CH521338A

CH521338A - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinderivaten

Info

Publication number: CH521338A
Application number: CH360167A
Authority: CH
Inventors: F Koppanyl Theodore
Original assignee: Robins Co Inc A H
Priority date: 1967-03-13
Filing date: 1967-03-13
Publication date: 1972-04-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinderivate, die zur Behandlung von kardialer Arrhythmie geeignet sind.

Die antiarrhythmischen Verbindungen dieser Erfindung entsprechen der Formel
EMI1.1
worin R1 Niederalkyl, R2 Phenyl, Thenyl oder gegebenenfalls im aromatischen Ring substituiertes Aralkyl, Rss und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl, R5 Wasserstoff, Alkanoyl oder Aroyl, Y Sauerstoff oder Schwefel und X- ein Anion bedeuten.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
mit einer Verbindung der Formel R2X, oder dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3
mit einer Verbindung der Formel R1X umsetzt.

Verschiedene Arten von Medikamenten sind vor dieser Erfindung für eine antiarrhythmische Wirkung bekannt gewesen; solches ist z. B. von Dawes, Pharmacological Reviews, Band Nr. 4, Seiten 43-85 (1952) berichtet worden.

Diese frühen Versuche, eine systemische Kontrolle auf ektopische Tachykardie auszuüben, sind im allgemeinen nicht vollauf zufriedenstellend gewesen wegen der kardialen Depression, die von solchen Mitteln verursacht wurde, in Verbindung mit anderen Nebenwirkungen, wie z.B. ventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardie, eine bedeutende Herabsetzung des Blutdruckes usw: Stillstand des Herzens während der Depression ist eine der schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die durch aus früheren Zeiten bekannte Mittel für die Behandlung von kardialer Arrhythmie verursacht werden.

Diese Erfindung nimmt Bezug auf die Entdeckung, dass gewisse Verbindungen als antiarrhythmische Mittel nützlich sind, dass diese Mittel jedoch keine ernstlichen, das Herz betreffende Nebenwirkungen, wie die oben erwähnten, verursachen, selbst wenn sie in relativ hohen Dosierungen verabreicht werden.

1-Benzyl-3-substituierte Pyrrolidinole, insbesondere 1-Benzyl-3-pyrrolidinol-azetatmethobromid, wurden als besonders wirksam gegen Arrhythmie befunden.

In den Definitionen der Symbole in Formel I, die oben erscheint, und wo diese Symbole sonst in den Ansprüchen und Spezifikationen erscheinen, haben die darin angewandten Ausdrücke die folgende Bedeutung: Substituiertes Phenyl soll ein Phenylradikal vorstellen, das durch ein anderes Radikal oder durch andere Radikale ersetzt ist, welche nicht reaktiv sind oder auf irgendeine andere Weise an den hierin beschriebenen Reaktionen teilnehmen, wie z. B. niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl, Halogen und dergleichen.

Die substituierten Phenylradikale haben vorzugsweise nicht mehr als 3 Substituenten von der oben genannten Art, und weiterhin ist es möglich, dass diese Substituenten sich in verschiedenen dafür verfügbaren Positionen des Phenylnukleus befinden, und im Falle, dass mehr als ein Substituent vorhanden ist, können diese gleich oder verschieden sein und können sich in verschiedenen Positionskombinationen, die zueinander in Beziehung stehen, befinden.

Die niederen Alkyl- und Alkoxysubstituenten haben vorzugsweise je von 14 Kohlenstoffatome, die gerade oder verzweigte Ketten darstellen. Beispiele für bevorzugte Substituenten sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Brom-, Chlor-, Jod-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy und Trifluormethyl.

Niederes Alkyl schliesst gerade und verzweigte Kettenradikale ein mit 1-6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tertiäres Butyl, Amyl, Isoamyl und n-Hexyl.

R-2 kann ein Aralkyl oder ein substituiertes Aralkylradikal sein. Benzyl ist hier das bevorzugte Radikal in Anbetracht der Tatsache, dass die n-benzylsubstituierten Verbindungen eine ausgesprochenere Wirkung haben; andere geeignete Radikale sind jedoch z. B. Phen äthyl, o- oder p-Brombenzyl, o- oder p-Chlorbenzyl, o- oder p-Methylbenzyl, o- oder p-Sithylbenzyl und dergleichen.

Zweckentsprechende, pharmazeutisch akzeptierbare Anionen, durch das Symbol X - gekennzeichnet, schliessen solche gebräuchliche, ungiftige und pharmazeutisch akzeptierbare Anionen ein, wie z. B. Halogen, insbesondere Chlor, Brom, und Jod, Sulfat, Sulfonat, Benzoat, Azetat, Tartrat, Zitrat, Phosphat, Glykolat, Succinat, Maleat, Askorbat, Cinnamat, Mandelat, Benzylat, Diphenylazetat und dergleichen, wobei das Anion einen organischen oder inorganischen Charakter hat.

Die Verbindungen, die als wirksame antiarrhythmische Mittel Verwendung finden, sin daher Salze von o- substituierten 3-Pyrrolidinolen und S-substituierten 3 Thiopyrrolidinolen nach der Formel I, vorzugsweise in der Form von quartären Ammoniaksalzen, die anscheinend eine höhere Wirksamkeit haben. Die quar tären Ammoniaksalze sind leicht durch die Behandlung der entsprechenden freien Grundverbindung mit der geeigneten salzbildenden Substanz erhältlich; solche salzbildende Substanzen sind z. B.

Methylchlorid, Methylbromid, Metholjodid, Methylsulfat, Äthylchlorid, Äthyl- bromid, Athyljodid, n-Propylchlorid, n-Propylbromid, n-Propyljodid, Isopropyljodid, n-Butylchlorid, n-Butylbromid, Isobutylbromid, sekundäres Butylbromid, n Amylchlorid, Isoamylchlorid, n-Amylbromid, Isoamylbromid, n-Amyljodid, Isoamyljodid, n-Hexylchlorid, Isohexyljodid, n-Hexylbromid, Isohexylbromid, n-Hexyljodid, Isohexyljodid oder ähnliche quartäre Salze bildende Substanzen nach allgemeinen Methoden, die in der Wissenschaft wohlbekannt sind.

