohlenstoffatome steht, die einen einzelnen Brom-, Chlor-, Keto- oder Mtrilo-Substituenten tragen sowie diejenigen, bei denen R-, für Benzyl, Monohalobenzyl und Dihalobenzyl steht. Zu einer weiteren bevorzugten Gruppe gehören die der obigen Formel entsprechenden Verbindungen, bei denen η für 2 steht, Y für Amino steht, X₁ und X₂ Brom bedeuten, R₁ und R₂ Methyl darstellen und R, für den Niedrigalkenyl- oder Medrigalkinylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen steht und bei denen A ein Chloridoder Bromidanion bedeutet. Diese letztere Gruppe von quaternären Ammoniumsalzen entspricht daher der Formel:

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CH, m(HX) · H₂N Λ Λ—-0-GH₂CH₂ -^ΦΝ - E, · Α® (Ia)

OH,

worin m, HX und A" die oben unter Bezug auf Formel I' angegebenen Bedeutungen haben und R, für EFiedrigalkenyl oder Niedrigalkinyl mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise für 2-Propinyl, Allyl oder 2-MethylallyI, steht. Die bevorzugt.en Verbindungen der Formel Ia liefern bei oraler oder parenteraler Verabreichung in relativ niedrigen Dosen ausgezeichnete antiarrhythmische Ergebnisse von langer Dauer und werden bei der Bekämpfung von Herzarrhythmien besonders bevorzugt.

Die quaternären Ammoniumsalzverbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Umsetzung einer tertiären Aminverbindung der Formel II

N-—R" (II)

mit einem substituierten organischen Alkylierungsmittel der Formel III ■

E"» - B ■ (III)

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hergestellt vierden.

In den obigen Formeln II und III stellt einer der Reste R^f, R", R'" und R"" einen substituierten Phenoxyalkylrest der Formel IV dar;

(IV)

worin X₁, X , Y und η alle die oben unter Bezug auf Formel I angegebenen Bedeutungen¹ haben; und jeder der verbleibenden substituierenden Reste R¹, R", R"' und R"¹¹ stellt dabei einen individuell verschiedenen Rest von den Resten R^, Rp und R, dar, die oben unter Bezug auf Formel I angegeben ■wurden und B steht für einen pharmazeutisch verträglichen stark anionischen Rest, z.B. für ein Halogenid, Alkyl-'oder Arylsulfonat, Sulfat oder Phosphat. Der substituierte Phenoxyalkylrest der Formel IV kann daher als ein substituiertes Phenoxyalkylamin oder als ein substituiertes Phenoxyalky!halogenid bereitgestellt v/erden und die Reste R., Rp und R-, können ebenfalls durch eine tertiäre Aminverbindung der Formel II oder durch eine substituierte organische Verbindung der Formel IV bereitgestellt werden. Zu Vertretern der tertiären Amine, die als Ausgangsmaterialien verwendet "werden können, gehören H-Methyl-N-äthyl-N-(2-propinyl)-amin; Mmethylphenyläthylamin; U,lT-Diäthyl-ii-4-chlorbutylamiti; N-2-Butenyldimethylamin; U-AlIy!pyrrolidin; Picolin, Lutidin; Chinuclidin; 3,5-Dibrom-ß-dimethylamino-p-

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phenetidin: 3,5-Di;jod-ß-(iT-3-nitrilopropyl-:N-äthyl)-an]ino-pphenetidin; 3-Chlor-5-brom-4-[2-(1-2,4,5-trichlorbenzyl-N-methylamino)-propoxy]-ltf-butylanilin; Ή, U-Diäthy 1-N- (2-iaethylallyl)-anin; 2T-Butyl-N-[3-(2,5-di;]odphenyl)-propyl]-II-[3-(2,6-dichlor—''-aminophencxyj-propylj-ainin; 3,5-Dichlor-4-[3-(N-3-nitrilopropyl-lT-methylamino)-propoxy]-N,TI~dimethylanilin; 3,5-Dibrom-4-[ß-N-(3-butinyl)-N-methylaminoäthoxy]-IJ-äthylanilin; N-[ß-(2-Broin-4-amino-6-;jodphenoxy)-äthyl]-lJ-(2-methyIaIIyI) -N-äthylamin; IT-Allylpiperidin; 3,5-Dichlorß-(N-isopropyl-N-methyl)-aEino-p-phenetidin und 3,5-i)±bromß-(l·I-3-lcetob·utyl-l·I-n3ethyl)-alIlino-p-phenetidin. Zu Vertretern für substituierte organische Verbindungen können Propargylbromid, Propargylchlorid, 3,5-Dibrom-4-(2-broiiiäthoxy)-anilin; 3,5-Dichlor-4-(3-brompropoxy)-U,B-dimethylanilin, ß-Cyanoäthyltosylat; 1-(2-Brom-6-chl'orphenoxy)-2-bromäthan); Propenylchlorid, Chlorhexan, Methylbromid, Äthylendibromid,. Benzylbroiaid, 3,4,5-Trichlorphenyläthylbroiaid, Chloraceton, 1 ,4-Dichlor-2-buten, Butylbromid, 1-Chlor-2-methy!propan, 1-Chlor-3-cyanopropan, 1,1,3-Trichlorpropan, T-Brom-4-phenylbutan und 3,4,5-Trichlorphenacylbromid gehören.

Die Umsetzung findet statt, sobald die Reaktionsteilnehmer miteinander in Berührung gebracht und gemischt vrerden. Vorzugsweise erfolgt sie in Anwesenheit einer organischen Flüssigkeit, wie Acetonitril oder Dimethylformamid, als Reaktionsmedium. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen quaternären Ammoniumverbindungen werden die substituierte Halophenoxyalkylaminverbindung der Formel II und die organische Verbindung der Formel III unter solchen Verbindungen ausgewählt, bei denen die Reste R¹, R", R"' und R"" so-beschaffen sind, daß sie die für das quaternäre Produkt gewünschten Reste R₁, R₂ und R, bereitstellen. Die Umsetzung erfolgt glatt bei Temperaturen von 10⁰C bis 100⁰C, sie wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 25 bis 7O⁰C durchge-

