DE1695649A1 - Pyrrolidinol- oder -thiolverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Pyrrolidinol- oder -thiolverbindungen und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
2 5. Sep. 1967
W. 12 897/66 Dr.K./P./pr
A.H. RoMns Company, Incorporated,
Richmond, Virginia (V.St.A.)
Pyrrolidinol- oder -thiolverbindungen und Verfahren
zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Pyrrolidinolverbindungen,
nämlich 0-substituierte Pyrrolidinole und S-substituierte
Thiopyrrolidinole, die insbesondere zur Kontrolle von kardialer
Arrythmie geeignet sind.
Die neuen Pyrrolidinoverbindungen entsprechend der Erfindung besitzen die folgende allgemeine !Formel:
Worin R einen niederen Alkylreat oder ein Wasseratoffatom,
2
R einen gegebenenfalls substituierten Aralkyl- oder Thenylrest,
R einen gegebenenfalls substituierten Aralkyl- oder Thenylrest,
106817/2158
R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl-
rest,
R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl-
R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl-
rest,
R-* ein Wasserstoffatom, einen' niederen Alkanoyl- oder Aroylrest,
R-* ein Wasserstoffatom, einen' niederen Alkanoyl- oder Aroylrest,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und X" ein Anion ·
bedeuten.
Verschiedene Arten von "Verbindungen sind bereits für
eine antiarrhythmische Wirkung bekannt, wozu z.B. auf
Dawes, Pharmacological Reviews, Band 4, Seiten 43-85 (1952)
verwiesen wird.
at
Diese frühen Versuche, eine systems ehe Kontrolle, der
r-_* v
ektopischen Tachykardie auszuüben, sind im allgemeinen nicht zufriedenstellend gewesen wegen der kardialen Depression
die von solchen Mitteln verursacht wurde, in Verbindung mit anderen Nebenwirkungen, vrie z.B. ventrikuläre Extrasystolen,
' ν
ventrikuläre Tachykardie, eine erhebliche Herabsetzung des Blutdruckes, usw. Stillstand des Herzens während der Depression
ist eine der schwerwiegendsten Hebenwirkungen, die durch die bekannten Mittel für die Behandlung von kardialer
Arrhythmie verursacht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als antiarrhythrais ehe
Mittel wertvoll, wobei diese Mittel Jedoch keine ernstlichen,
"1.0*817/21-6*
das Herz.betreffende Nebenwirkungen, wie die oben erwähnten,
verursachen, selbst wenn sie in relativ hohen Dosierungen verabreicht werden.
l-Benzyl-3-substituierte Pyrrolidinole, insbesondere 1-3enzyl-3-pyrrolidinol-acetatmethobromid,
erwiesen sich im Rahmen der Erfindung als.besonders wirksam gegen Arrhythmie.
Aus diesen Grunde besteht die Hauptaufgabe dieser
Erfindung in neuen Verbindungen zur Kontrolle von Arrhythmie, insbesondere ektopischer Tachykardie und anderer Arten von
Arrhythmie, wie z.B. vorzeitige Pulsschläge, die durch die
Anwendung der Verbindungen dieser Erfindung beeinflußt oder
verhindert werden.
: .. y- Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung besteht
in neuen Verbindungen, durch die Arrhythmie kontrolliert
werden kann, ohne daß gleichzeitig untragbare Nebenwirkungen verursacht werden..
Diese Aufgaben werden durch die neuen N-substituierten-3-
,substituierten
ioder 3-disubstituierten Pyrrolidinole oder Thiopyrrolidinole,
insbesondere von 1-Benzylverbindungen, wie z.B. 1-Benzyl-3-pyrrolidinolacetatmethobromid,
gelöst.
Die Definitionen der Reste in der vorstehenden Formel I und in der Beschreibung haben die folgende Bedeutung:
Unter "substituierter Phenylrest" wird ein Phenylrest verstanden, der durch einen anderen Rest oder mehrere Reste
substituiert ist, welche nicht reaktiv,sind oder auf irgendeine andere Weise an den hier beschriebenen Reaktionen teil-
10.Ö817/215-8 . .-o^
nehmen, wie z.B. niedere Alkoxy-, niedere Alkyl-, Trifluoromethyl-,"
Halogenreste und dergleichen. Die substituierten Phenylreste weisen vorzugsweise nicht mehr als 3 Substituenten
der obengenannten Art auf, und weiterhin können diese Substituenten sich in den verschiedenen, dafür verfügbaren
Stellungen des Phenylkerns befinden; falls mehr als ein Substituen
vorhanden ist, können diese gleich oder verschieden sein und können sich in den verschiedenen geeigneten Stellungen befinden.
Die niederen Alkyl- und Alkoxysubstituenten haben vorzugsweise jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die in geraden
oder verzweigten Ketten angeordnet sein können. Beispiele
für bevorzugte Substituenten sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Brom-, Chlor-, Jod-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-,
Butoxy- und Trifluormethylgruppen.
Der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" schließt Reste mit
geraden und verzweigten Ketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,
Isobutyl-, tertv-Butyl-, Amyl-, Isoamyl- und n-Hexylgruppen.
R ist ein gegebenenfalls substituierter Aralkyl-
e- oder e4« Thenylrest.
Die Benzylgruppe ist hier der bevorzugte Rest in Anbetracht der Tatsache, daß die N-Benzyl-substituierten Verbindungen eine stärkere Wirkung haben; andere geeignete Reste
sind jedoch z.B. Phenäthyl-, o- oder p-Brombenzyl-, o- oder
p-Chlorbenzyl, o- oder p-Methylbenzyl-, o- oder p-Äthylbenzyl-
1001177Sififl
gruppen und ähnliche Gruppierungen. Besonders bevorzugt werden als Substituenten niedere Alkylreste mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome.
Pharmazeutisch verträgliche Anionen, durch "X"" bezeichnet,
sind die gewöhnlich gebräuchlichen, ungiftigen und pharmazeutisch verträglichen Anionen, wie z.B. Halogen,
insbesondere Chlor, Brom, und Jod, Sulfat, Sulfonat, Benzoat,
Acetat, Tartrat, Citrat, Phosphat, Glykolat, Suecinat, Maleat, Askorbfeaat, Cinnamat, Mandelat, Benzylat, Diphenylaeetat
und dergleichen; es können organische oder anorganische Anionen
eingesetzt werden.
Die Verbindungen, die als wirksame antiarrhythmische
Mittel Verwendung finden, sind insbesondere Salze von 0-substituierten
3-Pyrrolidinolen und S-substituierten 3-Thiopyrrolidinolen
der Formel I, vorzugsweise in der Form von quartären Ammoniumsalzen, die anseheinend eine höhere
Wirksamkeit haben. Die quartären Ammoniumsalze sind leicht
durch die Behandlung der entsprechenden freien Grundverbindung mit der geeigneten salzbildenden Verbindung erhältlieh;
solche salzbildende Verbindungen sind z.B. Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Methylsulfat, Äthylchlorid, Äthylbromid,
Äthyljodld, n-Proafl. Chlorid, n-Propylbromld, n-Projyljodid,
Isopropyljodid, η-Butyl chlor! d, n-Butylbromid, Isobutylbromid,
sek.-Butylbromid, n-Amylchlorid, Isoamylchlorid,
n-AmylbromjLd, Isoamylbromid, n-AmyXjodld, IsQamyljodid, n-Hexylchlorid,
Isohexyljodid, n-Hexylbromid, Isöhexylbromid,
109817/2168
n-Hexyljodid, Isohexyljodid oder ähnliche quartäre salzbildende
Verbindungen.