Die letzten beiden asymmetrischen Zentren werden in allen quartären Verbindungen gefunden, die in dieser Erfindung in den Positionen 1 und 3 des Pyrrolidinringes eingebaut werden können. Zum mindesten ein Paar Diasteroisomer sind aus diesem Korunde in jeder Verbindung vorhanden. Die Verwendung dieser Diastereoisomer oder deren optisch aktiven Formen ist in dem Bereich dieser Erfindung miteinbegriffen. Die optisch aktiven Formen der Diastereoisomer können dadurch erhalten werden, dass man die racemische Grundform mit einer optisch aktiven organischen Säure zusammenbringt und die d- und Formen durch Fraktionskristallisierung voneinander trennt.

Die freien dund Formen werden sodann in ihre quartären Ammoniaksalze durch Behandlung mit einer geeigneten qurtäre Salze bildenden Substanz, wie weiter oben beschrieben, umgewandelt.

Verbindungen mit der allgemeinen Strukturformel von 3-Acyloxy-1-benzylpyrrolidinmethobromiden haben zwei asymmetrische Zentren und können deshalb als Diastereoisomer vorkommen.

Quarternierung eines 1-Methyl-3-pyrrolidinols mit Benzylbromid bringt ein zweites, asymmetrisches Zentrum in die Struktur, was zur Bildung von d,l-Racematen führt.

In ähnlicher Weise bringt die Quarternierung eines 1-Benzyl-3-pyrrolidinols mit Methylbromid ein zweites asymmetrisches Zentrum in die Struktur, was zur Bildung von 2 d,l-Racematen führt. Es wurde mit Hilfe von magnetischer Kernresonanz nachgewiesen, dass in jeder der beiden Quarternierungsreaktionen beide Paare von d,l-Racematen in Verhältnis 2:1 gebildet werden, wobei ein Paar als Hauptanteil in einem Prozess, und das andere Paar als Hauptanteil in dem zweiten Prozess gebildet wird. Durch Isolieren des Reaktionsproduktes wird der als Hauptbestandteil gebildete Diastereoisomer abgetrennt.

Die Acylierung der Hydroxygruppen entweder vor oder nach der Quarternierung hat keinen Einfluss auf den abgetrennten Diastereoisomer.

Im allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung durch einen Acylierungsprozess hergestellt, mit einem N-substituierten-3-Pyrrolidinol oder einem Nsubstituierten-3-Thiopyrrolidinol als Anfangsmaterial.

Im Falle von quartären Salzen kann die Quarternierung des Anfangsmaterials zuerst nach der oben angegebenen Methode ausgeführt werden:
Säureadditionssalze können nach wohlbekannten Methoden hergestellt werden durch Reagieren der freien Grundsubstanz mit einer organischen oder anorganischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittel, wie z. B.

äthanol oder Isopropanol, wobei das Salz durch Einengen und Abkühlen erhalten wird, oder durch Reagieren der Grundsubstanz mit einem Säureüberschuss in einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B.

Äthyläther oder Isopropyläther, wobei sich das gewünschte Salz sogleich abscheidet.

Beispiele solcher organischen Salze sind die, welche mit Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoin-, Succin-, Methansulfon-, Essig-, Propion-, Weinstein-, Zitronen-, Milch-, Apfel-, Zitrakon-, Itakon-, Hexamin-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Stearinsäure und dergleichen gebildet werden.

Beispiele für anorganische Salze dieser Art sind solche, die mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulf- amin-, Phosphor- und Salpetersäure gebildet werden.

Die als Anfangsmaterial benutzten N-substituierten3-Pyrrolidinole für die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung sind in den USA Patenten 2 830 997 und 2838521 von Carl D. Lunsford vorbeschrieben, und die dortigen Enthüllungen sind als Referenzen ein Teil dieser Erfindung.

Die Verbindungen dieser Erfindung können nach den folgenden allgemeinen Formeldiagrammen hergestellt werden:
EMI3.1
verhilft, die Reaktion innerhalb kurzer Zeit zum Abschluss zu bringen.
EMI3.2

In jeder Phase können Zeit und Temperatur ausgedehnten Veränderungen unterworfen werden; sie sind nicht von kritischer Bedeutung für das Zustandekommen der Reaktionen, welche bei Zimmertemperatur oder höheren Temperaturen ausgeführt werden können, jedoch nicht ausgeführt werden müssen.

So kann z. B. die Acylierung eines N-substituierten3-Pyrrolidinols leicht bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und Siedepunkt des Acylierungsmittels durchgeführt werden, wobei sich die Reaktionsgeschwindigkeit mit ansteigenden Temperaturen vergrössert. Bei der Bildung von Salzen findet die Reaktion beinahe sofort und vollständig statt, wenn auch im Falle von manchen quartären Salzen der Gebrauch von Hitze dazu
Die entsprechenden Thiopyrrolidinole für dieses Verfahren können dadurch hergestellt werden, dass man einen Thiolester mit einem Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Natrium, reagieren lässt.

Diese allgemeine Methode ist in einem Artikel von Beil und Mitarbeitern, Journal of American Chemical Society, Band 77, Seite 2250 (1955) beschrieben. Die Thiolester werden nach Methoden erhalten, die in Physiologically Active Compounds, VI unter Cyclic Amino Thioesters of Substituted Chloroacetic Benzilic and Glycolic Acids von Calvin A. Buehler und Mitarbeitern im Journal Medical Chemistry, Band 8, Seiten 643-647 (1955) beschrieben sind. Allgemein geht die Herstellung wie folgt vor sich:
EMI3.3

In einigen Fällen haben die Verbindungen dieser Formel einen weiteren Substituenten R4 in Position 3 des Pyrrolidinolringes.

