DE1695649A1 - Pyrrolidinol- oder -thiolverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

PATKNTANWXLTE

2 5. Sep. 1967

DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEAAANN 1695649 DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT MÖNCHEN HAMBURG TELEFON: 555476 8000 MÖNCHEN 15, TELEGRAMME: KARPATENT NUSSBAUMSTRASSE 10

W. 12 897/66 Dr.K./P./pr

A.H. RoMns Company, Incorporated, Richmond, Virginia (V.St.A.)

Pyrrolidinol- oder -thiolverbindungen und Verfahren

zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Pyrrolidinolverbindungen, nämlich 0-substituierte Pyrrolidinole und S-substituierte Thiopyrrolidinole, die insbesondere zur Kontrolle von kardialer Arrythmie geeignet sind.

Die neuen Pyrrolidinoverbindungen entsprechend der Erfindung besitzen die folgende allgemeine !Formel:

Worin R einen niederen Alkylreat oder ein Wasseratoffatom,

2
R einen gegebenenfalls substituierten Aralkyl- oder Thenylrest,

106817/2158

R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl-

rest,
R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl-

rest,
R-* ein Wasserstoffatom, einen' niederen Alkanoyl- oder Aroylrest,

Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und X" ein Anion ·

bedeuten.

Verschiedene Arten von "Verbindungen sind bereits für eine antiarrhythmische Wirkung bekannt, wozu z.B. auf Dawes, Pharmacological Reviews, Band 4, Seiten 43-85 (1952) verwiesen wird.

at

Diese frühen Versuche, eine systems ehe Kontrolle, der

r-_* _v

ektopischen Tachykardie auszuüben, sind im allgemeinen nicht zufriedenstellend gewesen wegen der kardialen Depression die von solchen Mitteln verursacht wurde, in Verbindung mit anderen Nebenwirkungen, vrie z.B. ventrikuläre Extrasystolen,

' ν

ventrikuläre Tachykardie, eine erhebliche Herabsetzung des Blutdruckes, usw. Stillstand des Herzens während der Depression ist eine der schwerwiegendsten Hebenwirkungen, die durch die bekannten Mittel für die Behandlung von kardialer Arrhythmie verursacht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als antiarrhythrais ehe Mittel wertvoll, wobei diese Mittel Jedoch keine ernstlichen,

"1.0*817/21-6*

das Herz.betreffende Nebenwirkungen, wie die oben erwähnten, verursachen, selbst wenn sie in relativ hohen Dosierungen verabreicht werden.

l-Benzyl-3-substituierte Pyrrolidinole, insbesondere 1-3enzyl-3-pyrrolidinol-acetatmethobromid, erwiesen sich im Rahmen der Erfindung als.besonders wirksam gegen Arrhythmie.

Aus diesen Grunde besteht die Hauptaufgabe dieser Erfindung in neuen Verbindungen zur Kontrolle von Arrhythmie, insbesondere ektopischer Tachykardie und anderer Arten von Arrhythmie, wie z.B. vorzeitige Pulsschläge, die durch die Anwendung der Verbindungen dieser Erfindung beeinflußt oder verhindert werden.

: .. y- Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung besteht in neuen Verbindungen, durch die Arrhythmie kontrolliert werden kann, ohne daß gleichzeitig untragbare Nebenwirkungen verursacht werden..

Diese Aufgaben werden durch die neuen N-substituierten-3-

,substituierten

ioder 3-disubstituierten Pyrrolidinole oder Thiopyrrolidinole, insbesondere von 1-Benzylverbindungen, wie z.B. 1-Benzyl-3-pyrrolidinolacetatmethobromid, gelöst.