Zwei asymmetrische Zentren treten bei allen quartären
Verbindungen auf, die in dieser Erfindung in den Stellungen 1 und 3des"Pyrrolidino1- oder Pyrrolidinthiolringes eingebaut
werden könnten. Mindestens ein Paar Diastereoisomere
sind aus diesem Grunde von jeder Verbindung vorhanden. Diese Diastereoisomere oder deren optisch aktive Formen werden
durch die Erfindung umfaßt. Die optisch aktiven Formen der Diastereöisomeren werden z.B. dadurch erhalten, daß man die
racemische Grundform mit einer optisch aktiven organischen
Säure zusammenbringt und die d- und 1-Formen durch fraktionierte Kristallisation voneinander trennt. Die freien d- und
1-Formen werden dann in ihre quartären Ammoniumsalze durch
Behandlung mit einer geeigneten, quartäre Salze bildenden Verbindung - wie weiter oben beschrieben - umgewandelt. Die
abgetrennten d- und 1-Formen sind ebenfalls wertvolle neue
) Verbindungen im Rahmen der Erfindung.
Auch Verbindungen der allgemeinen Strukturformel von 3-Acyloxy-l-benzylpyrrolidinmethobromiden
haben zwei asymmetrische Zentren und können deshalb als Diastereoisomere vorkommen . - ■
Durch die Quaternierung eines 1 -Hethy1-3-pyrroIidinoIs
Methyl.
oder 1 iB<myi.i-3--pyrrolidinthiols mit Benylbromid kommt ein zweites, asymmetrisches Zentrum in die Struktur, was zur Bildung von d,l-Racematen führt. f
oder 1 iB<myi.i-3--pyrrolidinthiols mit Benylbromid kommt ein zweites, asymmetrisches Zentrum in die Struktur, was zur Bildung von d,l-Racematen führt. f
In ähnlicher Weise bringt die Quaternierung eines 1-
Benzyl-3-pyrrolidinols oder l-Benzyl-3-pyrrolidinthiols
mit Methylbromid ein zweites asymmetrisches Zentrum in die Struktur, was zur Bildung von zwei djl-Racematen führt.
Es wurde mit Hilfe magnetischer Kernresonanzspektra nachgewiesen, daß bei jeder der beiden "QuaternieTüngsreaktionen
beide Paare von d,l~Racematen im Verhältnis 2:1 gebildet
werden, wobei ein Paar als Hauptanteil bei einem Verfahren und das andere Paar als Hauptanteil bei dem zweiten
Verfahren gebildet wird. Durch Isolieren des Reaktionsproduktes
wird das als Hauptbestandteil gebildete Diastereoisomere
abgetrennt.
Die Acylierung der Thiol- oder Hydroxygruppen entweder
vor oder nach der Quaternierung hat keinen Einfluß auf das abgetrennte Diastereoisomere.
Im allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung durch ein Acylierungsverfahren unter Verwendung eines N-substituierten-3-Pyrrolidinols
oder eines N-substituierten-3-Thiopyrrolidinols
als Ausgangsmaterial hergestellt. Im Falle von quartären Salzen kann die Quaternierung des Aus- ■
gangsmaterials zuerst nach dem oben angegebenen Verfahren ausgeführt werden. Die Einführung der Alkanoyl- oder Aroylgruppe
kann durch Umsetzung der 3-Thiol- oder 3-Hydroxygruppe
mit den entsprechenden Säureanhydriden, Säurehalogeniden oder In bestimmten Fällen auch mit der freien Säure
selbst, gegebenenfalls in Anwesenheit von sauren oder basischen Katalysatoren oder Säureacceptoren, erföüjgen. Sehr
günstig erwiesen sich die Säureanhydride CCR^GQ)ZOj. Besonders
100817/2158
bevorzugt werden niedrigere Alkanoxylreste mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen oder Aroylreste mit 1 Benzolkern, die gegebenenfalls noch , insbesondere mit niederen Alkylgruppen
oder Halogenatomen, substituiert sein können.'
Die Säureadditionssalze können nach an sich bekannten Verfahren durch Umsetzen der freien Grundverbindung mit
einer organischen oder anorganischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittel wie z.B. Äthanol oder Isopropanol, wobei
P das Salz durch Einengen und Abkühlen erhalten wird, oder
durch Umsetzen der Grundverbindung mit einem Säureüberschuß
in einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie z.B.
A'thyläther oder Isopropy.lat.her, wobei sich das gewünschte Salz sogleich abscheidet, hergestellt werden.
Solche organischen Salze leiten sich z.B. von Malein-,
Fumar-, Benzoe-, Aseörbin-,. Pamoin-,. Bernstein-, Methansulfon-,
Essig-, Propion-, Wein-, Citrönea-, Milch-, Äpfel-Citracon-,
Itacon-, Hexamin-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, . Stearin-Säure und dergleichen ab.
Beispiele für anorganische Salze dieser Art sind die mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor-
und Salpeter-Säure gebildeten.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten N-substituierten-3-Pyrrolidinole
zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung sind in den USA-Patentschriften 2 830 997 und
.2 838 5.21 beschrieben.
Die Verbindungen dieser Erfindung lassen sich nach den folgenden allgemeinen Reaktionsschemen herstellen:
109 8 17/21 SS
,-OH
-O-R*
R1
Zeit und Temperatur können hierbei starken Veränderungen
unterliegen; sie sind nicht von kritischer Bedeutung für
das Zustandekommen der Umsetzungen, welche vorteilhaft bei Zimmertemperatur oder höheren Temperaturen ausgeführt werden
können.
So kann z.B. die Acylierung eines N-substituierten-3-Pyrrolldinols
leicht bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Siedepunkt des Acylierungsmittels durchgeführt
werden, wobei sich die Reaktionsgeschwindigkeit mit ansteigenden Temperaturen erhöht. Bei der Bildung von'Salzen
1 0 0 Ö17/216 0
findet die Reaktion praktisch sofort und vollständig statt, wenn auch im Falle von manchen quartären Salzen
durch Wärme die Umsetzung innerhalb kurzer Zeit zum Ab schluß gebracht werden kann.
Typ B
Typ B
-OH
-0-R5
In den obigen Strukturen bedeutet HA eine Säure, die aus
H und dem Anion A besteht, welches durch jedes geeignete
vorstehend-aufgeführte Anion gebildet werden kann.
100017/21S8
' 1685649
Typ C
Die Thiopyrrolidinole dieser Erfindung können dadurch
hergestellt werden, daß man. einen Thiolester mit einem
Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B.» Natrium, umsetzt, wie von Beil und I<fitarbeitern, Journal of American Che* mieal Society, Band 77, Seite 2250 (1955)» beschrieben. Die Thiolester xierden nach Verfahren erhalten, die in "Physiologically Active Compoundsu unter "Cyclic Amino Thioesters of Substituted Chloroacetic, Benzilic and Glycolic Acids" von Calvin A- Bühler und Mitarbeitern im Journal Medical
Chemistry, Band 8, Seiten 643-6^7 (1955) beschrieben sind. Allgemein geht die Herstellung wie folgt vor sich:
Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B.» Natrium, umsetzt, wie von Beil und I<fitarbeitern, Journal of American Che* mieal Society, Band 77, Seite 2250 (1955)» beschrieben. Die Thiolester xierden nach Verfahren erhalten, die in "Physiologically Active Compoundsu unter "Cyclic Amino Thioesters of Substituted Chloroacetic, Benzilic and Glycolic Acids" von Calvin A- Bühler und Mitarbeitern im Journal Medical
Chemistry, Band 8, Seiten 643-6^7 (1955) beschrieben sind. Allgemein geht die Herstellung wie folgt vor sich:
-Halogen ·
O -S-C-CH-
Niederes Alkyl
Il
+CHC-SH
Niederes Alkyl
gegebenenfalls +CH^OH
Na 7
(Kat. Menge)
(Kat. Menge)
-SIi
niederes Alkyl
Außer niederen Alkylgruppen können auch die anderen Substituenten
der für R gegebenen Definition in Stellung 1 des 3-
109017/215 8
Halogenpyrrolidins bei der Umsetzung mit den Thiokarbonsäuren
stehen. Durch geeignete Wahl der Thiolcarbonsäure
kann so de.J? gewünschte Alkanoyl- oder Aroylrest R auch
direkt eingeführt werden.