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führt. Die genauen Verhältnisse der zu verwendenden Reaktionsteilnehmer sind nicht entscheidend; jedoch erfordert .die Bildung eines molaren Anteils von quaternäreni Ammoniumsalzprodukt einen molaren Anteil jeweils an tertiärem Amin und substituierten organischen Reaktionsteilnehmern und die Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise in derartigen Anteilen verwendet. Die Umsetzung von tertiärem Amin und organischer Verbindung verläuft unter Wärmeentwicklung und unter Bildung eines quaternären Ammoniumsalzproduktes, indem der anionische Rest der anionische Teil B der organischen Verbindung der Formel III ist. In denjenigen Fällen, in denen sich das Produkt als niederschlag in der Reaktionsmischung abscheidet, kann das Produkt auf übliche Weise, z.B. durch Filtrieren, Dekantieren oder Zentrifugieren abgetrennt werden. In Fällen, in denen das Produkt nicht aus der Reaktionsmischung ausfällt, kann das quaternäre Ammoniumsalz nach anderen üblichen Verfahren abgetrennt werden, z.B. durch Verdampfen unter vermindertem Druck, Kühlen der Reaktionsmischung und Kratzen oder Animpfen, um eine Kristallisation einzuleiten oder man verdünnt mit organischen Flüssigkeiten, wie Ithylacetat, Benzol oder Butylacetat, Das Produkt kann auf übliche Weise, z.B. durch Umkristallisieren und Waschen, gereinigt werden.

Der anionische Teil A" der quaternären Ammoniumsalze der Formel I kann variiert werden, indem man nach üblichen Anionenaustauschverfahren ein Salz in ein anderes umwandelt. Der Austausch kann beispielsweise durch die doppelte Austauschreaktion eines der quaternären Ammoniumsalze der vorliegenden Erfindung mit dem gewünschten Anion in Anwesenheit eines Kationes, das ein Austauschreaktionsprodukt mit dem zu ersetzenden anionischen Teil bildet, durchgeführt werden, wobei das Austauschreaktionsprodukt in dem für die doppelte Austauschreaktion verwendeten Reaktionsmedium unlöslich ist. In einem zweckdienlichen Verfahren wird ein

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-H-

quaternäres Ammoniumhalogenid der vorliegenden Erfindung wie oben beschrieben hergestellt^ wobei ein Reaktionsteilnehmer verwendet wird, der der Formel III entspricht, in der Λ Halogen, wie Chlor oder Brom bedeutet. Das quaternäre Ammoniurahalogenid wird in wäßrigem Äthanol bei Raumtemperatur gelöst und die lösung wird mit einer wäßrigen Lösung einer Säure vermischt, die das gewünschte Anion liefert, z.B. mit Schwefelsäure, Das Halogenid wird als Chlorwasserstoff durch fraktionierte Destillation entfernt und ,das durch doppelte Austauschreaktion erhaltene quaternäre Ammonrumsalzprodukt wird abgetrennt und auf übliche Weise gereinigt. Alternativ können andere anionische Reste in die quaternären Ammoniumsalzverbindungen der Formel I eingeführt werden, indem man eine wäßrige Lösung einer Verbindung der Formel I durch ein Anionenaustauscherharz schickt, das mit dem in dem Produkt gewünschten Anion gesättigt ist.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen quaternären Ammoniumsalze, bei'denen R₁, R₂ und R„ einen Chinuclidin-, Pyridin-, Picolin- oder Lutidinrest darstellen, wird der substituierte Phenoxyalkylteil zweckdienlich als substituiertes Phenoxyalky!halogenid zur Verfügung gestellt. Das an der Reaktion teilnehmende tertiäre Amin ist ein substituiertes stickstoffhaltiges heterocyclischen Amin, wie Chinuclidin, Pyridin_rα-Pieolin oder 3,4-Dimethylpyridin. Die Quaternisierungsreaktion läßt sich bequem unter im wesentlichen den oben beschriebenen Bedingungen durchführen .

Die pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalzform der quaternären Ammoniumverbindungen, d.h. diejenigen quaternären Ammoniumsalze der Formel I_f bei denen m für 1 steht, wird nach üblichen Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen von primären, sekundären oder tertiären

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Aminen hergestellt. Im Rahmen eines passenden Verfahrens wird ein quaternäres Ammoniumsalz der Formel I, in der m für UuIl steht, in einer minimalen Menge eines niedrigen Alkanoles aufgenommen und die Mischung mit einem "Überschuß der gewünschten pharmazeutisch verträglichen Säure in Äther oder Dioxan "behandelt. Das Salz wird auf übliche Weise abgetrennt und gereinigt.

Im Rahmen eines zweckdienlichen Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen quaternären Ammoniumsalze, in denen R., und Rp für liiedrigalkyl steht, ist das für die Umsetzung verwendete tertiäre Arair. ein substituiertes 3>5-Dihalophenoxyalkylamin der obigen Formel II, worin R' und R" die UiedrigaTkylreste R₁ und R₂ darstellen, wie sie oben unter Bezug auf Formel I beschrieben wurden und in der R"¹ einen substituierten Phenoxyalkylrest der obigen Formel IV darstellt. Solche tert.-Amin-Ausgangsmaterialien können leicht durch die Umsetzung eines substituierten Phenoxyalkylhalogenides mit einem Dialkylamin nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die in der Umsetzung verwendete substituierte organische Verbindung ist eine Verbindung der Formel III, oben, in der R"" den unter Bezug auf Formel I oben beschriebenen Rest R- darstellt und in der B den Halogen-, Alkylsulfonyl- oder. Arylsulfonylrest darstellt. Im Rahmen.eines solchen Verfahrens wird das substituierte Halophenoxyalkylamin in einer inerten organischen Flüssigkeit, wie Dimethylformamid oder Acetonitril, dispergiert und ein äquimolarer Anteil der organischen Verbindung der Formel III wird allmählich zugegeben und damit vermischt. Die Reaktionsmischung wird 1 bis 36 Stunden lang bei einer Temperatur im Bereich der Reaktionstemperatür gehalten. In denjenigen Fällen, in denen das Produkt sich nicht aus der Reaktionsmischung abscheidet, kann das Produkt bequem durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit mehreren Volumina Äthylacetat abgetrennt werden. In denjenigen Fällen, in denen beim Verdünnen.mit Äthylacetat kein kristallines Produkt erhalten

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wird, kann das Produkt kristallisiert werden, indem man die Äthylacetatnischung mit einem Überschuß an pharmazeutisch verträglicher Säure behandelt, verreibt oder aus anderen organischen Flüssigkeiten, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, kristallisiert. Das Produkt kann nach üblichen Verfahren, wie durch Umkristallisation und Waschen, gereinigt werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern. - ' -