Die Definitionen der Reste in der vorstehenden Formel I und in der Beschreibung haben die folgende Bedeutung:

Unter "substituierter Phenylrest" wird ein Phenylrest verstanden, der durch einen anderen Rest oder mehrere Reste substituiert ist, welche nicht reaktiv,sind oder auf irgendeine andere Weise an den hier beschriebenen Reaktionen teil-

10.Ö817/215-8 . .-o^

nehmen, wie z.B. niedere Alkoxy-, niedere Alkyl-, Trifluoromethyl-," Halogenreste und dergleichen. Die substituierten Phenylreste weisen vorzugsweise nicht mehr als 3 Substituenten der obengenannten Art auf, und weiterhin können diese Substituenten sich in den verschiedenen, dafür verfügbaren Stellungen des Phenylkerns befinden; falls mehr als ein Substituen vorhanden ist, können diese gleich oder verschieden sein und können sich in den verschiedenen geeigneten Stellungen befinden.

Die niederen Alkyl- und Alkoxysubstituenten haben vorzugsweise jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die in geraden oder verzweigten Ketten angeordnet sein können. Beispiele für bevorzugte Substituenten sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Brom-, Chlor-, Jod-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy- und Trifluormethylgruppen.

Der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" schließt Reste mit geraden und verzweigten Ketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tertv-Butyl-, Amyl-, Isoamyl- und n-Hexylgruppen.

R ist ein gegebenenfalls substituierter Aralkyl- e- oder e4« Thenylrest. Die Benzylgruppe ist hier der bevorzugte Rest in Anbetracht der Tatsache, daß die N-Benzyl-substituierten Verbindungen eine stärkere Wirkung haben; andere geeignete Reste sind jedoch z.B. Phenäthyl-, o- oder p-Brombenzyl-, o- oder p-Chlorbenzyl, o- oder p-Methylbenzyl-, o- oder p-Äthylbenzyl-

1001177Sififl

gruppen und ähnliche Gruppierungen. Besonders bevorzugt werden als Substituenten niedere Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome.

Pharmazeutisch verträgliche Anionen, durch "X"" bezeichnet, sind die gewöhnlich gebräuchlichen, ungiftigen und pharmazeutisch verträglichen Anionen, wie z.B. Halogen, insbesondere Chlor, Brom, und Jod, Sulfat, Sulfonat, Benzoat, Acetat, Tartrat, Citrat, Phosphat, Glykolat, Suecinat, Maleat, Askorbfeaat, Cinnamat, Mandelat, Benzylat, Diphenylaeetat und dergleichen; es können organische oder anorganische Anionen eingesetzt werden.

Die Verbindungen, die als wirksame antiarrhythmische Mittel Verwendung finden, sind insbesondere Salze von 0-substituierten 3-Pyrrolidinolen und S-substituierten 3-Thiopyrrolidinolen der Formel I, vorzugsweise in der Form von quartären Ammoniumsalzen, die anseheinend eine höhere Wirksamkeit haben. Die quartären Ammoniumsalze sind leicht durch die Behandlung der entsprechenden freien Grundverbindung mit der geeigneten salzbildenden Verbindung erhältlieh; solche salzbildende Verbindungen sind z.B. Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Methylsulfat, Äthylchlorid, Äthylbromid, Äthyljodld, n-Proafl. Chlorid, n-Propylbromld, n-Projyljodid, Isopropyljodid, η-Butyl chlor! d, n-Butylbromid, Isobutylbromid, sek.-Butylbromid, n-Amylchlorid, Isoamylchlorid, n-AmylbromjLd, Isoamylbromid, n-AmyXjodld, IsQamyljodid, n-Hexylchlorid, Isohexyljodid, n-Hexylbromid, Isöhexylbromid,

109817/2168

n-Hexyljodid, Isohexyljodid oder ähnliche quartäre salzbildende Verbindungen.