Verbindungen mit einem Alkylsubstituenten in Position 3, wie z.B. 1,3-Dimethyl-3-pyrrolidinol, können entsprechend alkylierten Apfelsäuren, die auf eine der Wissenschaft wohlbekannte Weise erhalten werden, hergestellt werden. Die alkylierten Äpfelsäuren werden durch Reaktion mit einem primären Amin zu den Maleimiden umgewandelt, worauf diese Maleimide mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden.

Die Herstellung geht wie folgt vor sich (R1 kann in dem Amin wenn gewünscht durch R2 ersetzt werden):
EMI4.1

Alle Verbindungen, die in den Geltungsbereich der Formel I fallen und der oben beschriebenen allgemeinen Herstellungsweise, können nach den Prinzipien, die in den hiernach folgenden Herstellungsbeispielen erhellt sind, erhalten werden, insbesondere unter Beachtung der Reaktionszeit, Temperaturen und anderen hierin genannten Reaktionsbedingungen.

Beispiel 1
1 -Benzyl-3-pyrrolidinoazetatmethobromid
Benzylbromid (51,5 g; 0,30 Mol) und 30 g (0,30 Mol) 1-Methyl-3-pyrrolidinol werden mit 500 ml 2 Butanon gemischt, wobei sich ein Öl abscheidet. Das Öl wird nach Abgiessen des 2-Butanons in einer bei Rückfluss kochenden Mischung von 500 ml Dioxan und 300 ml Essiganhydrid aufgelöst. Die sich beim Abkühlen abscheidende Festsubstanz wird aus 2-Butanon, das eine kleine Menge Methanol enthält, umkristallisiert.

Die Ausbeute von farblosen Kristallen wiegt 32 g (34 SO). Schmelzpunkt 185-187 C.

Analyse: Cs4H2nBrNo2
Ber.: C 53,51 H6,42 N4,46 Br- 25,43%
Gef.: C53,78 H 6,42 N4,74 Br- 25,47%
Beispiel 2 (-) 1-Benzyl-3-pyrrolidinolazetatmethobromid (-) 1-Methyl-3-pyrrolidinol (5,0 g; 0,0495 Mol), 5,4 g (0,053 Mol) Essiganhydrid, und 1 g 20 Pyridin werden mit 100 ml Chloroform gemischt, und diese Mischung wird 1 Stunde bei Rückfluss gekocht. Die Chloroformlösung wird sodann mit Natriumkarbonatlösung und Wasser gewaschen, kurz über Natriumsulfat getrocknet und sodann zu einem gelben Öl eingeengt, welches nach Destillieren 4,4 g (62,0 %) (-) 1-Methyl-3-pyrrolidinolazetat mit einem Siedepunkt von 95-970 C bei einem Druck von 40 mm ergibt.

Die 4,4 g (0,03 Mol) (-) 1- Methyl-3-pyrrolidinolazetat werden in 2-Butanon aufgenommen und mit 6,8 g (0,04 Mol) Benzylbromid behandelt. Das sich abscheidende Öl wird gesammelt und mehrfach aus 2-Butanon/Methanol umkristallisiert.

Ausbeute 2,0 g (21,0%) weisse Kristalle, Schmelzpunkt 158-1600 C.

Analyse: C14HloBRN02
Ber.: Br- 25,43 %
Gef.: Br- 25,36%
Beispiel 3
1 -Benzyl-3 -pyrrolidinolisobutyratmethobromid
Einer Lösung von 20,6 g (0,12 Mol) 1-Methyl-3pyrrolidinolisobutyrat in 50 ml Äthyläther werden unter Abkühlung und Umrühren 20,6 g (0,12 Mol) Benzylbromid zugetropft. Das sich abscheidende Öl wird durch Verreiben mit frischen Portionen Methylisobutylketon kristallisiert. Das Rohsalz wird aus 2-Butanon mit einer kleinen Menge Methanol umkristallisiert. Ausbeute 16,4 g (40 So) weisse Kristalle. Schmelzpunkt 138 bis 1400C.

Analyse: Ct6H24BrNO2
Ber.: Br- 23,36%
Gef.: Br- 23,50 %
Beispiel 4
1 -Phenäthyl-3 -pyrrolidinolazetatmethobromid
18,5 g (0,10 Mol) 2-Bromoäthylbenzol werden unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 14,3 g (0,10 Mol) 1- Methyl-3-pyrrolidinolazetat in 50 ml Äthyl- äther zugesetzt. Die hygroskopische Festsubstanz, die sich abscheidet, wird aus 2-Butanon mit einer kleinen Menge Methanol umkristallisiert. Das kristalline Material schmilzt bei 113-1150 C.

Analyse: ClsHzzBrN02
Ber.: Br- 24,34S
Gef.: Br- 24,97 %
Beispiel 5
1 -B enzyl-3 -pyrrolidinolbenzoatmethobromid
1-Methyl-3-pyrrolidinolbenzoat (20,5 g - 0,10 Mol) in 75 ml Äthyläther werden mit 17,1 g (0,10 Mol) Benzylbromid behandelt. Das als sehr hygroskopisch befundene Salz wird mehrfach mit wasserfreiem Athyl- äther verrieben, gesammelt und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 28,0 g (80,0%), Schmelzpunkt 55-630 C.

Analyse: C19H22BrNO2
Ber.: Br- 21,24%
Gef.: Br-21,15%
Beispiel 6
1-(o-Bromobenzyl)-3 -pyrrolidinolmethobromid
1-Methyl-3-pyrrolidinol (4,57 g - 0,032 Mol) in trockenem Äthyläther wird mit 8 g (0,032 Mol) o- Bromobenzylbromid behandelt. Das ätherunlösliche Öl bildet bei Verreibung mit frischen Äthermengen Kri stalle. Das hygroskopische Salz wird im Vakuum getrocknet und unter Stickstoff in einer braunen Flasche aufbewahrt.