Beispiel 1

25,4 g 3/5-Dibrom-ß-dimethylaraino-p-phenetidin (0,075 Mol) ■werden in 200 ml Acetonitril bei Raumtemperatur gelöst. 6,9 g 2-Methy!allylchlorid (0,075 Mol) gibt man rasch tropfenweise unter Rühren zur Lösung, dabei stellt man einen Temperaturanstieg von 3.bis 4 C fest. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden lang unter fortgesetztem Rühren auf eine Temperatur von 55 bis 65⁰C erhitzt. Etwa 15 Minuten nach Zugabe des 2-I-Iethallylchlorids stellt man den Beginn der Bildung eines Niederschlages in der Mischung fest, diese Niederschlagsbildung setzt sich während der Heizperiode fort. Die Reaktionsmischung wird dann in einem Eisbad gekühlt und filtriert. Das [2-(4-Amino-2,6-dibroii]phenoxy)-r äthyl]-dimethyl-(2-methylallyl)-ammoniumchlorid wird als Filterkuchen isoliert, an der Luft getrocknet, es schmilzt bei 185 bis 186⁰C. Das Produkt wird in heißem Isopropanol gelöst und die Lösung behandelt man mit Aktivkohle, dann filtriert man. Die Lösung wird abgekühlt, um gereinigtes [2-(4-Araino-2_J6-dibromphenoxy)-äthyl]-dimethyl-(2-methylallyl)-ammoniumchlorid auszufällen, das bei 181 bis 182⁰C schmilzt, liach der Verbrennungsanalyse enthält das Produkt 39,35 ti Kohlenstoff, 4,98 ^c/o Wasserstoff und 6,64 ^L/O Stickstoff, während die entsprechenden Theoretischen Gehalte

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39,2, 4,94 und 6,54 # sind.

Beispiel 2

Man löst 16,9 g 3,5-Dibrom-ß-diniethylamino-p-phenetidin (0,05 Mol) in 50 ml Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 25 C. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise unter Rühren 9,2 g Äthylbromacetat (0,055 Mol). Während der- Zugabe erwärmt sich die Mischung spontan auf eine Temperatur.von 49°C, die Mischung wird vor der Zugabe der letzten zwei Gramm Äthylbromacetat auf 27⁰C abgekühlt. Es bildet sich ein Niederschlag in der Reaktionsiaischung, man gibt nochmals 50 ml Dimethylformamid hinzu. Die Mischung wird 1 Stunde lang gerührt und dann über Facht bei Raumtemperatur gehalten. Das kristalline feste Produkt wird abfiltriert und aus siedendem Äthanol umkristallisiert. Man erhält das [2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-äthyl]-dimethyl-(carbäthoxymethyl)-ammoniuabromid als hellbraune kristalline Pestsubstanz, die bei 187 bis 188⁰C schmilzt. Die Verbrennungsanalyse zeigt, daß das Produkt 33,5 °/° Kohlenstoff, 4,3 ^ Wasserstoff und-5,6 $ Stickstoff enthält, die entsprechenden theoretischen Werte sind 33,3 #, 4,2 <fo bzw. 5,6 ^.

Man erhält eine zweite Praktion des Produktes durch Verdünnen des Piltrates der Dimethylformamidreaktionsmischung mit überschüssigem Äthylacetat und Isolieren des erhaltenen Niederschlages durch Filtrieren. Diese Praktion des Produktes wird getrocknet, aus Acetonitril kristallisiert, die gefundenen kernmagnetischen Resonanz- und Infrarotspektren stimmen mit der zugeordneten Struktur überein und stimmen ausgezeichnet mit den für die erste Praktion erhaltenen Spektren überein. ' . '

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— ι α —

Beispiel 3

20»3 g (O,06 Hol) 3,5-Dibrom-ß-dimethylamino-p-phenetidin und 9,7 g (0,006 Hol) 2-Chlorbenzylchlorid werden in 200 ml Acetonitril gelöst. Die Reaktionsmischung wird etv/a 1 Stunde lang auf eine Temperatur von etwa 35 C erwärmt und dann unter fortgesetztem Rühren über IJacht bei Raumtemperatur gehalten. Die Bildung eines Niederschlages beginnt etwa 1 Stunde nach der ersten Berührung der Reaktionsteilnehmer. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das [2-„(4-Amino-2, 6-dibromphenoxy) -äthyl ]-d imethyl- (2-chlorbenzyl) -anjmoniuEicülorid wird getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Das gereinigte [2-(4-A_Jiiino-2,6-dibroinphenoxy)-äthylJ-dimethyl-(2-chlorbenzyl)-an]inoniumchlorid schmilzt bei bis 173 C. Die Struktur des Produktes wird durch Infrarot- und NMR-Spektroskopie bestätigt. Aufgrund der Verbrennungsanalyse enthält das Produkt 41,3 °/o Kohlenstoff, 4,3 1° Wasserstoff und 5,8 ⁰Jo Stickstoff, die entsprechenden theoretischen V/erte sind 40,9 ^cMi 4,0 $ bzw. 5,6 °ß>.

Beispiel

löst 16,9 g (0,05 Mol) 3,5-Dibrom-ß-dimethylamino-pphenetidin in 35 ml Dimethylformamid und kühlt die Lösung in einen Eisbad auf eine Temperatur von etwa 1O⁰C. Zu dieser lösung gibt man tropfenweise unter Rühren 6,5 g (0,055 Mol) Propargylbromid. Während der Zugabe erwärmt sich die Reaktionsmischung spontan auf eine Temperatur von etwa 18⁰C, die Mischung wird vor der Zugabe der letzten Propargylbroaidaenge auf 10⁰C abgekühlt. Die Mischung läßt man auf Raumtemperatur erwärmen, erhitzt dann 1 Stunde lang auf eine Temperatur von 45⁰C und verdünnt mit A'thylacetat, worauf sich kristallines festes Produkt abscheidet. Das Produkt wird filtriert, einmal aus einer Isopropanol/Äthanol-Mischung ufflkristallisiert und ein zweites Mal aus einer Äthanol/Äthyl-

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ace ta t-Mis ellung uiakristallisiert. Das erhaltene [2-(4-Amino-2,6-dibr omphenoxy) -äthyl ]-dime thyl- (2-propinyl) -aminoniumbromid ist eine gelbe kristalline Festsubstanz, die bei*166 bis 168⁰C schmilzt. Die Verbrenmmgsanalyse zeigt, daß das Produkt 34,5 ^ Kohlenstoff, 3,8 # Wasserstoff und 52 ⁰Jo Brom enthält, die entsprechenden theoretischen Werte sind 34,2 ^c/₀, 3,8 bzw. 52,5 °ß>.