Zwei asymmetrische Zentren treten bei allen quartären Verbindungen auf, die in dieser Erfindung in den Stellungen 1 und 3des"Pyrrolidino1- oder Pyrrolidinthiolringes eingebaut werden könnten. Mindestens ein Paar Diastereoisomere sind aus diesem Grunde von jeder Verbindung vorhanden. Diese Diastereoisomere oder deren optisch aktive Formen werden durch die Erfindung umfaßt. Die optisch aktiven Formen der Diastereöisomeren werden z.B. dadurch erhalten, daß man die racemische Grundform mit einer optisch aktiven organischen Säure zusammenbringt und die d- und 1-Formen durch fraktionierte Kristallisation voneinander trennt. Die freien d- und 1-Formen werden dann in ihre quartären Ammoniumsalze durch Behandlung mit einer geeigneten, quartäre Salze bildenden Verbindung - wie weiter oben beschrieben - umgewandelt. Die abgetrennten d- und 1-Formen sind ebenfalls wertvolle neue ) Verbindungen im Rahmen der Erfindung.

Auch Verbindungen der allgemeinen Strukturformel von 3-Acyloxy-l-benzylpyrrolidinmethobromiden haben zwei asymmetrische Zentren und können deshalb als Diastereoisomere vorkommen . - ■

Durch die Quaternierung eines 1 -Hethy1-3-pyrroIidinoIs

Methyl.
oder 1 iB<myi.i-3--pyrrolidinthiols mit Benylbromid kommt ein zweites, asymmetrisches Zentrum in die Struktur, was zur Bildung von d,l-Racematen führt. ^f

In ähnlicher Weise bringt die Quaternierung eines 1-

Benzyl-3-pyrrolidinols oder l-Benzyl-3-pyrrolidinthiols mit Methylbromid ein zweites asymmetrisches Zentrum in die Struktur, was zur Bildung von zwei djl-Racematen führt. Es wurde mit Hilfe magnetischer Kernresonanzspektra nachgewiesen, daß bei jeder der beiden "QuaternieTüngsreaktionen beide Paare von d,l~Racematen im Verhältnis 2:1 gebildet werden, wobei ein Paar als Hauptanteil bei einem Verfahren und das andere Paar als Hauptanteil bei dem zweiten Verfahren gebildet wird. Durch Isolieren des Reaktionsproduktes wird das als Hauptbestandteil gebildete Diastereoisomere abgetrennt.

Die Acylierung der Thiol- oder Hydroxygruppen entweder vor oder nach der Quaternierung hat keinen Einfluß auf das abgetrennte Diastereoisomere.

Im allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung durch ein Acylierungsverfahren unter Verwendung eines N-substituierten-3-Pyrrolidinols oder eines N-substituierten-3-Thiopyrrolidinols als Ausgangsmaterial hergestellt. Im Falle von quartären Salzen kann die Quaternierung des Aus- ■ gangsmaterials zuerst nach dem oben angegebenen Verfahren ausgeführt werden. Die Einführung der Alkanoyl- oder Aroylgruppe kann durch Umsetzung der 3-Thiol- oder 3-Hydroxygruppe mit den entsprechenden Säureanhydriden, Säurehalogeniden oder In bestimmten Fällen auch mit der freien Säure selbst, gegebenenfalls in Anwesenheit von sauren oder basischen Katalysatoren oder Säureacceptoren, erföüjgen. Sehr günstig erwiesen sich die Säureanhydride CCR^GQ)ZOj. Besonders

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bevorzugt werden niedrigere Alkanoxylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aroylreste mit 1 Benzolkern, die gegebenenfalls noch , insbesondere mit niederen Alkylgruppen oder Halogenatomen, substituiert sein können.'

Die Säureadditionssalze können nach an sich bekannten Verfahren durch Umsetzen der freien Grundverbindung mit einer organischen oder anorganischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittel wie z.B. Äthanol oder Isopropanol, wobei P das Salz durch Einengen und Abkühlen erhalten wird, oder durch Umsetzen der Grundverbindung mit einem Säureüberschuß in einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie z.B. A'thyläther oder Isopropy.lat.her, wobei sich das gewünschte Salz sogleich abscheidet, hergestellt werden.

Solche organischen Salze leiten sich z.B. von Malein-, Fumar-, Benzoe-, Aseörbin-,. Pamoin-,. Bernstein-, Methansulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Citrönea-, Milch-, Äpfel-Citracon-, Itacon-, Hexamin-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, . Stearin-Säure und dergleichen ab.