Analyse: C12H17BrNO2
Ber.: Br- 22,76 %
Gef.: Br- 22,90 %
Beispiel 7
1 -(Alpha-methylbenzyl)-3 -pyrrolidinolazetat methobromid
Einer Lösung von 1-Methyl-3-pyrrolidinolazetat (10 g - 0,07 Mol) in 50 ml trockenem Athyläther werden langsam 13 g (0,07 Mol) 1-Bromäthylbenzol zugesetzt.

Das sich abscheidende Ö1 wird kristallisiert und mehrfach mit frischem Äther verrieben. Das hygroskopische
Salz wird im Vakuum getrocknet.

Analyse: C15H22BrNO2
Ber.: Br- 24,35 %
Gef.: Br- 23,66%
Beispiel 8
1 -(o-Bromobenzyl)-3 -pyrrolidinolbenzoatmethobromid
Ein Zusatz von 2,5 g (0,01 Mol) o-Bromobenzylbromid zu 2,05 g (0,01 Mol) 1-Methyl-3-pyrrolidinolazetat in trockenem Äther ergibt ein sehr hygroskopisches, weisses Kristallsalz, das im Vakuum getrocknet und unter Stickstoff aufbewahrt wird.

Analyse: C19H21Br2NO2
Ber.: Br- 17,56%
Gef.: Br- 18,25%
Beispiel 9
1 -(o-Bromobenzyl)-3-pyrrolidinolmethobromid o-Bromobenzylbromid (4,95 g - 0,0198 Mol) wird langsam einer Lösung von 2,0 g (0,û198 Mol) 1-Methyl3-pyrrolidinol in trockenem Athyläther zugesetzt. Nach gründlichem Vermischen scheidet sich ein Ö1 ab. Der Äther wird durch 2-Butanon ersetzt, und bei Verreibung kristallisiert das Ö1. Nach 3-maligem Umkristallisieren aus 2-Butanon wird 1,0 g eines weissen kristallinen Materials (14,5%) mit einem Schmelzpunkt von 154,5 bis 1560 C erhalten.

Analyse: C12H1TBr2NO
Ber.: Br- 22,76 %
Gef.: Br- 22,90 %
Beispiel 10
1 -Benzyl-3-pyrrolidinolmethobromid
Zu 30 g (0,17 Mol) 1-Benzyl-3-pyrrolidinol in 200 ml 2-Butanon wird langsam eine Lösung von 20 g (0,19 Mol) Methylbromid in 300 ml 2-Butanon gegeben.

Das sich abscheidende Ö1 wird durch Erhitzen der Mischung und einen Zusatz von Äthylalkohol verflüssigt.

Aus der abgekühlten Mischung werden 19 g (41 %) eines kristallinen Materials mit einem Schmelzpunkt von 142-1440 C isoliert. Dreimaliges Umkristallisieren aus einer Mischung von 2-Butanon und Äthyl alkohol ergibt 15 g (32 %) einer weissen kristallinen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 1540 C.

Analyse: Cl2H18BrNO
Ber.: Br- 29,36%
Gef.: Br- 29,14%
Beispiel 11 (+) 1-Benzyl-3-pyrrolidinolazetatmethobromid (+) 1-Methyl-3-pyrrolidinol (5,0 g - 0,05 Mol), 5,4 g (0,053 Mol) Essiganhydrid und 1,0 g 20 Pyridin werden mit 100 ml Chloroform vermischt und die Mischung eine Stunde lang bei Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird mit Natriumkarbonatlösung und Wasser gewaschen, kurz über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Destillieren des Öls ergibt 4 g (57 %) (+) 1-Methyl-3-pyrrolidinolazetat.

Schmelzpunkt 950 C bei einem Druck von 40 mm. Die 4 g (0,028 Mol) (+) 1- Methyl-3-pyrrolidinolazetat werden in 2-Butanon aufgelöst, und die Lösung wird mit 5,1 g (0,03 Mol) Benzylbromid behandelt. Die kristalline Festsubstanz, die sich abscheidet, wird zweimal aus einer Mischung von 2-Butanon und Methanol umkristallisiert und ergibt 1,5 g (17,1 %) einer weissen kristallinen Substanz, die bei 157-1590 C schmilzt.

Analyse: C14H20BrNO2
Ber.: Br- 25,43 %
Gef.: Br- 25,27 %
Beispiel 12
1 -Benzyl-3 -pyrrolidinolpropionatmethobromid
1-Methyl-3-pyrrolidinolpropionat (17,3 g - 0,109 Mol) wird in 50 ml 2- Butanon aufgelöst, und 18,6 g (0,109 Mol) Benzylbromid werden unter Umschwenken zugesetzt. Nach Zusatz von Äther zu der Reaktionsmischung fällt ein Ö1 aus, welches bei Verreiben mit Azeton kristallisiert. Ausbeute 19,4 g (54 %) einer Festsubstanz mit einem Schmelzpunkt von 141-1460C.

Zweimaliges Umkristallisieren des Rohmaterials aus 2 Butanon mit einer kleinen Menge Methanol ergibt 16,3 g (45,5 SO) des weissen kristallinen 1-Benzyl-3pyrrolidinolproprionatmethobromids mit einem Schmelzpunkt von 151,5-153,50 C.

Analyse: C15H22BrNO2
Ber.: Br- 24,36 %
Gef.: Br- 24,74 %
Beispiel 13 1-Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinolazetatmethobromid
Zu einer Lösung von 6,2 g (0,04 Mol) von 1,2 Dimethyl-3-pyrrolidylazetat in 30 ml Azeton werden langsam unter Rühren 6,84 g (0,04 Mol) Benzylbromid zugegeben. Das sich abscheidende kristalline Salz wird gesammelt, getrocknet, und aus 2-Butanon mit etwas Methanol umkristallisiert. Nach Trocknen wiegt das weisse kristalline Salz 6,4 g (48,7 %). Schmelzpunkt 192 bis 1940 C.