Beispiel

25,4 g (0,075 Hol) 3,5-Dibrora-ß-dimethylamino-p-phenetidin werden in 200 ml Acetonitril bei Raumtemperatur gelöst. 7,0g (0,075 Mol) Chloraceton gibt man rasch tropfenweise unter Rühren zur Lösung, dabei ist ein leichter Temperaturanstieg festzustellen. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden lang unter fortgesetztem Rühren auf eine Temperatur von 55 bis 65⁰O.erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und filtriert. Das [2-(4-Amino-2,6-dibroraphenoxy)-äthyl]-dimethyl-(acetonyl)-aininoniumchlorid wird filtriert, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Das gereinigte Produkt ist eine gelb-braune kristalline Festsubstanz, die bei 181 bis 182⁰C schmilzt. Aufgrund der Verbrennungsanalyse enthält das Produkt 36,1 ^c/o Kohlenstoff, 4,6 fi Wasserstoff und 6,4 ⁰Ja Stickstoff, die entsprechenden theoretischen Werte sind 36,3 &, 4,5 i» bzw. 6,5 #.

Beispiel

16,9 g (0,05 Mol) 3,5-Dibrom-ß-dimethylamino-p-phenetidin werden in 35 ml Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 25⁰C gelöst. Man gibt tropfenweise unter Rühren 6,7 g (0,055 Mol) Allylbromid zur Lösung. Während der Zugabe erwärmt sich die Mischung spontan auf eine Temperatur von etwa 32⁰C. Die Mischung wird mit einem großen Überschuß an

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_ ₂₀ _ 2734080

Äthylacetat verdünnt, worauf sich eine gelbe amorphe Pestsubstanz abscheidet. Das feste Produkt wird durch Dekantieren abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und durch Verreiben mit Isopropanol kristallisiert. Das Produkt wird einmal aus heißem Isopropanol und ein zweites Hai aus einer Äthanol/-Äthylacetat-Hischung umkristallisiert. Das [2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxyj-äthylj-dimethyl-(allyl)-amrioniumbromid ist eine gelbe kristalline Pestsubstanz, die bei 157,5 bis 159°C schmilzt. Aufgrund der Verbrennungsanalyse enthält das Pro-dukt 33,8 ^c/o Kohlenstoff, 4,2 ^C/O Viasserstoff und 52,0 ^.Brom, die entsprechenden theoretischen Werte sind 34,0 ^G/>, 4,2 fo bzw. 52,2 fr.

Beispiele 7 bis 14

Auf ähnliche V.⁷eise, wie in den Beispielen 1 bis 6, oben, wird 2,6-Dibrom-ß-dimethylamino-p-phenetidin mit passenden organischen Alkylierungsmitteln quaternisiert, um quaternäre Amraoniumsalzverbindungen der vorliegenden Erfindung herzustellen. Die Verbindungen entsprechen der Formel I, oben, worin m UuIl bedeutet, Y für Amino steht, η für 2 steht, X₁ und X₂ beide Brom bedeuten und R₁ und Rp ^^Γ Methyl steht. Die erhaltenen Verbindungen, identifiziert anhand der R.*- und A -Reste, und die organischen Reaktionsteilnehmer, die mit den Phenetidinverbindungen umgesetzt worden sind, sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

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	3	TABELLE	ehaelzpunkt. ⁰C	Alkylierungsnittel	I	rv- IV 4> O CO
Beispiel	2-rHydroxyäthyl	A"* , S	228 - 229	iithylenbromhyärin
7	S,4.Dlc_WWph,»»o_yl	Bromid	212 - 214	3,4^Dichlorphenacyl- bromid	I
8	Phenethyl	Bromid	209 - 210	ß-Bromäthy!benzol
9	3~Chlorpropen,2-yl	Brofflid	168 - 169	1,3-Dichlorpropen
10	Benzyl	Chlorid'	198-199	Benzylbromid
11	4-Chlorbenzyl	Brproid	187 - 188	4-Chlorbenzylchlorid.
12	2,4-Dichlorbenzyl	Chlorid	172 - 173	2,4-Dichlorbenzyl- chlorid
13	3,4-DiGhlorbenzyl	Chlorid	158,5 - 160	3,4-Dichlorbenzyl- chlorid .
H		Chlorid

Beispiel 15

15 g 3,5-Dichlor-ß-dimethylamino-p-phenetidin und 5,6 g 2-Me thy!allylchlorid v/erden in HO ml Acetonitril gelöst. Die Reaktionsmischung wird 32 Stunden lang auf eine Temperatur ναα etwa 60 bis 65⁰C erhitzt und dann abgekühlt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das erhaltene [2-(4-Amino-2,6-dichlorphenoxy)-äthyl]~dimethyl-(2-methylallyl)-ammoniumchlorid wird mit Acetonitril gewaschen und getrocknet. Das gereinigte Produkt schmilzt bei 189 bis 191°b·

Beispiel 16

H g (0,03*8 Mol) 3,5-Dibrom-ß-diäthylamino-p-phenetidin und 4,85 g Allylbromid werden in HO ml Acetonitril gelöst. Die Mischung wird unter Rühren 4 Stunden lang auf eine Temperatur von 60 bis 65⁰C erhitzt, über Kacht bei Raumtemperatur gerührt, dann^bei 60 bis 65⁰C etwa 18 Stunden lang erhitzt und dann abgekühlt. Das erhaltene Produkt [2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-äthyl]-diäthyl-(allyl)-ammoniumbromid ist eine kristalline Pestsubstanz, die bei 205 bis 207⁰C schmilzt.

Beispiel 17

5 g 3,5-Dibrom-4-(3-dimethylaminopropoxy)-anilin und 1,8 g Allylbromid werden mit 30 ml Acetonitril vermischt. Man stellt Kristallbildung und einen leichten Temperaturanstieg fest. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden lang unter Rühren bei einer Temperatur von. 50 bis 6O⁰C erhitzt, dann über !lacht stehen gelassen und filtriert,, Das erhaltene [3-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-propyll-dimethy 1-(allyl)-ammoniumbromid ist eine lederfarbene kristalline Festsubstanz, die bei 167 bis 169⁰C schmilzt.