In einigen Fällen steht bei den Verbindungen der
h Formel I in 3-Stellung ein Substituent R . Verbindungen
.. dieser Art werden allgemein wie folgt hergestellt:
Typ D
™ Verbindungen mit einem Alkylsubstituenten in Stellung
3» wie z.B. l,3-Dimethyl-3-pyrrolidinol werden z.B. aus
entsprechend alkylierten Äpfelsäureder!vaten hergestellt.
Die alkylierten. Äpfelsäurederivate werden durch Umsetzung mit einem primären Amin In Maleimiefc umgewandelt, worauf
diese Maleimide z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden. Die Herstellung geht wie folgt vor sich (R- kann
ρ in dem Amin gewünschtenfalls durch R ersetzt sein):
?H OH
R^-C-CH-COOH + R1NH0-^ R^-C-CHn-C = 0
COOH 0 =Cr* N-R1
'-OH
Alle Verbindungen entsprechend der Formel I können nach den folgenden Herstellungsbeispielen erhalten werden:
1098 17/21SS
1895649
Beispiel 1: l-Benzyl-3-pyrrolidinolacetatniethobromiä "
51,5 g Benzylbromid (0,30 Mol) und 30 g 1-Methyl- ·
3-pyrrolidinol (0,30 Mol) werden mit 500 ml 2-Butanon
gemischt, wobei sich ein öl abscheidet. Das öl wird nach
Abgießen des 2-Butanons in einer bei Rückfluß gehaltenen Mischung von 500 ml Dioxan und 300 ml Essigsäureanhydrid
aufgelöst. Der sich beim Abkühlen abscheidende Feststoff wird aus 2-Butanon, das eine kleine Menge Methanol enthält,
umkristallisiert. Die Ausbeute an farblosen Kristallen beträgt 32 g (34* der Theorie). Schmelzpunkt 105-187°C.
Analyse: C111H0nBrNO0
XH dO d C HN Br"
Ber.: ■■ 53,51* 6/42*- . 4,46$ 25
Gef.: 53,78* 6,425 4,74$ 25
Beispiel 2: (-)l-Benzyl-3-pyrrolidinoracetatmethobromid
5,0 g (-)l-Methyl-3-pyrrolidinol (0,0495 Mol), 5,4 g
Essigsäureanhydrid (0,053 Mol) und 1 g Pyridin (2°) werden
mit 100 ml Chloroform gemischt, und diese Mischung wird
1 Stunde bei Rückfluß erhitzt. Die Chloroformlösung wird
dann mit Natriumkarbonatlösung und Wasser gewaschen, kürz
über Natriumsulfat getrocknet und dann zu einem' gelben öl
eingeengt, welches nach Destillieren 4,4 g (-)l-Methyl-3-pyrrolidinolacetat
(62,0$ der Theorie) mit einem Siedepunkt von 95-97°C bei einem Druck von 40 mm ergibt. Die 4,4 g
(-)l-Methyl-3-pyrrolidinolacetat (0,03 Mol) vrerden in 2-Butanon aufgenommen und mit 6SB g Benzylbromid (Q,.04 Mol) be-
1008 17/21 SS*
handelt. Das sich abscheidende öl wird gesammelt und mehrfach aus 2-Butanon/Methanol umkristallisiert. Ausbeute
2,0 g (21,0$ der Theorie.) weißer Kristalle, Schmelzpunkt
158-16O°C.
Analyse: C1JJjH1
Analyse: C1JJjH1
25 | BR- | |
Ber.: | 25 | Λ3% |
Gef.: | »36% | |
Beispiel 3: l-Benzyl-3-pyrrolidinolisobutyratmethobromid
Einer Lösung von 20,6 g l-Methyl-3-pyrrolidinolisobutyrat
(0,12 Mol) in 50 ml Äthyläther werden unter Kühlung und Umrühren 20,6 g Benzylbromid (0,12 Mol) zugetropft. Das
Sich abscheidende öl wird durch Verreiben mit frischen Anteilen
Methylisobutylketon kristallisiert. Das Rohsalz wird aus 2-Butanon mit einer kleinen Menge Methanol umkristallisiert. Ausbeute 16,4 g (40# der Theorie) weiße Kristalle. Schmelzpunkt 138-l4O°C.
Analyse: C^gH2JjBrNO2
Analyse: C^gH2JjBrNO2
Br"
Ber.: 23,36?
Gef.: 23
Gef.: 23
Beispiel 4: l-Phenäthyl-3-pyrrolidinolacetatmethobromid
18,5 g 2 -Bronyä thy !benzol (0,10 Mol) werden unter
Rühren tropfweise zu einer Lösung von.14,3 S l-Methyl-3-pyrrolidinolaeetat
(0,10 Mol) in 50 ml Äthyläther.zugesetzt.
Der hygroskopische Peststoff, der sich abscheidet, wird
109817/2168
aus 2-Butanon mit einer kleinen Menge Methanol umkristallisiert.
Das kristalline Material schmilzt hei 113-1150C
Analyse: C11-H22BrNO2
Br"" ■
Ber.: 24,31IJi ~
Gef.: 24,9756 '
Beispiel 5: l-Benzyl-3-pyi'rolidinolbenzöatmethohromid
20,5 g l-Methyl-3-pyrrolidinolbenzoat (0,10 Mol) in 75
ml Äthyläther xierden mit 17,1 g Benzylbromid (0,10 Mol) behandelt.
Das sehr hygroskopische Salz wird mehrfach mit wasserfreiem
Äthyläther verrieben, gesammelt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 28,Og (80,0$ der Theorie), Schmelzpunkt
55-63°C).
Analyse: C10H2
Analyse: C10H2
21 | Br | |
Ber.: | 21 | ,242 |
Gef.: | ,155 | |
Beispiel 6: l-(o-Brombenzyl)-3-pyrroli^inolmethobromid
4,57 g l-Methyl-3-pyrrolidinol (0,032 Mol) werden in
trockenem Äthyläther mit 8 g (0,032 Mol) o-Brombenzylbromid
behandelt. Das ätherünlösliehe öl bildet beim Verreiben mit
frischen Äthermengen Kristalle. Das hygroskopische Salz
wird im Vakuum gut getrocknet und unter Stickstoff in einer braunen Flasche aufbewahrt.
Analyse: C12H1
Analyse: C12H1
Br
Ber.: 22
Ber.: 22
Gef.: 22,90fr-
1098 17/2158
- ιβ -
Beispiel 7 '· l-(a-Methylbenzyl)-3-pyrrolidinolacetatmethotironiid
Einer Lösung von IO g l-Methyl-3-pyrrölidinolaeetat (0,07 Mol
in 50 ml trockenem Äthyläther werden langsam 13 g 1-B.romäthyibenzol
(0,07 Mol) zugesetzt. Das sich abscheidende öl kristallisiert und wird mehrfach mit frischem Äther verrieben..
Das hygroskopische Salz wird im Vakuum getrocknet. Analyse: C15H22BrNO2
. Br"
Ber.: 24,35$
Gef.: 23,ββ£
Gef.: 23,ββ£
Beispiel 8: l-(o-Brombenzyl)-3-pyrrolldinolbenzoatmethobromid
Ein Zusatz von 2,5 g o-Brombenzylbromid (0,01 Mol) zu
2,05 g l-Methyl-3-pyrrolidinolacetat (0,01 Mol) in trockenem
Äther ergibt ein sehr hygroskopisches, weißes. Kristallsalz, das im Vakuum getrocknet und unter Stickstoff aufbewahrt
wird. '
Analyse: ciqH2iBr2KT°2 ·
Br"
Ber.: 17,56^
Gef.: 18,25$
Gef.: 18,25$
Beispiel 9: l-(o-Brombenzyl)-3-pyrrolidinolmethobromid
4j95 g o-Brombenzylbromid (0,0198 Hol) werden langsam
einer Lösung von 2,0 g l-Methyl-3-pyrrolidinol (0,0198 Mol)
in trpckenem Äthyläther zugesetzt. Nach gründlichem Vermi-
109&17/2158
sehen scheidet sich ein öl ab. Der Äther wird durch 2-Butanon
ersetzt; beim Verreiben kristallisiert das öl. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus 2-Butanon werden
I9O g eines weißen kristallinen Materials .(1A95$ der
Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 154,5-1560C erhalten.