Analyse: C15H22BrNO2
Ber.: Br- 24,35 %
Gef.: Br- 24,60%
Beispiel 14 1-Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinolpropionatmethobromid
1,2-Dimethyl-3-pyrrolidylpropionat (5,4 g - 0,032 Mol) in 50 ml wasserfreiem Äther wird mit 5,5 g (0,032 Mol) Benzylbromid behandelt. Die sich abscheidende weisse hygroskopische Festsubstanz wird in einer Trockenpistole getrocknet und aus 2-Butanon umkristallisiert. Ausbeute: 2,2 g (20,0 %) Substanz, Schmelzpunkt 195-1970 C.

Analyse: C16H24BTN02
Ber.: Br- 23,35%
Gef.: Br- 23,92 %
Beispiel 15
1 -B enzyl-2-methyl-3-pyrrolidinolisobutyratmethobromid
1,2-Dimethyl-3-pyrrolidylisobutyrat (7,1 g - 0,038 Mol) in 40 ml trockenem Äther wird mit 6,5 g (0,038 Mol) Benzylbromid behandelt. Eine weisse Festsubstanz scheidet sich ab. Der Äther wird abgegossen und die Festsubstanz nach Verreibung mit Azeton gesammelt.

Umkristallisierung der Festsubstanz aus 2-Butaton mit Methanol ergibt 1,5 g (10,8 %) des weissen kristallinen Festkörpers mit einem Schmelzpunkt von 183,5-184 C.

Analyse: Cr7H26BrNO2
Ber.: Br- 22,43 %
Gef.: Br- 22,75 %
Beispiel 16 3 -Azetoxy- 1 -benzylpyrrolidinmethobromid
Eine Lösung von 19 g (0,07 Mol) 1-Benzyl-3hydroxypyrrolidinmethobromid und 40 g (0,4 Mol) Essiganhydrid in 150 ml Azetonitril wird 60 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und im Vakuum eingeengt.

Der Rückstand wird unter Äther verrieben und der Äther dann abgegossen. Der Verreibungsrückstand wird 2mal aus Methylisobutylketon-Azetonitril kristallisiert.

Ausbeute: 10 g, Schmelzpunkt 131-1360 C. Nach zweimaliger Umkristallisierung aus Methylisobutylketon Azetonitril und zweimaliger Umkristallisierung aus Methylisobutylketon-Äthanol wird eine Ausbeute von 3,2 g (14,5 %) mit einem Schmelzpunkt von 133-1390 C erhalten.

Analyse: C14H20BrNO2
Ber.: C 53,51 H6,42 N4,46
Gef.: C 54,13 H6,49 N4,26
Beispiel 17
3-Azetoxy-1 -(o-bromobenzyl)-pyrrolidinmethobromid
Eine Lösung von 4,57 g (0,032 Mol) N-Methyl-3pyrrolidylazetat in 50 ml wasserfreiem Ather wird unter Rühren mit 8 g (0,032 Mol) o-Bromobenzylbromid behandelt; es scheidet sich ein Öl ab. Das Öl wird viermal in wasserfreiem Äther verrieben, wobei ein sehr hygroskopischer weisser Festkörper erhalten wird. Der Äther wird abgegossen, und der Festkörper wird über Nacht im Vakuum in einer Trockenpistole getrocknet und in einer Flasche unter Stickstoff aufbewahrt. Ein Schmelzpunkt wird wegen der hygroskopischen Eigenschaften nicht festgestellt. Ausbeute 22 %.

Analyse: C14H19BrNO2
Ber.: Br 20,34
Gef.: Br 20,41
Beispiel 18
3-Azetoxy- 1 -phenylpyrrolidinmethobromid
Eine Methyläthylketonlösung von 1-Phenyl-3-pyrrolidylazetat wird mit einem fünffachen Überschuss Methylbromid behandelt, verkorkt, und eine Woche lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die auf diese Art erhaltene Festsubstanz wird aus 2-Butanon-Methanol, 2-Butanon-Athanol, und Isopropanol-Isopropyläther zu einem weissen kristallinen Festkörper umkristallisiert mit einem Schmelzpunkt von 157,5-1600 C; es wurde auf analytischem Wege festgestellt und durch Gewichts- verlust beim Trocknen im Vakuum, dass dieser Festkörper ein Hemihydrat ist. Molekulares Gewicht: 309,21.

Analyse: C13H1BrNO
Ber.: C 50,49 H 6,19 N 4,53
Gef.: C 50,56 H 6,27 N 4,42
Beispiel 19
1 -Phenyl-3 -pyrrolidinolmethobromid
Eine Lösung von 1-Phenyl-3-pyrrolidinol in trockenem Methyläthylketon wird mit einem grossen Uber- schuss Methylbromid in Methyläthylketon behandelt. Die so erhaltene Lösung wird verkorkt und sieben Tage lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der sich abscheidende kristalline Festkörper wird von der Lösung abgetrennt und mehrfach aus Methyläthylketon-Methanol zu einer Festsubstanz mit einem Schmelzpunkt von 146,5 bis 147,50 C umkristallisiert. Dieser Festkörper wird aus Athanol-Sithyläther umkristallisiert und bei einer Temperatur von 400 C und einem Druck von 30 mm 2 Stunden lang getrocknet. Ausbeute: Eine Festsubstanz mit einem Schmelzpunkt von 151-1530 C.

Analyse: C11H16BrNO
Ber.: C51,17 H6,25 N 5,43
Gef.: C50,85 N6,16 N5,43
Beispiel 20
3-Thioazetoxy-1-benzylpyrrolidinmethobromid
1-Methyl-3-chloropyrrolidin (52,4 g - 0,438 Mol) und Thiolessigsäure (25 g - 0,328 Mol) werden 8 Stunden lang in 150 ml wasserfreiem Isopropanol bei Rückfluss gekocht. Eine zweite Portion (25 g) Thiolessigsäure wird zugesetzt und das Kochen bei Rückfluss für weitere 8 Stunden fortgesetzt. Diese Mischung wird sodann ungefähr 72 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der Alkohol wird im Vakuum verdampft und der Rückstand alkalisch gemacht, wobei die Temperatur unter 100 C gehalten wird.