223408Q

Beispiel 18

13,5 g (0,04 Mol) 3,5-Dibrom-ß-dimethylainino-p-phenetidin werden in 150 ml Äthylacetat bei Raumtemperatur gelöst. Man gibt 8 g (0,04 Hol) CyanomethyIbenzolsulfonat tropfenweise unter Rühren zur Lösung. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und filtriert. Man kristallisiert das Produkt aus Acetonitril. Das gereinigte [2-(4-Anino-2,6-d ibromphenoxy)-äthyl]-dimethyl-(2-nitriloäthyl)~ammoniunbenzolsulfonat schmilzt bei 173,5 bis 175⁰C. Das Produkt enthält aufgrund der Verbrennungsanalyse' 4"0,6 $ Kohlenstoff, 3,93 °/> Wasserstoff und 7,87 # Stickstoff, die entsprechenden theoretischen Vierte sind 40,39 ^c/°, 3,96 % bzw. 7,85 5^- .

Beispiel 19

25-,4 g (0,075 Mol) 3,5-Dibrom-ß-dimethylamino-p-phenetidin werden in 300 ml Acetonitril bei Raumtemperatur gelöst. 10,2 g (0,075 Mol) Allylmethansulfonat gibt man rasch unter Rühren zur Lösung. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden lang unter fortgesetztem Rühren auf eine Temperatur von 35 bis 45⁰G erhitzt. Die Bildung eines !Niederschlages beginnt etwa 10 Minuten nach Zugabe des Allylmethansulfonates und setzt sich während der Erhitzungsperiode fort. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und filtriert. Das erhaltene [2-(4-Amino-2,6-d ibromphenoxy)-äthyl]-d ime thyl-(allyl)-ammoniummethansulfonat wird aus n-Propanol umkristallisiert, es schmilzt bei 202 bis 2O3°C Das Produkt enthält aufgrund der Verbrennungsanalyse 35,35 $ Kohlenstoff, 4,65 °ß> Viasserstoff und 6,13 5^ Stickstoff, die entsprechenden theoretischen Werte sind 35,45 $, 4,68 ^c/° bzw. 5,91 ⁰J₃.

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-■24 -

Beispiel 2Q

20,2 g a-3,5-Tribrom-p-phenetidin werden in 150 ml Acetonitril gelöst und dann mit einer Lösung von 6 g Chinuclidin in 100 ml Acetonitril vermischt. Die Reaktionsmischung v/ird 4 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 50 C erhitzt, abgekühlt, 48 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gehalten und filtriert, Das erhaltene [2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-äthyl]-chinuclidiniumbromid v;ird mit Acetonitril gewaschen, getrocknet, es schmilzt bei 239 bis 241⁰C. - -' -

Beispiel 21

Man vermischt 15g 3,5-Dibroin-ß-pyrrolidino-p-phenetidin und 5,25 g Allylbromid in 50 ml Acetonitril. Die Reaktionsmischung v/ird 4 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 60 bis 70⁰C erhitzt und dann abgekühlt. Die Reaktionsmischung v/ird mit Äthylace^tat verdünnt und das [2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-äthyl]-allylpyrrolidiniumbromid v/ird durch Dekantieren isoliert. Das Produkt wird in Isopropanol aufgenommen, mit einem Überschuß an Bromwasserstoff in Isopropanol vermischt, abgekühlt und filtriert. Das 1-[2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-äthyl]-1-allylpyrrolidiniumbromid-hydrobromid schmilzt bei 211 bis 213⁰C.

Beispiel 22

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 21 wird 1-[2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-äthyl]-1-allylpiperidinium-bromid-hydrobromid, das bei 207 bis 209 C schmilzt, durch Umsetzung von 17 g 3,5-Dibrom-ß-piperidino-p-phenetidin und 5,75 g AlIyI-broaid in 50 ml Acetonitril hergestellt.

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Beispiel 23 ■

16,8 g 3_f5-Dibrom-ß-hexamethylenamino-p~phenetidin und 5,47 g Allylbromid werden in 70 ml Acetonitril gelöst. Die Reaktionsmischung wird auf eine Temperatur von etwa 6G⁰C 2.Stunden lang erhitzt und dann abgekühlt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das erhaltene [2-(4-Amino-2,6-äibromphenoxy)-äthyl]-1-allylhexahydroazepinium--bromid wird mit Acetonitril gewaschen und getrocknet. Das gereinigte Produkt schmilzt bei 177 bis 179⁰C. . ,- .

Beispiel 24

Auf gleichei/ieise wie in Beispiel 20 werden ß-3,5-Tribromp-phenetidin und 3-Picolin miteinander umgesetzt, um 1-[2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-äthyl]-3-picoliniumbromid herzustellen, das bei 218 bis 22O⁰C schmilzt.

Beispiel 25

Auf gleiche "Weise wie in Beispiel 17 wird 3,5-Dibrom-4'-(4-dimethylaminobutoxy)-anilin mit Allylbromid umgesetzt, um [4-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-butyl]--dimethyl-(allyl). ammoniumbromid als schwachgelbe kristalline Festsubstanz herzustellen, die bei 184 bis 186⁰C schmilzt.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, insbesondere betreffen sie die Verwendung der Verbindungen zur Bekämpfung von Herzarrhythmien.

Beispiel 26

Ventrikel-Tachykardie wird bei Hunden nach der Methode von Lucchesi und Hardman (J. Pharmacol. Exptl. Therap., 132, 372,

20 98 8E/.1 39 2

_ ₂₆ _ 2/J4Q8Q

1961) durch Verabreichung von Ouabain erzeugt. Bei derartigen Operationen wird ein Hund durch intravenöse Verabreichung von Pentobarbital-natrium in einer Dosis von 30 rag/kg anästhesiert. Eine Schenkelarterie wird zur Messung des Blutdruckes mit einer Kanüle aus Polyäthylenschlauch versehen. Eine Schenkelvene wird ebenfalls mit einer Kanüle versehen, um Ouabain zu verabreichen und um die Testverbindung zu verabreichen. Hypodermische !Tadelelektroden werden zur Aufzeichnung der Elektrokardiogramme ,verwendet. Bei derartigen Operationen wird Ouabain intravenös durch Infusion mit konstanter Geschwindigkeit durch die mit der Kanüle versehene Schenkelvene verabreicht. Die Infusionsrate beträgt 35 Mikrogramm Ouabain pro Kilogramm Körpergewicht pro Stunde. Innerhalb 1 bis 1,5 Stunden nach Beginn der Infusion entwickelt sich eine Ventrikel-·Tachykardie.