Analyse: C12H17Br2NO
Br"
Ber.: 22,76%
Gef.; 22
Beispiel 10: l-Benzyl-3-pyrrolidinolmethobromid
Zu 30 g l-Benzyl-3-pyrrolidinol (0,17 Mol) in 200 ml
2-Butanon wird langsam eine Lösung von 20 g Methylbromid
(0,19 Mol) in 300 ml 2-Butanon zugegeben. Das sich abschei
dende Öl wird durch Erhitzen der Mischung und einen Zusatz von Äthylalkohol verflüssigt. Aus der abgekühlten Mischung
werden 19g {hl% der Theorie) eines kristallinen Materials
mit einem Schmelzpunkt von 142-14"40GMaOlIePt.- Dreimaliges
Umkristallisieren aus einer Mischung von 2-Butanon und
Äthylalkohol ergibt 15 g, (32% der Theorie) einer weißen
kristallinen Masse mit einem Schmelzpunkt von 154° *
Analyse? C12H1
Ber.:
Gef.:
1 Oft 1
Beispiel 11: ( + )l-Benzyl-3-pyrrolidinolacetatEiethobromid
5,0 g ( + )l-Methyl-3-pyrrolidinol (0,05 Mol), 5,1I g
Essigsäureanhydrid (0,05-3 Mol) und 1,0 g Pyridin (2°) werden
mit 100 ml Chloroform vermischt und die Mischung eine
Stunde lang· bei Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Natriumkarbonatlösung und Wasser gewaschen, kurz
über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Destillieren des Öls ergibt 4 g (5Ί% der Theorie) (+)!-
Methyl-3-pyrrolidinolacetat. Siedepunkt 95°C bei einem Druckt
von 40 mm. k g (+)l-Methyl-3-pyrrolidinolacetat (0,028 Mol)
werden in 2-Butanon aufgelöst, und die Lösung wird mit 5>1 g
Benzylbromid (0,03 Mol) behandelt. Der kristalline Feststoff, der sich abscheidet, wird zweimal aus einer Mischung
von 2-Butanon und Methanol umkristallisiert und ergibt 1,5 g (17j 1% der Theorie) einer weißen kristallinen Masse, die
bei 157-1590C schmilzt.
Analyse: C^ JjH202
Br"
Ber.: 25,
Gef,: 25,275s
Gef,: 25,275s
Beispiel 12: l-Benzyl-3-pyrroiidinolpropionatmethobromid
17j3 g l-Methyl-3-pyrrolidinolpropionat (0,109 Mol)
werden in 50 ml 2-Butanon aufgelöst und 1^,β g Benzylbromid
(0,109 Mol) werden unter Umschwenken zugesetzt. Mach Zusatz
von Äther zu der Reaktionsmisehung fällt ein öl aus, welches
bei Verreiben mit Aceton kristallisiert. Ausbeute 19**1 g
(54$ der Theorie) eines Feststoffs mit einem Schmelzpunkt
von l4l-l46°C. Zweimaliges Umkristallisieren des Rohmaterials aus 2-Butanon mit einer kleinen Menge Methanol ergeben
16,3 g (-455 oer Theorie)· des weißen kristallinen
l-Benzyl-3-pyrrolidinolpropI'onatmethobromids mit einem
Schmelzpunkt von 151,5-153,50C.
Analyse: C15H22BrNO3
Analyse: C15H22BrNO3
Br"
Ber.: 24,36$ Gef.: 24,74$
Beispiel 13: l-Benzyl^-methyl^-pyrrolidinolacetatmethobromid
Zu einer Lösung von 6,2 g l,2-Dimethyl-3-pyrrolidylacetat
(0,04 Mol) in 30 ml Aceton werden langsam unter Rühren 6,84 g
.Benzylbromid (0,04 Mol) zugegeben. Das sich abscheidende kristalline
Salz wird gesammelt, getrocknet und aus 2-Butanon mit etwas Methanol umkristallisiert. Nach Trocknen wiegt das
weiße kristalline Salz 6,4 g (48*7$ der Theorie). Schmelzpunkt
Analyse: | C15H22BrNO2 . | 24 | Br" |
24 | ,35S | ||
Ber.: | ,60$ | ||
Gef.: | |||
Beispiel 14: i-Benzyl^-methyl^-pyrrolldinolpropionatmetho-
bromid -
5,4 g l,2-Dimethyl-3-pyrrolidylpropionat (0,032 Mol)
109817/2158
in 50 ml wasserfreiem Äther werden mit 5,5 g Benzylbromid (0,032 Mol) behandelt. Der sich abscheidende
weiße hygroskopische Feststoff wird in einer Trockenpistole getrocknet und aus 2-Butanon umkristallisiert.
Ausbeute: 2,2 g (20,0$ der Theorie), Schmelzpunkt Analyse: C^gH^BrNOg.
Br"
Ber.: 23,35$
Gef.: 21
Beispiel 15: l-Benzyl-2-methyl-3~pyrrolidinolisobutyrat-
methobromid
7,1 g l,2-Diraethyl-3~pyrrolidylisobutyrat (0,038 Mol)
in 40 ml trockenem Äther werden mit 6,5 g Benzylbromid (0,038 Mol) behandelt. Ein weißer Peststoff scheidet sieh
ab. Der Äther wird abgegossen und der Peststoff nach Verreibung
mit Aceton gesammelt. Umkristallisieren aus 2-Butanon
mit Methanol ergibt 1,5 g (10,8# der Theorie) eines weißen
Stoffs v. .
kristallinen Fest mit einem Schmelzpunkt von 183,5,-
Analyse:
22 | Br | |
Ber.: | 22 | |
Gef,: | ,15% | |
Beispiel 16: 3-Acetoxy-l-benzylpyrrolidinmethobromid
Eine Lösung von 19 g l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin-
10 9 817/2160
methobromid (0,07 Mol) und 40 g Essigsäureanhydrid (0,4 Mol)
in 150 ml Acetonitril wird 60 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum eingeengt". Der Rückstand wird unter
Äther verrieben und der Äther dann abgegossen. Der Verreibungsrückstand
wird zweimal aus Methylisobutylketon-Acetonitril
umkristallisiert. Ausbeute: 10 g, Schmelzpunkt 131-136°C.
Nach zweimaliger Umkristallisierung aus Methylisobutylketon
-Acetonitril und zweimaliger umkristallisierung aus Methylisobutylketon-Äthanol
xtflrd eine Ausbeute von 3,2 g (14,5$
der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 133-1390C erhalten.
Analyse: C1^H202
C HN
Ber.: 53,51 6,42 4,46
Gef.: 54,13 6,^9 4,26
Beispiel 17: 3-Acetoxy-l-(o-brombenzyl)-pyrrolidinmetho-
bromid ■
Eine Lösung von 4,57 g N-Methyl-3-pyrrolidylacetat
0,032 Mol) in 50 ml wasserfreiem Äther wird unter Rühren
mit 3 g o-Brombenzylbromid (0,032 Mol) behandelt; es scheidet
sich ein öl ab. Das öl wird viermal In wasserfreiem
Äther verrieben, wobei ein sehr hygroskopischer weißer Festkörper erhalten wird. Der Äther wird abgegossen, und der
Festkörper wird über Nacht im·Vakuum in einer Trockenpistole
getrocknet und in einer Flasche unter Stickstoff aufbewahrt. Der Schmelzpunkt läßt sich wegen der hygroskopischen Eigenschaften
nicht feststellen. Ausbeute 225» der Theorie.