Ausziehen mit Äther mit nachfolgender Destillierung des Extraktionsrückstandes ergibt 14,5 g eines Öls, das bei 107-1140 C und einem Druck von 25 mm überdestilliert. Das Destillat wird in Methyläthylketon aufgenommen und mit einem Uber- schuss Benzylbromid behandelt und 24 Stunden lang stehengelassen. Der hierdurch erhaltene kristalline Festkörper zeigt nach Umkristallisierung einen veränderlichen Schmelzpunkt von ungefähr 150-1600 C. Ein magnetisches Nuklearresonanzspektrum deutet darauf hin, dass die Festsubstanz eine Mischung von Isomeren ist.

Analyse: C14H20BrNOS
Ber.: Br 24,20 Gef.: Br 23,995
Beispiel 21
1 -B enzyl-3 -pyrrolidinolmethobromid
Zu 30 g (0,17 Mol) 1-Benzyl-3-pyrrolidinol in ungefähr 300 ml trockenem Methyläthylketon werden auf einmal 20 g (0,19 Mol) Methylbromid in ungefähr 200 ml trockenem Methyläthylketon gegeben. Die Lösung wird auf einer Heizplatte ungefähr 5 Minuten unter Rühren erwärmt. Es scheidet sich ein Ö1 ab. das durch Kochen und den Zusatz von etwas absolutem Alkohol wieder aufgelöst wird. Die Mischung wird über Nacht stehengelassen, wobei 19 g (41 %) weisse Kristalle herausfallen. Schmelzpunkt 142-1440C. Zweimaliges Umkristallisieren aus einer trockenen Methyläthylketonabsolutem Äthanol (kleine Menge) Mischung.

Ausbeute 15 g (32 So). Schmelzpunkt 154 C.

Analyse: C12H18BrNO
Ber.: Br 29,36
Gef.: Br29,14
Beispiel 22
3-Azetoxy-3 -methyl- 1-benzylpyrrolidinmethobromid
Benzylbromid (12 g - 0,07 Mol) wird zu 10 g (0,064 Mol) 1 ,3-Dimethyl-3-pyrrolidinolazetat in 200 ml Methylisobutylketon gegeben. Die erhaltene Festsubstanz wird zweimal aus Methylisobutylketon-Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 4,5 g (21,4 %). (Der Schmelzpunkt wurde festgestellt durch Einbringen der Substanz in ein vorgewärmtes Bad. Schmelzpunkt 197O C [das Material zerfällt].

Analyse: CesH22BrNo2
Ber.: C 54,88 H 6,77 N 4,27
Gef.: C54,95 H6,94 N4,17
Beispiel 23 1 -B enzyl-3 -methyl-3 -pyrrolidinolmethojodid
Eine Lösung von 4,3 g (0,02 Mol) Benzyljodid in 300 ml Methyläthylketon wird zu 2,3 g (0,02 Mol) 1,3 Dimethyl-3-pyrrolidinol in 30 ml Methyläthylketon zugesetzt. Die Lösung wird erwärmt, wobei sich ein Öl abscheidet, das sich beim Abkühlen wieder auflöst.

Nochmaliges Erwärmen führt zur Bildung des Öls, jedoch werden diesmal einige Kristalle gebildet. Die Erwärmung wird fortgesetzt für eine Zeitspanne von 15 Minuten, wobei sich eine kleine Menge Ö1 abscheidet.

Die Mischung wird dann bei Zimmertemperatur stehengelassen zum Kristallisieren.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus Methyläthylketon-Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 3,6 g (54 %), Schmelzpunkt 1741760 C.

Analyse: C13H2oJNO
Ber.: C 46,85 H 6,05 N 4,20
Gef.: C 46,76 H 6,02 N 4,25
Beispiel 24 3-Azetoxy-l ,3 -Dimethylpyrrolidinmethoj odid
Methyljodid (10 g - 0,07 Mol) wird zu 10 g (0,064 Mol) 1,3-Dimethyl-3-pyrrolidinolazetat in 150 ml Methylisobutylketon zugesetzt. Die hierbei erhaltenen Kristalle werden aus Methylisobutylketon-Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 8 g (42%). Schmelzpunkt 159,5-161 C.

Analyse: CgHIgJNO2
Ber.: C36,13 H6,06 N4,68
Gef.: C 36,00 H 6,05 N 4,58
Beispiel 25 1,3 -Dimethyl-3 -pyrrolidinolmethoj odid
Methyljodid (10 g - 0,07 Mol) wird zu 7,5 g (0,064 Mol) 1,3-Dimethyl-3-pyrrolidinol in 150 Methylisobutylketon zugesetzt. Die so erhaltene Festsubstanz wird einmal aus Isopropanol und zweimal aus Methylisobutylketon-Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 7,5 g, Schmelzpunkt 110-113 C.

Analyse: C7H16JNO
Ber.: C 32,70 H 6,27 N 5,45
Gef.: C 33,31 H 6,25 N 5,38 Über die pharmakologischen Eigenschaften der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen neuen Pyrrolidinderivate orientieren die nachstehenden Beispiele.

Die kirdialen Arrhythmien wurden mit Hilfe der Verletzungsstimulierungsmethoden von Rosenblueth und Garcia Ramos, Am. Heart Journal, 33 : 677 (1947) und nach der Akonitin Methode von Cherf, Proc. Soc. Exp.

Biol. Med., 64 : 233 (1947) hervorgerufen.