Nachdem eine Ventrikel-Tachykardie festgestellt worden ist, wird eine !Festverbindung intravenös verabreicht, indem man verschiedene Mengen eines Mittels verabreicht, das 50 mg der Testverbindung als sterile lösung in 10 ml Wasser enthält, das 0,9 °ß> Natriumchlorid enthält. Jede Dosis wird langsam über einen Zeitraum von 15 bis 30 Sekunden verabreicht. Die Verbindung wird in einer anfänglichen Dosierung von 0,25 mg Testverbindung pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht. Blutdruck und Elektrokardiogramm v/erden 5 Minuten lang nach Verabreichung überwacht. Wenn eine vollständige Umwandlung des arrhythnischen Zustandes in den normalen Sinusrhythmus nicht innerhalb 5 Minuten festgestellt wird, wird eine zweite Dosis von 0,50 mg Testverbindung pro Kilogramm Körpergewicht auf gleiche Weise verabreicht und Blutdruck und Herzschlag werden ebenfalls 5 Minuten lang überwacht. Wenn eine vollständige Umwandlung der Ventrikel-Tachykardie in einen normalen Sinusrhythmus nicht festgestellt wird, wird die Dosis alle 5 Minuten um das Zweifache erhöht, bis vollständige Umwandlung erzielt worden ist. Das

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7734G80-

Tier wird dann überwacht und die Dauer des durch die Verabreichung der Testverbindung hervorgerufenen normalen Herzrhythinus wird als Dauer der antiarrhythmischen Wirksamkeit aufgezeichnet. Die Beendigung der Periode der normalen Tätigkeit ist gekennzeichnet durch das Auftreten von Ventrikel-Tachykardie oder -Flimmern, v/as durch das Elektrokardiogramm angezeigt wird. Die antiarrhythmische Dosierung der Testverbindung, die für eine vollständige Umwandlung der Ouabaininduzierten Tachykardie genügt, und die Dauer der Periode der normalen Herztätigkeit sind nachstehend angegeben.

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2 73408

Verbindung des Umv/ancUunssdosis Dauer in

Beispiels Ur. (Milligramm pro Kilogramm) Minuten

1 0,5 15

2 1 2,6

2 3,5

3 1 12,5

4 ' 0,5 24

5 1 '''ti

6 1 6

7 1 25

8 16 10

9 · 2 3,5

10 ' 1 3

11 1 8,5

12 1 9,5

13 ^ 0,5 4

14 2 14

15 0,5 4,5

16 2 6,5

17 . 1 . 6

18 1 4

19 1 17,5

2 39,0

20 0,5 1

21 2 1,5

22 1 6,5

23 0,5 3,3

1 7,5

24 0,5 38

25 2 26

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Beispiel 27

Hau wiederholt das Verfahren des Beispiels 26, wobei die Verbindung des Beispiels 1, nämlich -[2-(4-Ainino-2,.6-di-

chlorld als !Testverbindung verwendet wird. Bei diesen Operationen wird zwei Gruppen von jeweils ,3 Hunden die !Festverbindung intravenös in antiarrhythmischen Dosisraten von 1 und 2 mg/kg verabreicht, nachdem sich ektopische Ventrikel-Rhythmen durch die kontinuierliche Infusion, von Ouabain ausgebildet haben. Bei allen Hunden stellt man vollständige Umwandlung der Arrhythmien in Sinusrhythmen fest, wobei die mittlere Dauer des Sinusrhythmus 12,7 bzw.. 26,5 Minuten beträgt und bei den Gruppen festgestellt wird, denen 1 bzw. 2 mg der !Festverbindung pro Kilogramm verabreicht worden sind.

Be i s ρ IeI 28 ** "

Man verwendet [2« (4-Amino-2,6-dibromphenoxy) -äthyl ]-dimethyl-(2-metiiylallyl)-aEmonlumchlorld zur Linderung von multifokälen Ventrikel-Arrhythmien, die durch Verabreichung von η-Hexan und Epinephrin induziert worden sind. Bei diesen Operationen werden Hunde durch intravenöse Verab** reiehting von 30 ag Pentobs-rbital-nätriwia pro Kilogramm anästhesiert. Vorübergehende Ventrikel-Arrhythmien werden durch eine Modifikation der Methode von Garb und Chenowith, J. Pharmacol» Exp. 2her. 94; 12 (1948) induziert, dabei wird das Herz durch· Intratracheale Injektion von 0,04 ml n-Hexan pro Kilogramm und eine nach 15 Bekunden, folgende rasche intravenöse Verabreichung von 10 Hikrogramm 1-Epinephrinbitrat pro Kilogramm Körpergewicht sensibilislert, Ein solches Vorgehen ruft eine vorübergehende Arrhythmie hervor, die etwa 10 Sekunden dauert. Die Lauer des Schutzes durch eine Teαtverbindung wird durch periodische Wiederholung der

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η-Hexan und Epinephrin-Reisung und durch überwachung des Elektrokardiogramms und des arteriellen Blutdrucks ermittelt. Bei solchen Operationen findet man, daß die oben genannte quaternäre /inmoniuaverbindung ausgezeichneten Schutz gegenüber den Arrhythmien bietet, bei intravenöser Verabreichung einer Dosis von 1 mg/kg dauert die antiarrhythaische Wirkung etwa 1 Stunde lang. Wird die gleiche Verbindung in einer Dosis von 2 mg/kg verabreicht, so hält der Schutz langer als 2 Stunden an.

Bei ähnlichen Operationen findet man, daß Dosen von 5 bis 10 mg/kg benötigt werden, um die gleichen arrhythmischen Wirkungen au erzielen, wenn das bekannte antiarrhythmische Mittel Cliinidinsulfat als !Festverbindung verwendet wird.

Bei anderen Operationen, die entsprechend den von Bacaner, American Journal of Cardiology, 21, 504 (1968) beschriebenen Verfahren durchgeführt wurden, stellt man fest, daß die intravenöse Verabreichung von [2-(4-Amino-2,6-dibrOmphenoxy)-äthyl]-dimethyl-(2-methylallyl)-ammoniumchlorid an Hunde mit elektrisch geregelter Herzgangart, für eine erhebliche Anhebung der Schwelle für elektrisch induziertes Ventrikel-J?limnern sorgt.