017/2168
Analyse: C1^H1 gBr ,,NOp ·
Br
"Ber.: 20,34
Gef.: 20,41
Gef.: 20,41
Beispiel 18: 3-Acetoxy-l-phenylpyrrolidinmethobromid
Eine Lösung von i-Phenyl-3-pyrrolidylacetat in Methyläthylketon
wird mit einem fünffachen Überschuß Methylbromiti
" behandelt, verkorkt und eine Woche lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der auf diese Art erhaltene= Feststoff wird
aus 2-Butanon-Methanol, 2-Butanon-Sthanol, und Isopopanol-Isopropyläther
zu einem weißen kristallinen Festkörper umkristallisiert mit einem Schmelzpunkt von 157j5-l6o°C; es
wurde auf analytischem Wege.und durch Gewichtsverlust beim
Trocknen im Vakuum festgestellt, daß dieser Festkörper ein Hemihydrat ist. Holekulargewicht: 309,21.-Analyse:
C13H1QBrNO2
' CHN
Ber.: 50,1M) 6,19 4,53
Gef.: 50,56 6,27 4,42=
Beispiel 19: l-Phenyl-3-pyrrolidinolmethobromid
Eine Lösung von l-Phenyl-3-pyrrolidinol in trockenem Methyläthy!keton
vrird mit einem großen Überschuß Methylbromid in Methyläthy!keton behandelt. Die so erhaltene Lösung vilrd
verkorkt und sieben Tage lang bei Zimmertemperatur stehen
gelassen. Der sich abscheidende kristalline Festkörper wird
BAD ORiQiNAL
109817/21 S8
vonder Lösung abgetrennt und mehrfach aus Methyläthylketon-v'ethanol
zu einem Feststoff, mit einem Schmelzpunkt
von 146,5 - l47,5°C umkristallisiert. Dieser Festkörper
wird aus Ithanol-Äthylather umkristallisiert und bei einer
Temperatur von 4o°C und einem Druck von 30 mm 2· Stunden
lang getrocknet. Schmelzpunkt 151-153°G. ' Analyse: C11H16
. - ' Ber.: 51,17 6,25 5*43
Gef.; "50,85. ..-6.-,1S 5,43
Beispiel 20; 3-Thioaeetoxy-l-behzylpyrrolidinmethobromid
52,4 g l-Hethyl-3-chloropyrrolidin (0,433 Mol) und 25 g
Thioessigsäure (Q,"328 Mol) werden 8 Stunden lang in 150 ml
wasserfreiem Isopropanol bei Rückfluß erhitzt. Weitere 25 g Thioessigsäure werden zugesetzt und das Rückflußerhitzen
weitere 8 Stunden fortgesetzt. Diese Mischung wird dann ungefähr
72 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der Alkohol wird im Vakuum verdampft und der Rückstand alkalisch
gemacht, wobei die Temperatur unter 10°G gehalten
wird. Ausziehen mit Sther mit nachfolgender Destillation
des Extraktionsrückstandes ergibt 14,5 g eines Öls, das bei
1Q7-114OC und einem Druck von 25 mm überdestilliert. Das
Destillat wird in Methyläthylketon aufgenommen und mit einem
Überschuß Benzylbromid behandelt und 2k Stunden lang stehengelassen.
Der hierdurch erhaltene kristalline Festkörper zeigt nach Umkristallisierung einen Schmelzpunkt von ungefähr
109Ö17/2 158
150-16O0C. Das kernmagnetische Resonanzspektrum deutet
darauf hin, daß der Feststoff eine Mischung von Isomeren ■ ist. ·
Analyse: C1J4H2
Ber.: '24,20
Gef.: 23,995
Gef.: 23,995
k Beispiel 21: l-Benzyl-3-pyrrolidinolmethobromid
Zu 30 g l-Benzyl-3-pyrrolidinol (0,17 Mol) in ungefähr
300 ml trockenem Methyläthylketon werden auf einmal 20 g Methylbromid (0,19 Mo. 1) in ungefähr 200 ml trockenem Methyläthylketon
zugegeben. Die Lösung wird auf einer Heizplatte ungefähr 5 Minuten unter Rühren erwärmt. Es scheidet sich
ein Öl ab, das durch Erhitzen und den Zusatz von etwas absolutem Alkohol wieder aufgelöst wird. Die Mischung wird
• über Nacht stehengelassen, wobei 19 g (41$ der Theorie) weiße Kristalle ausfallen. Schmelzpunkt l42-l44°C Zweimaliges
Umkristallisieren aus einer trockenen Mischung von Methyläthylketon und absolutem Äthanol (kleine Menge) ergibt
. eine Ausbeute von 15 g (32$ der Theorie). Schmelzpunkt 1540C. .
Analyse: | C12H18BrNO | Ber.: | Br | 36 |
Gef.: | 29, | 14 | ||
■ - | 29, | |||
109817/2158
Beispiel 22: 3-Acetoxy-3~methyl-l-benzylpyrrolidinmetho-
bromid
12 g Benzylbromid (Oj07 Mol) werden zu 10 g 1,3-Dimethyl-3-pyrrolidino
lace tat (0,064 Mol) in 200 ml Methylisob-utyllceton
gegeben. Der hierbei erhaltene Feststoff wird zwei mal aus Methylisobutylketon-Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 4,5 g (21,41 der Theorie). Der Schmelzpunkt wurde festgestellt durch Einbringen der Substanz in ein vorgewärmtes
Bad. Schmelzpunkt 197°C. (Das Material zersetzt sich). Analyse: C-1
15 | Be r. | 2 | 54 | C | 6 | H | 4 | N |
Gef. | 54 | ,88 | 6 | ,77 | 4 | ,27 | ||
• • |
,95 | »17 | ||||||
• • |
||||||||
Beispiel 23: l-Benzyl-3-methyl-3-pyrrolidinolmethojodid
Eine Lösung von 4,3 E Benzyljodid (0,02 Mol) in 300 ml
Methyläthylketon wird zu 2,3 g 1,3-Dimethy1-3-pyrrolldinol (Q,02
Mol) in 30 ml Methyläthylketon zugesetzt. Die Lösung wird ervrärnt,
wobei sich ein öl abscheidet, das sich beim AbküÜen wieder auflöst. Nochmaliges Erwärmen führt wieder zur Bildung
des Öls, jedoch ' werden diesmal einige Kristalle gebildet. Die Erwärmung wird fortgesetzt während 15 Minuten, xrobei sich
eine kleine Menge öl abscheidet. Die Mischung wird dann bei Zimmertemperatur zum Kristallisieren stehengelassen.
Die dabei erhaltenen Kristalle werden aus Methyläthylketon-Isopropanol
umkristallisiert. Ausbeute: 3»β g (54$ der Theorie),
Schmelzpunkt 174-176°G.
108817/2168 ■ . ·» <*«nal.
Analyse: C13H20
■ C H N
Ber.: 46,85 6,05 4,20
Gef.: 46,76 6,02 4,25
Beispiel: 24: 3-Acetoxy-l,3-dimethylpyrrolidinmethojodid
10 g Methyl j odid (0,07 Mol) werden zu 10 g 1,3-Dimethyl-3-pyrrolidinolacetat
(0,064 Mol) in 150 ml Methylisobutylketon
zugesetzt. Die"hierbei erhaltenen Kristalle werden aus Methylisobutylketon-Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute
8 g (425 der Theorie). Schmelzpunkt 159,5-l6l°C. Analyse: -CqH1
C H N
Ber.:- 36,13 6306 4,68
Gef.: 36,00 6,05 4,58
Beispiel 25: l,3-Dimethyl~3-pyrrolidinolmethojodid
10 g Methyljodid (0,07 KoI) werden zu 7,5-,c 1,3-Dimethy1-3-pyrrolidinol
(0,064 Mol) in 150 ml riethylisobutylketon zugesetzt. Der so erhaltene Feststoff wird einmal aus Isopropanol
und zweimal aus Methylisobutylketon-Iso-grpotanol umkristallisiert.