Beispiel 1
Ein männlicher Bastardhund (12,5 kg) wird intravenös mit 125 mg/kg Natriumphenyläthylbarbitursäure narkotisiert. Ein Grass-Polygraph mit Zubehör wird für die Registrierung des Blutdruckes in der A. carotis, des Blutdruckes in der V. jugularis, des Elektrokardiogramms, der Atmung, Darmbewegung, Tätigkeit der Harnblase und des Harnflusses benutzt. Der Brustkorb wird auf der rechten Seite zwischen der 3. und 4. Rippe geöffnet, während das Tier mit einer Palmerpumpe künstlich beatmet wird. Das Perikardium wird geöffnet und so angeordnet, dass es eine Wiege bildet, in welcher das Herz ruht. Kardiale Arrhythmie wird durch Injektion von Akonitin in die Wand des rechten Vorhofes erzeugt.

Nachdem sich Arrhythmie (mit einem 2:1 Rhythmus und einer Kammertätigkeit von wenigstens 200 Schlägen pro Minute) eingestellt hat und für wenigstens 20 Minuten anhält, wird 1-Benzyl-3-pyrrolidinolazetatmetho- bromid intravenös mit 1 mg/kg/Minute verabreicht.

Die Konzentration der Lösung von 1-Benzyl-3pyrrolidinolazetatmethobromid wird so dem Körpergewicht des Versuchstieres angepasst, das bei einer Injektionsgeschwindigkeit von 1 ml pro Minute die injizierte Menge 1 mg/kg der Versuchssubstanz enthält.

Der gesuchte Abschlusspunkt war die Umkehr zu einem normalen Sinusrhythmus mit Verlangsamung der Gesamtherztätigkeit. Eine Dosis von 2 mg/kg war ausreichend, um einen normalen Herzrhythmus wiederherzustellen.

Beispiel 2
Ein männlicher Bastardhung (11,0 kg) wird wie in Beispiel 1 beschrieben, vorbereitet. Kardiale Arrhythmie wird dadurch erzeugt, dass ein Teil des sinoatrialen Knotens zerstört wird, und dass dieses Gebiet elektrisch stimuliert wird. Nachdem sich Arrhythmie (mit einem 2: 1 Rhythmus und einer Kammertätigkeit von wenigstens 200 Schlägen/Minute) eingestellt hat, mit einer Dauer von wenigstens 20 Minuten, wird 1-Benzyl-3pyrrolidinolazetatmethobromid mit einer Injektionsgeschwindigkeit von 1 mg/kg/Minute intravenös gespritzt. Die Konzentration der 1-Benzyl-3-pyrrolidinol- azetatmethobromid-Lösung wird so dem Körpergewicht des Tieres angepasst, das bei einer Injektionsgeschwindigkeit von 1 ml/Minute die injizierte Lösung 1 mg/kg der Versuchssubstanz enthält.

Eine Dosis von 4 mg/kg wurde als wirksam befunden für die Wiederherstellung eines normalen Sinusrhythmus mit einer gleichzeitigen allgemeinen Verlangsamung der Herztätigkeit.

Beispiel 3
Ein männliches Albinokaninchen (Gewicht 1,9 kg) wird schnell getötet und das Herz sofort entfernt. Das Herz wird mit 50 ml Lockelösung mit Hilfe einer Aortapumpe gewaschen, die Vorhöfe schnell herausseziert und in Lochelösungsgasen mit 100 % O2 in einem 40 ml Organbad bei einer Temperatur von 30+1 C aufgehängt. Dem Präparat wird eine Stunde Zeit zum Ausbalancieren gegeben, mit häufigem Wechsel der Badflüssigkeit.

Ein Starling-Herzschreiber, so belastet, dass er einen Zug von 1 g ausübt, wird benutzt, um auf einer Rauchtrommel die Amplituden der Kontraktionen des spontan schlagenden Organs aufzuzeichnen. Ein Thorp-Impulszähler, für einen Zwischenraum von 10 Sekunden eingestellt, wurde zur Aufzeichung der Schlagzahl benutzt.

Die Amplitude der Kontraktionen in Millimetern und Schlagzahl pro Minute werden direkt vor dem Zusatz des Medikamentes festgestellt (Kontrolle) und zur Zeit der Maximal ansprache (Experiment). Nikotinsalicylat (5 ,ug/ml) Badlösung wird benutzt, um Tachykardie hervorzurufen. Danach wird 1 -Benzyl-3-pyrrolidinolazetat- methobromid in den Dosen von 10 ag/ml; 20 ,czg/ml; 50 Ecglml und 100 ,ug/ml zugesetzt, und der Prozentwert der im Atrium chemisch erzeugten Tachykardie wird festgestellt.

Es wird gefunden, dass die Wirkung von Nikotinsalicylat vollständig blockiert wird, wenn eine Dosis von 50 ,ug von 1-Benzyl-3 -pyrrolidinolazetatmethobromid verwendet wird, und dass eine bedeutende Blockierung der Anwendung von niedrigeren Dosen folgt.

In Dosen bis zu 100 Fg,/ml 1-Benzyl-3-pyrrolidinolazetatmethobromid werden in den Vorhöfen keinerlei toxische Erscheinungen beobachtet, im auffallenden Gegensatz zu Mitteln, wie den der Art des Procains, die z. B. auf die ruhenden Vorhöfe einen bedeutenden deprimierenden Effekt ausüben.

Beispiel 4
Die Vorhöfe eines männlichen Albinokaninchens werden wie in Beispiel 3 beschrieben, vorbereitet und in einem 40 ml Organbad bei einer Temperatur von 30*10 C aufgehängt. Atropin (3 ,ug/ml) wird dem Bad zugesetzt, gefolgt nach 3 Minuten von Nikotinsalicylat (10 ,ug/ml). Sobald Tachykardie einsetzt, werden 100 ,ezg/ml 1-Benzyl-3-pyrrolidinazetatmethobromid dem Organbad zugesetzt. Die chemisch verursachte Tachykardie wird umgekehrt, wobei keinerlei toxische Wirkungen an den Vorhöfen zu erkennen sind.