Beispiel 29

Experimentell wird eine Occlusion der vorderen absteigenden Coronararterie nach der Methode von Harris, Circulation 1 , 13T8 (1950) bei Hunden erzeugt. IJach dem operativen Eingriff wird den Tieren ein Penicillin/Streptomycin-Präparat gegeben, dann dürfen sie sich 18 bis 24 Stunden lang erholen. Den Tieren werden 3 mg/kg Ilorphinsulfat als Anaigetikum und Sedativuni verabreicht, um ihre Behandlung zu ermöglichen, ElektrokardIogramme werden vor und nach der Verabreichung

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von [2-(2-AQino-2,6-dibromphenoxy)-ätli3^rl]-äiinetiiyl-(2-methylallyl)-aminoniumchlorid an die Testtie're aufgezeichnet. Das Auftreten von abnormalen Komplexen (vorzeitige Ventrikelkontraktionen und Atrioventrikularknoten-Schläge) pro Minute wird als Prozentsatz der Gesamtschläge pro Hinute aufgezeichnet. Bei einer derartigen Operation wird die Testverbindung durch intravenöse Infusion von 1, 2, 2 und 2 mg/kg bei Intervallen von 10 bis 15 Hinuten verabreicht. Im Anschluß an die erste Infusion*stellt man eine markante Abnahme der Herzschlagfrequenz und gleichzeitig eine Verringerung des Prozentsatzes von abnormalen Schlagen pro Hinute· fest. Im Anschluß an die letzte Infusion der Testverbindung findet man, daß die Herzschlagfrequenz von einer Frequenz von mehrmals 160 Schläge/Hinute vor der ersten Infusion auf etwa 90 bis 100 Schläge/Minute abgenommen hat. Bas Auftreten von ectopischen Schlagen ist au diesem Zeitpunkt von 100 io abnormalen Schlägen/Hinute vor der Behandlung^auf unter 60 ^cJo abgesunken und erreicht Hull (100$ normale Schläge) innerhalb etwa 10 Hinuten nach der letzten Infusion. Die niedrigere Herzschlagfrequenz und das geringe Auftreten von abnormalen Schlagen (im allgemeinen 0 bis 20 ^l/o der Gesaintschläge/Hinute sind abnormal) hält etwa 2 Stunden im Anschluß an die letzte Infusion der Testverbindung an, zu diesem Zeitpunkt wird der Versuch abgeschlossen.

Bei ähnlichen Operationen wird die gleiche Testverbindung in Dosen von 1, 2 und 4 mg/kg in Intervallen über einen Zeitraum von 40 Hinuten infusiert. Vor der Infusion sind 100 "/> der Hersschläge abnormal. Innerhalb etwa 8 Hinuten im Anschluß an die letzte Infusion erzielt man eine im wesentlichen vollständige Umwandlung in den Sinusrhythmus. Das Auftreten von abnormalen Schlagen bleibt 2,5 Stunden lang im Anschluß an die letzte Dosis der Testverbindung bei einem Prozentsatz von Hull, wobei gelegentlich kurze Perioden mit schwacher Arrhythmie (2 bis 5 '/» abnormale Schläge) auftreten;

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nach der angegebenen Zeit wird die Aufzeichnung beendet, Eine Wiederaufnähme der Aufzeichnung 215 Minuten später zeigt, da-ß immer noch signifikante antiarrhythmische Wirkungen vorhanden¹ sind.

Bei einer ähnlichen Operation wird das [2-(2-Amino-2,6-dibromphenoxy)-äthyl]-dimethyl-(2-methylallyl)-ammoniumchlorid oral in Gelatinkapseln verabreicht. Die Testverbindung wird in Mehrfachdosen von 30, 30 und 50 mg/kg über einen Zeitraum von 150 Minuten verabreicht. Beginnend 10 Minuten¹ nach' Verabreichung der ersten Dosis der Testverbindung werden Perioden festgestellt, in denen die Häufigkeit abnormaler Herzschläge abgenommen hat, die zweite und dritte Dosis sorgen für weitere und beständigere antiarrhythmische Wirkungen. Beginnend etwa 25 Minuten nach der Verabreichung der letzten Dosis der Testverbindung zeigt das Elektrokardiogramm Perioden, in denen weniger als 10 $ der Schläge abnormal sind, wobei gelegentlich Arrhthmie-Perioden eingestreut sind. Antiarrhythmische Wirkungen lassen sich weiterhin feststellen, bis HO Minuten nach der letzten Dosis der Testverbindung die Aufzeichnung eingestellt wird.

Beispiel 30

[2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-äthyl]-dimethyl-(allyl)-ammoniumbromid wird Mäusen intravenös und oral verabreicht. Die Tiere werden danach getötet und Blut- und Herzgewebe-Analysen v/erden durchgeführt, um die Konzentration an vorhandener Testverbindung zu ermitteln. Bei solchen Operationen findet man, daß Mäuse, denen 6 mg/kg Testverbindung intravenös verabreicht wurde, Blutspiegel von 27 Mikrogramm Testverbindung pro Milliliter 10 Sekunden nach der Injektion bzw. 2,1 Mikrogramm pro Milliliter 3 Minuten nach der Injektion haben. Die Analyse des Herzgewebes zeigt eine Konzentration von 5,5 Hikrogramm Testverbindung pro Gramm Gewebe 10 Minuten nach der Injektion. Ähnliche Analysen

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v/erden bei Tieren durchgeführt, bei denen 6 mg Testverbindung pro Kilogramm oral verabreicht wurde. 30 Minuten nach der oralen Verabreichung findet man, daß die Konzentration im Blut und iia Herzen 1,1 bzw. 5,1 Mikrogramm Testverbindung pro Milliliter Blut bzw. pro Gramm Herzgewebe beträgt.

Ähnliche Operationen, bei denen [2-(4-Amino-2,6-dibrom-

Kaninchen verabreicht wurde, zeigen auch die orale Ab.sorption der Testverbindung. Signifikante Blut- und Herzspiegel der Testverbindung werden sowohl bei oraler als auch bei intravenöser Verabreichung festgestellt.

Beispiel 31

Eine wäßrige lösung von [2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-äthyl]-dimethyl-(2-methylallyl)-ammoniumchlorid wird verschiedenen Gruppen von männlichen und weibliehen Ratten, die von "Sprague-])awley"-Ratten abstammen und männlichen und weibliehen "Swiss"-Mäusen (Cox-Stamm) oral verabreicht. Die Verbindung wird als orale Einzeldosis in verschiedenen Mengen verabreicht und die Tiere werden 24 Stunden nach Verabreichung der Verbindung zur Beurteilung der Toxizität beobachtet. Dabei findet man, daß die quaternäre Ammoniumverbindung eine U)₁-Q von 758 mg/kg bei männlichen Ratten; 725 mg/kg bei weiblichen Ratten; 560 mg/kg bei männlichen Mäusen und 550 mg/kg bei weiblichen Mäusen hat.