Ausbeute 7,5 g, S-chmelzpunkt 110-1130C, ·
. Analyse: C7H1^
CHN Ber.: 32,70 6,27 5,45
Gef.: 33,31 6,25 . 5,38
109817/21B8
2>Iit den vorstehend erhaltenen Verbindungen wurde
eine Reihe von pharmako logischen Untersuchungen ausgeführt.
Dabei wurden die kardialen Arrhythmien mit Hilfe der Verletzungsstimulierungsmethoden von Rosenblueth und
Garcia Ramos, Am. Heart Journal, 33:677 (19^7) und nach
der Alconitin-Methode von Cherf, Proc. Soc. Exp. Biol. Med.
64:233 (19^7) hervorgerufen.
■ Untersuchung 1
Ein männlicher Bastardhund (12S5 kg) wird intravenös
mit 125 mg/kg Natriumphenyläthylbarbitursäure narkotisiert.
Ein Graß-Polygraph mit Zubehör wird für die Registrierung des Blutdruckes in der A. carotis, des Blutdruckes in der
V. jugularis, des Elektrokardiogramms, der Atmung, Darmbewegung, Tätigkeit der Harnblase und des Harnflusses benutzt.
Der Brustkorb wird auf der rechten Seite zwischen der 3. und .4. Rippe geöffnet, während das Tier mit einer Palmerpumpe
künstlich beatmet wird. Das Perikardium wird geöffnet und so angeordnet, daß es eine Wiege bildet, in welcher das
Herz ruht. Kardiale Arrhythmie wird durch Injektion von
Akonitin in die Wand des rechten Vorhofes erzeugt. Nachdem
sich Arrhythmie (mit einem 2:1-Rhythmus und einer Kammertätigkeit von wenigstens 200 Schlägen pro Minute) eingestellt
hat,, und wenigstens 20 Minuten anhält, wird l-Benzyl-3-pyrrolidinoiacetatmethobromid
intravenös mit 1 mg/kg/min. verabreicht.
Die Konzentration der Lösung von l-Benzyl-3-pyrrolidinol-
100817/2158
acetatmethobromid wird so dem Körpergewicht des Versuchstieres-
angepaßt, daß bei einer Injektionsgeschwindigkeit
von 1 ml pro Minute die injizierte Menge 1 rag/kg der Versuchssubstanz
enthält. Der gesuchte Abschlußpunkt war die Umkehr .zu einem normalen Sinusrhythmus mit Verlangsamung
der Gesamtherztätigkeit. Eine Dosis von 2 mg/kg war ausreichend, um einen normalen Herzrhythmus wiederherzustellen.
Untersuchung 2
Unter-
EIn männlicher Bastardhund (11,0 kg) wird,wie in
beschrieben, vorbereitet. Kardiale Arrhythmie wird dadurch erzeugt, daß ein Teil des sinoatrialen Knotens zerstört
wird, und daß dieses Gebiet elektrisch stimuliert wird. Nachdem sich Arrhythmie (mit einem 2:1-Rhythmus und
einer Kammertätigkeit von wenigstens 200 Schlägen/Minute) eingestellt hat, mit einer Dauer von wenigstens 20 Minuten,
wird l-Benzyl-3-pyrrolidinolacetatmethobromid mit einer Injektionsgeschwindigkeit
von 1 mg/kg/min. intravenös gespritzt. Die Konzentration der l-Benzyl-3-pyr^olidinolacetatmethobromid-Lösung
wird so dem Körpergewicht des Tieres angepaßt, daß bei einer Injektionsgeschwindigkeit von 1 ml/-mi η die
injizierte .Lösung 1 mg/kg der Versuchssubstanz enthält.
Eine Dosis von 4 mg/kg" wurde als wirksam befunden für
die Wiederherstellung eines normalen Sinusrhythmus mit einer
gleichzeitigen allgemeinen Verlangsanting der Herztätigkeit.-Untersuchung
3 " ■
Ein männliches Albinokaninchen (Gewicht 1,9 leg) wird
BAD ORIGINAL
10 9 8 17/2158
schnell getötet und das Herz sofort entfernt. Das Herz wird mit
50 ml Locke-Lösung mit Hilfe einer Aortapumpe gewaschen, die
Vorhöfe schnell herausseziert und in Locke-Lösungsgasen, mit
100$ Op in einem 40 ml Organbad bei einer Temperatur von
3O- 1° aufgehängt. Dem Präparat wird eine Stunde Zeit zum Ausbalancieren gegeben, mit häufigem Wechsel der Badflüssigkeit.
Ein Starling-Herzschreiber, so belastet, daß er einen
Zug von 1 g ausübt, wird benutzt, um auf einer Rau ehr1 trommel
die Amplituden der Kontraktionen des spontan schlagenden Organs aufzuzeichnen. Ein Thorp-Impulszähler, für einen
Zwischenraum von 10 Sekunden eingestellt, wurde zur Aufzeichnung der Schlagzahl benutzt. Die Amplitude der Kontraktionen in
Millimetern und die Schlagzahl pro Minute werden direkt vor dem Zusatz der Verbindung festgestellt (Kontrolle) und zur
Zeit der Maximalansprache (Experiment). Nikotinsallcylat
(5 pg/nil) als Badlösung wird benutzt, um Tachykardie hervorzurufen.
Danach wird l-Benzyl-3-P3!rrrolidinolacetatmethobromid
in den Dosierungen von 10 yg/ml; 20 yg/mlj. 50 yg/ml
und 100 yg/ml zugesetzt, und der Prozentwert der im Atrium
chemisch erzeugten Tachykardie wird festgestellt. Es wird gefunden, daß die Wirkung von Nikotinsalicylat vollständig
blockiert wird, wenn eine Dosis von 50 ug l-Benzyl-3-pyrrolidlnolacetatmethobromid
verwendet wird, und daß eine bedeutende Blockierung der Anwendung von niedrigeren Dosierungen
.folgt.
1 D 9 θ 1 7 / 2 1 B 8
Bei Dosierungen bis zu 100 ug i-Benzyl-3-pyrrolidinolaeetatmethobromid/ml
werden in den Vorhöfen keinerlei toxische Erscheinungen beobachtet, im auffallenden Gegensatz
zu Mitteln von d<§r Art des Procaine, die z.B. auf die ruhenden Yorhöfe einen bedeutenden deprimierenden Effekt ausüben.
Untersuchung 4
Die Yorhöfe eines männlichen Albinokaninchens werden
wie in Untersuchung 3' beschrieben vorbereitet und in einem ml 0rganba>d bei einer Temperatur von 3θί 10G aufgehängt. Atropin
(3 ug/ml werden dem Bad zugesetzt und nach 3 Minuten iTikotinsalicylat
(10 ug/ml). Sobald Taehykardie einsetzt, werden 100 ug 1-Benzyl-3-pyrrolidinolacetatmethobromid/ml dem Organbad zugesetzt. Die ehemisch verursachte Taehykardie wird umgekehrt,
wobei keinerlei toxische Wirkungen an den Vorhöfen zu erkennen sind.
Untersuchung 5
Die Yorhöfe eines männlichen Albinokaninchens werden
wie in Untersuchung 3 beschrieben vorbereitet und in 40 ml eines Organbades bei einer Temperatur von 30i I0G aufgehängt.
Dem Bad werden sodann 10 ug 1,1-Dimethyl-4} phenylpipersainiurnjodi^ml
zugesetzt. Die chemisch hervorgerufene Taehykardie wird vollkommen blockiert, wenn eine Dosis iron 50 ug 1-Benzyl-3-pyrrolidinolaetatmethobromid/ml
dem Bad zugesetzt wird.