Beispiel 5
Die Vorhöfe eines männlichen Albinokaninchens werden wie in Beispiel 3 beschrieben, vorbereitet und in 40 ml eines Organbades bei einer Temperatur von 30 Im10 C aufgehängt. Dem Bad werden sodann 10,ug/ml 1, 1-Dimethyl-4-phenyl-piperaziniumjodid zugesetzt. Die chemisch hervorgerufene Tachykardie wird vollkommen blockiert, wenn eine Dosis von 50 ,zg/ml 1-Benzyl-3pyrrolidinolazetatmethobromid dem Bad zugesetzt wird.

Beispiel 6
Die Vorhöfe eines männlichen Albinokaninchens werden wie in Beispiel 3 beschrieben, vorbereitet und in einem Organbad von 40 ml bei einer Temperatur von 30*10 C aufgehängt. Atropin (3 ,ug/ml) wird der Badlösung zugesetzt, gefolgt nach 3 Minuten von 1,1 Dimethyl-4-phenylpiperaziniumjodid (10 ,czg/ml). Die chemisch verursachte Tachykardie wird durch einen Zusatz von 100,ug/ml 1-Benzyl-3-pyrrolidinolazetatmetho bromid umgekehrt.

Beispiel 7
Die Vorhöfe eines männlichen Albinokaninchens werden wie in Beispiel 3 beschrieben, vorbereitet und in einem Organbad von 40 ml bei einer Temperatur von 30*10 C aufgehängt. Atropin (3 lg/ml) wird der Badlösung zugesetzt, gefolgt nach 3 Minuten von Azetylcholin (100 ,ug/ml). Die chemisch verursachte Tachykardie wird vollständig durch einen Zusatz von 50 g/ml 1-Benzyl-3-pyrrolidinolazetatmethobromid umgekehrt.

Beispiel 8
Ein männliches Albinokaninchen (Gewicht 1,7 kg) wird schnell getötet und das Herz sofort entfernt. Das Herz wird mit 50 ml Lockelösung mit Hilfe einer Aortapumpe gewaschen. Das isolierte Kaninchenherz wird an einen Anderson-Carver Apparat für Versuche mit isolierten Herzen angeschlossen, und Herzstillstand wird durch eine Infusion von 20 ,mg Carbachol in 0,1 ml destilliertem Wasser hervorgerufen. Eine Infusion einer Lösung von 2 mg 1-Benzyl-3-pyrrolidinolazetatmetho- bromid in 0,1 ml destilliertem Wasser regt das unverletzte Herz zu normalem Schlagen an und überwindet so die deprimierende Eigenschaft der cholinomimetischen Substanz.

Beispiel 9
Das Herz eines männlichen Albinokaninchens wird wie in Beispiel 8 beschrieben, vorbereitet, und Elektroschock wird angewendet, bis Herzstillstand eingetreten ist. Eine Lösung von 2 mg 1-Benzyl-3-pyrrolidinolazetatrnethobromid wird intrakardial injiziert, worauf der Herzschlag wieder einsetzt.

Wie aus diesen Beispielen ersichtlich, ist es möglich, das Herz wieder zum Schlagen zu veranlassen, und diese Wirkung soll als in den Begriff antiarrhythmische Wirkung miteingeschlossen gelten, wie dieser Begriff hierin angewendet ist, im weiteren Sinne dahingehend, dass sowohl ein normaler Herzrhythmus als auch ein normaler Rhythmus der Klappen und Kammern wiederhergestellt wird.

Eine solche Anregung ist als fähig befunden worden, durch Schock (Elektroschock z. B.) herbeigeführten Herzstillstand zu überwinden oder Herzstillstand, verursacht durch chemische Vergiftung z. B. mit einer Cholinesterase blockierenden Substanz.

Die Wirkung der pharmakologisch wirksamen Substanzen dieser Erfindung, wie in den Versuchen mit Säugetieren gezeigt worden ist, deutet auf die Brauchbarkeit solcher Substanzen in der Tiermedizin hin, zusammen mit einer ähnlichen Brauchbarkeit im Menschen.

Die Verbindungen können in solche Arzneiformen übergeführt werden, dass sie sich für perorale, rektale, parenterale oder intrakardiale Verabreichung eignen, oder sie können als Aerosol durch Inhalieren verabfolgt werden.

Für Injektionszwecke kann die Trägersubstanz oder der Exzipient eine sterile, für parenteralen Gebrauch akzeptierbare Flüssigkeit, wie z. B. ein für parenteralen Gebrauch akzeptierbares Öl, wie z. B. Erdnuss-(Arachis) öl sein, das sich in den Ampullen befindet.

Die Doseneinheit für perorale Verabfolgung kann 25 bis 900 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg, Wirksubstanz enthalten.

Jede Doseneinheit für intrakardiale, intravenöse Verabfolgung oder für Inhalieren als Aerosol kann 10-280 mg, vorzugsweise jedoch 50-200 mg der Wirksubstanz enthalten, wohingegen jede Doseneinheit für intramuskuläre Injektionen 20400 mg, vorzugsweise jedoch 100-300 mg der Wirkungssubstanz enthält.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinderivaten der Formel EMI9.1 worin R1 Niederalkyl, R2 Phenyl, Thenyl oder gegebenenfalls im aromatischen Ring substituiertes Aralkyl, RS und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl, R5 Wasserstoff, Alkanoyl oder Aroyl, Y Sauerstoff oder Schwefel und X- ein Anion bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI9.2 mit einer Verbindung der Formel R2X, oder dass man eine Verbindung der Formel EMI9.3 mit einer Verbindung der Formel R1X umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I, in der R5 für Wasserstoff steht, mit einem Säureanhydrid der Formel (R5)2O acyliert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der Formel III 1-Benzyl-3-pyrrolidinol verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R2 in aromatischen Ring durch Niederalkyl und/oder Halogen substituiertes Aralkyl bedeutet.