Beispiel 32

Man löst 35g [2-(4-Ainino-2,6-dibromphenoxy)ÄthylJ-dimethyl (2-methylallyl)-ainmoniumhromid in 2 1 steriler normaler physiologischer Kochsalzlösung. Die Lösung wird filtriert

"3
und in kalibrierte 10 cm Spritzen eingefüllt, um die In-

3 jeüction des parent er al en Präparates in 0,5 cm Inkrementen

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zu ermöglichen. Die Spritzen werden einzeln in Behälter abgepackt, die so "beschaffen sind, daß sie Sterilität bewah-. ren und werden sterilisiert. Die parenteralen Dosiseinheiten sird jeweils so "beschaffen, daß die parenterale Verabreichung der aktiven Verbindung in jeweiligen Inkrementen von etwa 8,75 mg bis zu insgesamt 175 mg erfolgen kann.

Ähnliche parerterale Präparate werden hergestellt, indem man 25 g [2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)äthyl|-(äthyl)-methyl( allyl) ammonium-me than sulf onat in 1,5 1 Iac tathalt iger Ringer-Injektionslösung; 40 g 1-.[2-(4-Amino-2,6-dijod'phenoxy) äthyl] -( 2-methylallyl) 3,4-dimethylpyrrolidiniumbromidhydrobromid in sterilem destilliertem Wasser, das 0,4$ Chlorbutanol-Konservierungsmittel enthält; und 10g [3-(4-Diäthyiamino-2,6-Dichlorphenoxy) pr opyl] dimethyl ( 2-pr opinyl) · ammoniumchlorid in 1 1 Dextrose-Injektionslösung verwendet.

Beispiel 33

100 Teile |3-(4-Amino-2,6-dichlorphenoxy)propylJ-dibutyl (3-butinyl) ammonium-me than sulf onat und 35 Teile Lactose werdengut mit 751 Teilen Stärke vermischt. Die Mischung wird in Gelatinekapseln in Mengen von 0,4 g pro Kapsel eingefüllt, die für die orale Verabreichung geeignet sind.

Beispiel 34

Tabletten werden aus einem Granulat hergestellt, das 50 Gewichtsteile [2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)äthylJ-dimeth3'-l (2-methylall3?-l)ammoniumchlorid, 100 Teile Lactose, 3,5 Teile Magnesiumstearat, 170 Teile Stärke, 50 Teile mikrokristalline Cellulose, einen Teil eines Polyoxsräthylensorbitan-monooleates als oberflächenaktives Dispergiermittel und 0,4 Teile eines von der F.D.&C. anerkannten Farbstoffe? enthält.Das Granulat wird gesiebt und zu Tabletten verpreßt, die je etwa 0,287 ^ vierer, womit ein Mittel in Form einer Doeiseinheit hergestellt ist,

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das für die orale Verabreichung an Tiere geeignet ist. Die Dosiseinheiten sind so "beschaffen, daß sie zur Aufrechterhaltung einer aiti^rrhythmisehen Therapie zu verwenden sind, um das Wiedere.uftreten von Arrhythmien zu verhindern und sie können zur Vorbeugung in Präparaten verwendet v/erden, die unter körperlichen oder chemischen Bedingungen, die die Gefahr einer Kerzarrhythmie entstehen lassen, verabreicht werden. Tiere erhalten eine oder zwei Tat>aletten (die 50 mg aktives antiarrhythmisches Mittel enthalten) pro Tag.

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Claims

CASE: 15543-ϊ¹

PATENTANSPRÜCHE :

Quarternäre Ammoniumverbindungen der allgemeinen Formel:

m(HX) . Y \\ //— O - (CH.J N^w- R₉ * A

worin Y eine Amino-jMedrigalkylamino- oder Diniedrigalkylamino-G-ruppe bedeutet;

R^ und R₂ für Niedrigalkyl stehen;

R^ und R₂ unabhängig zusammengenommen eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit vier bis sechs Kohlenstoffatomen

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darstellen, die mit null, einem oder zwei Iliedrigalkylsubstituenten substituiert ist, wodurch R₁, Rp und das quaternäre Stickstoffatom zusammengenommen einen 5, 6 oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden;

R~ unabhängig für Niedrigalkenyl, Phenacyl, Mono-, Di- oder Irihalophenacyl, Niedrigalkinyl oder substituiertes Niedrigalkyl, substituiertes Niedrigalkenyl oder substituiertes Niedrigalkinyl, das mit einem Substituenten substituert ist, der unter Halogen, Phenyl, Halophenyl, Dihalophenyl, Trihalophenyl, Nitrilo, Hydroxy, Carbalkoxy und Keto-ausgewählt wird, steht;

R.J, Rp und R-, unabhängig zusammengenommen einen Chinuclidin-, Pyridin-, Picolin- oder Lutidin-Rest darstellen;

Χ., und Xp beide für Halogen stehen;

A eine stöehiometrisch äquivalente Menge eines pharmazeutisch verträglichen Anions darstellt; . '

η für 2, 3 oder 4 steht;

HX eine stöehiometrisch äquivalente Menge einer pharmazeutisch verträglichen Säure; und

m für 0 oder 1 steht.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y Amino bedeutet und X^ und Xp beide für Chlor oder beide für Brom stehen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R, und Rp zusammen zwei bis einschließlich sechs Kohlenstoffatome enthalten und R, drei bis einschließlich sieben Kohlenstoff atome enthält und R^, Rp und R~ zusammen fünf bis

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einschließlich neun Kohlenstoffatome enthalten.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y für Amino steht, η für 2 steht, X.. und X₂ beide Brom oder beide Chlor bedeuten, R₁ und Rp für methyl oder äthyl stehen und R, Niedrigalkenyl oder Niedrigalkinyl mit drei oder vier Kohlenstoffatomen bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß X₁ und X^. beide für Brom stehen und R für Allyl, 2-Propinyl oder 2-Methylallyl steht.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß m für null steht, R₁ und R_? Methyl bedeuten und

R, für 2-Methylallyl steht.
7. [2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)äthylJ-dimethyl-(2-methylallyl)-ammoniumchlorid.
8. [2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)äthylJ -dimethyl-' ( 2pr opinyl) ~ammonium.br omi d
9. [2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)äthylj -dimethyl-(allyl)-ammonium-methansulfonat.
0O. [2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)äthyl|-dimethyl-(2-chlorbenzyl)-ammoniumchlorid.
11. |4-(4-Amino-?2,6-dibromphenoxy) butyl! -dimethyl-(allyl)-ammoniumbromid.

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