Untersuchung 6
Die Vorhöfe eines männlichen Albinokaninchens werden wie in Untersuchung 3 beschrieben vorbereitet und in einem Organ- ,
108817/21-08
bad von 40 ml bei einer Temperatur von 30- 1°C aufgehängt.
Atropin (3 wg/ml) wird der Badlösung zugesetzt, und nach
3 Minuten lal-Dimethyl-4-phenylpiperazinium.jodid (10 ug/ml).
Die chemisch verursachte Tachykardie wird durch einen Zusatz von 100 ixg/ l-Benzyl-3-py^rolidinolacetatmethobromid/ml
umgekehrt.
Untersuchung 7 '
Die Vorhöfe eines männlichen Albinokaninchens werden.
Unt er suchung
wie in 3 beschrieben vorbereitet und in einem Organbad von 40 ml bei einer Temperatur von 30- 1°C aufgehängt.
Atropin (3 yg/ml) w.ird der Badlösung zugesetzt, und nach
3 Minuten Acetyleholin (100 yg/ml). Die chemisch verursachte Taehylcardie wird vollständig durch einen Zusatz von 50
yg l-Benzyl-3-pyrrolidinolacetatmethobromid/ml umgekehrt.
Untersuchung 8
Ein männliches Albinokaninchen (Gewicht 1,7 kg) wird
schnell getötet und das Herz sofo-rt entfernt. Das Herz wird mit 50 ml Locke*-Lösung mit Hilfe einer Aortapumpe gewaschen.
Das isolierte Kaninchenherz wird an einen Anderson-Carver-Apparat für Versuche mit isolierten Herzen angeschlossen,
und Herzstillstand durch eine Infusion von 20 pg Carbachol
in 0,1 ml destilliertem Wasser hervorgerufen. Eine Infusion einer Lösung von 2 mg l-Bensyl-3-pyrrolidinolacetatmethobroriiid
in 0,1 ml destilliertem .Wasser regt das unverletzte Herz zu
normalem Schlagen an und überwindet so die deprimierende Eigenschaft der cholinomimetischen Substanz.
BAD
10 9 8 17/2158
Unterluchung 9
Das Herz eines'männlichen Albinokaninchens wird wie in
Untersuchung 8 beschrieben vorbereitet, und Elektroschock wird angewendet, bis Herzstillstand eingetreten ist. Eine
Lösung von 2 mg i-Benzyl-S-pyrrolidinolacetatmethobromid
wieder wird intrakardial injiziert, worauf der Herzschlag/ einsetzt.
Wie aus den obigen Untersuchungen ersichtlich, ist es durch die Verbindungen gemäß der Erfindung möglich, das
w Herz wieder zum Schlagen zu veranlassen, und diese Wirkung
ist im Begriff "antiarrhythmische" Wirkung mit eingeschlossen.
Wie dieser Begriff hierin angewendet ist, wird sowohl ein normaler Herzrhythmus als auch ein normaler Rhythmus
der Klappen und Kammern wiederhergestellt.
Diese Anregung überwindet einen durch Schock (z.B0
Elektroschock), durch chemische Vergiftung, z.B. mit einer,
die Cholinesterase blockierenden Substanz, herbeigeführten Herzstillstand.
k Die Wirkung der pharmakologisch wirksamen Verbindungen
dieser Erfindung, wie in den Versuchen mit Säugetieren gezeigt
worden ist, belegt die Brauchbarkeit solcher Substanzen in der Tiermedizin und in der Humanmedizin.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind in sehr hohem
= Maße verträglich und es kann daher angenommen werden, daß
sie eine große Sicherheitsspanne aufweisen.
Aufgrund der Erfindung ergeben sich weiterhin pharmazeutische Präparate, die als Wirksubstanz zum mindesten
1098 1 7/2 158
eine der Verbindungen dieser Erfindung zusammen mit einer
pharmazeutischen Trägersubstanz oder einem Exzipienten enthalten. ·--..->.
Die Verbindungen können so formuliert werden, daß sie
sich für perorale, rektale, parenterale oder intrakardiale Verabreichung eignen, oder sie können als Aerosol durch
Inhalieren verabfolgt werden.
So können z.B. Präparate für die peroral« Verabfolgung
fest oder flüssig sein und können als Kapseln, Tabletten,
Dragees, Suspensionen usw. formuliert sein; Präparate dieser Art enthalten in der Pharmazie gebräuchliche Trägersubstanzen
oder Exzipien-öen. v
Derartige geeignete Tablettierexzipientien schließen
Laktose, Kartoffel- oder Maisstärke, Talkum, Gelatine, Stearin- und Salizylsäure, Magnesiumstearat und Polyvinylpyrrolidin
ein.
Für Injektionszwecke kann die Trägersubstanz oder der
Exzipient eine sterile, für parenteralen Gebrauch verträgliche Flüssigkeit, wie z.B. ein für parenteralen Gebrauch verträgliches öl, wie z.B. Erdnuß-(Arachis)öl, sein, das sich in
den Ampullen befindet.
In Präparaten für rektale Verabfolgung kann die Trägersubstanz eine Suppositorien-Grundsubstanz sein, wie z.B.
a
Kakfabutter oder ein Glyzerid.
Kakfabutter oder ein Glyzerid.
Vorteilhafterweise werden die Präparate in Einheitsdosierungen hergestellt, wobei jede Einheit darauf eingestellt
ist, daß sie eine bestimmte Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirksubstanz enthält.
109817/.21B8
Tabletten, Dragees, Kapseln, Ampullen und Suppositorien
sind Beispiele für die bevorzugten Arten von Dosierungseinheiten im Sinne dieser Erfindung. -
Jede Dosierungseinheit für perorale Veräbfolgung kann 25 bis 900 mg, vorzugsweise Jedoch 100 bis 500 mg
der Wirksubstanz enthalten.
Jede Dosierungseinheit für intrakardiale oder intra
venöse Verabfolgung oder für Inhalieren als 'Aerosol kann 10-280 mg, vorzugsweise jedoch 50 bis 200 mg der Wirkbub
stanz enthalten, wohingegen jede Dosierungseinheit für intramuskuläre Injektionen 20 bis 400 mg, vorzugsweise
jedoch 100 bis 300 mg der Wirkungssubstanfe enthält.
Beispiele für Präparate im Rahmen der bevorzugten Mengen sind aus dem folgenden ersichtlich:
Sirup
Bestandteile
1. Wirksubstanz (l-Benzyl-3-pyrrolidinolacetatmethobromid)
2. Glycerin
3. Sorbit lösung (705?)
4; Kristallose (Saccharinlösung)
5. Cyclohexansulfaminsäure
6. Methyl-p-aminobenzoat
7. Propyl-p-aminobenzoat
8. Curacao-Ges chmack
9. Wasser, Q.s.
Menge je 5
500 mg
1,2500 ml
2,5000 ml
1,0000 mg
1O3OOOO mg
5,0000 mg
0,2500 mg
0,0025 ml
ad 5,0000 ml
109817/216 8
Verfahren -
1. Bestandteile 6 und 7 werden in heißem Wasser aufgelöst.
2. Kach Abkühlen wird diese Lösung mit Wr. 3 gemischt
und die Mischung solange gerührt, bis sie gleichmäßig ist.
3. Bestandteile 1,2,4,5 und 8 werden in der Lösung aufgelöst
und solange gerührt,, bis die Mischung gleichmäßig ist.
Kapseln . " Bestandteile pro Kapsel
1. Wirksubstanz (wie vorstehend) 250,000 mg
2. Laktose 146,000 mg
3. Magnesiumstearat 4,000mg
Verfahren
1. Bestandteile 1,2 und. 3 werden verais cht.
2. Die Mischung wird gemahlen .und nochmals vermischt.
3. Diese vermahlene Mischung wird in IJr. 1 harte Gelatinekapseln
abgefüllt.
Tabletten : ■ '
Bestandteile . mg/Tablette
1. Wirksubstanz (wie vorstehend) 200,0 mg
2. Maisstärke / 20,0 mg
3. Kelacid 20,0 mg
4. Keltose 20,0 mg
5. riagnesiumstearat 1,3 mg
Verfahren
1. Bestandteile 1,2,3 und 4 werden vermischt.
1. Bestandteile 1,2,3 und 4 werden vermischt.
109817/2158 »AD
■ ■ - 36- 1-S0E649
2. Zu der Mischung aus Schritt Rr. 1 wird in Portionen
Wasser zugesetzt und nach jeder Portion wird gründlich gerührt. Diese Zusätze von Wasser werden solange fortgesetzt,
bis die Mischung eine Konsistenz hat, die clie. Granulierung zu Feuchtgranulat erlaubt.
3. Die feuchte Hasse wird mit einem oszillierenden Granulierapparat,
der ein Sieb Nr. 8 hat, zu einem Granulat verarbeitet.
W 4. Das Feuchtgranulat wird in einem Ofen bei SO0C (l40°F)
getrocknet.
5. Nach dem Trocknen wird das Granulat durch einen oszillierenden
Granulierapparat mit einem Sieb IJr. 10 passiert.
6. Das Trockengranulat wird sodann mit 0,5^ Magnesiumstearat
gleitfähig gemacht.
7. Das gleitfähige Granulat wird auf einer geeigneten Presse
tablettiert.
Lösung für intravenöse Injektion
" Bestandteile pro ml
1. Wirksubstanz (wie vorstehend) 50,0 mg
2. Pufferlösung pH 4,0 q.s. ad 1,0 ml
Verfahren
1. Die Wirksubstanz wird in der Pufferlösung aufgelöst.
2. Die aus Schritt Nr. 1 erhaltene Lösung wird aseptisch
filtriert.
3. Die sterile Lösung wird nun aseptisch in sterile Ampullen
abgefüllt.
* 4. Die Ampullen werden aseptisch .verschlossen*
10 9 8 17/2158
Lösung für intramuskuläre Injektion Bestandteile pro -ml
1. l-Benzyl-3-pyrrolidinolacefatmethobromid 50,0 mg
2. Isotonisehe Pufferlösung, pH 4,0 q.s. 2,0 ml
Verfahren
1. 1-Benzyl-3-pyrrolidinolacetatmethobromid wird in der
Pufferlösung aufgelöst.
2. Die in Schritt Nr. 1 erhaltene Lösung wird aseptisch filtriert.
3. Die sterile Lösung wird aseptisch in sterile Ampullen abgefüllt.
4. Die Ampullen werden aseptisch verschlossen*
Suppositorien Bestandteile * pro Suppos♦
1. l-Benzyl-3-pyrrolidinolacetatmethO'-
bromid ~ 200,0 mg
2. Polyäthylenglykol 1000 1350,0 mg
3. Polyäthylenglykol 4000 450,0 mg
Verfahren
1. Bestandteile 2 und 3 werden zusammen geschmolzen und
bis zur Gleichmäßigkeit gerührt.
2. Bestandteil Nr. 1 wird in der Schmelze nach 1 gelöst
und bis zur Gleichmäßigkeit gerührt.
3. Die Schmelze nach 2 wird in Zäpfchenform gegossen und
abgekühlt.
entnommen
4. Die Zäpfchen werden den FormenKund eingewickelt.
ORIGINAL INSPECTED
10 9 817/2158
- 38 - 16956Λ9
Lösung zum Inhalieren · Bestandteile Menge/ml
1. l-Benzyl-3-pyrrolidinolacetatmetho-
bromid 100 mg
2. 9535 Alkohol, q.s. ad 1 ml
Verfahren
1. Bestandteil 1 wird in Bestandteil 2 aufgelöst.
2. Diese Lösung wird vorschriftsmäßig in eine Aerosolflasche
mit Maföventil und einem geeigneten Treibmittel verpackt«
109817/2 1,58 .
Claims (4)
1. Pyrrolidinol- oder thiolverbindungen der allgemeinen
Formel
M "
Y—
worin R einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoff-
2
atom, R einen gegebenenfalls substituierten Aralkyl-
atom, R einen gegebenenfalls substituierten Aralkyl-
3
oder Thenylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R^ ein Wasserstoffatom, einen Alkanoyl- oder Aroylrest, Ϊ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und X~ ein Anion bedeuten.
oder Thenylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R^ ein Wasserstoffatom, einen Alkanoyl- oder Aroylrest, Ϊ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und X~ ein Anion bedeuten.
2. Pyrrolidinol- oder -thiolverbindungen nach Anspruch 1,
2
worin R in der vorstehenden Formel eine Benzylgruppe ist.
worin R in der vorstehenden Formel eine Benzylgruppe ist.
3. Pyrrolidinol- oder -thiolverbindungen, die aus Derivaten
von 1-33enzyl-3-pyrrolidinol bestehen«
4. Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinol- oder thiol verbindungen der allgemeinen Formel
109817/2158
worin R einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoff-
2
atom, R einen gegebenenfalls substituierten Aralkyl-
atom, R einen gegebenenfalls substituierten Aralkyl-
■* ■
oder Thenylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen
,Alkylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen
Alkylrest, R ein Wasserstoffatom, eine niedere
Alkanoyl- odeijfAroylgruppe, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
und X"" ein pharmazeutisch verträgliches Anion be-"
deuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
—Υ—η
R3
13 4 ■ - K .
worin R , R , R und Y die vorstehend angegebene Bedeutung
besitzen,
entweder mit einer Verbindung RX umgesetzt wird, und
anschließend das Reaktionsgemiseh mit einer Verbindung der Pormel (R -CO).«© umgesetzt wird, worin die Reste
2 5
R und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wobei die Reihenfolge der Umsetzung mit RX und (R-CO)2O auch umgekehrt sein kann.
R und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wobei die Reihenfolge der Umsetzung mit RX und (R-CO)2O auch umgekehrt sein kann.
OFHGWAL
1098 17/2158
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US58341466A | 1966-09-30 | 1966-09-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1695649A1 true DE1695649A1 (de) | 1971-04-22 |
Family
ID=24332998
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19671695649 Pending DE1695649A1 (de) | 1966-09-30 | 1967-09-25 | Pyrrolidinol- oder -thiolverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3446897A (de) |
DE (1) | DE1695649A1 (de) |
FR (2) | FR7136M (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2757766A1 (de) * | 1976-12-28 | 1978-06-29 | Robins Co Inc A H | 1-substituierte-3-aminoaethoxypyrrolidine, ihre herstellung und verwendung als blutdrucksenkendes mittel |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE45511B1 (en) * | 1976-09-01 | 1982-09-08 | Ciba Geigy Ag | New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof |
US4251541A (en) * | 1979-01-09 | 1981-02-17 | A. H. Robins Company, Inc. | 1-Substituted-3-arylthio-4-hydroxypyrrolidines |
US4508724A (en) * | 1984-02-03 | 1985-04-02 | A. H. Robins Company, Inc. | Aryloxymethylpyrrolidinols and piperidinols having antidepressant, antiarrhythmic or hypotensive activity |
-
1966
- 1966-09-30 US US583414A patent/US3446897A/en not_active Expired - Lifetime
- 1966-12-20 FR FR88178A patent/FR7136M/fr not_active Expired
-
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- 1967-03-17 FR FR99351A patent/FR1514848A/fr not_active Expired
- 1967-09-25 DE DE19671695649 patent/DE1695649A1/de active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2757766A1 (de) * | 1976-12-28 | 1978-06-29 | Robins Co Inc A H | 1-substituierte-3-aminoaethoxypyrrolidine, ihre herstellung und verwendung als blutdrucksenkendes mittel |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US3446897A (en) | 1969-05-27 |
FR7136M (de) | 1969-07-28 |
FR1514848A (fr) | 1968-02-23 |
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