Beispiele für anorganische Salze dieser Art sind die mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor- und Salpeter-Säure gebildeten.

Die als Ausgangsmaterial eingesetzten N-substituierten-3-Pyrrolidinole zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung sind in den USA-Patentschriften 2 830 997 und .2 838 5.21 beschrieben.

Die Verbindungen dieser Erfindung lassen sich nach den folgenden allgemeinen Reaktionsschemen herstellen:

109 8 17/21 SS

,-OH

-O-R*

R¹

Zeit und Temperatur können hierbei starken Veränderungen unterliegen; sie sind nicht von kritischer Bedeutung für das Zustandekommen der Umsetzungen, welche vorteilhaft bei Zimmertemperatur oder höheren Temperaturen ausgeführt werden können.

So kann z.B. die Acylierung eines N-substituierten-3-Pyrrolldinols leicht bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Siedepunkt des Acylierungsmittels durchgeführt werden, wobei sich die Reaktionsgeschwindigkeit mit ansteigenden Temperaturen erhöht. Bei der Bildung von'Salzen

1 0 0 Ö17/216 0

findet die Reaktion praktisch sofort und vollständig statt, wenn auch im Falle von manchen quartären Salzen durch Wärme die Umsetzung innerhalb kurzer Zeit zum Ab schluß gebracht werden kann.
Typ B

-OH

-0-R⁵

In den obigen Strukturen bedeutet HA eine Säure, die aus H und dem Anion A besteht, welches durch jedes geeignete vorstehend-aufgeführte Anion gebildet werden kann.

100017/21S8

' 1685649

Typ C

Die Thiopyrrolidinole dieser Erfindung können dadurch hergestellt werden, daß man. einen Thiolester mit einem
Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B.» Natrium, umsetzt, wie von Beil und I<fitarbeitern, Journal of American Che* mieal Society, Band 77, Seite 2250 (1955)» beschrieben. Die Thiolester xierden nach Verfahren erhalten, die in "Physiologically Active Compounds^u unter "Cyclic Amino Thioesters of Substituted Chloroacetic, Benzilic and Glycolic Acids" von Calvin A- Bühler und Mitarbeitern im Journal Medical
Chemistry, Band 8, Seiten 643-6^7 (1955) beschrieben sind. Allgemein geht die Herstellung wie folgt vor sich:

-Halogen ·

O -S-C-CH-

Niederes Alkyl

Il

+CHC-SH

Niederes Alkyl

gegebenenfalls +CH^OH

Na ⁷
(Kat. Menge)

-SIi

niederes Alkyl

Außer niederen Alkylgruppen können auch die anderen Substituenten der für R gegebenen Definition in Stellung 1 des 3-

109017/215 8

Halogenpyrrolidins bei der Umsetzung mit den Thiokarbonsäuren stehen. Durch geeignete Wahl der Thiolcarbonsäure kann so de.J? gewünschte Alkanoyl- oder Aroylrest R auch direkt eingeführt werden.

In einigen Fällen steht bei den Verbindungen der

h Formel I in 3-Stellung ein Substituent R . Verbindungen

.. dieser Art werden allgemein wie folgt hergestellt:

Typ D

™ Verbindungen mit einem Alkylsubstituenten in Stellung

3» wie z.B. l,3-Dimethyl-3-pyrrolidinol werden z.B. aus entsprechend alkylierten Äpfelsäureder!vaten hergestellt. Die alkylierten. Äpfelsäurederivate werden durch Umsetzung mit einem primären Amin In Maleimiefc umgewandelt, worauf diese Maleimide z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden. Die Herstellung geht wie folgt vor sich (R- kann

ρ in dem Amin gewünschtenfalls durch R ersetzt sein):

?^H OH

R^-C-CH-COOH + R¹NH₀-^ R^-C-CH_n-C = 0

COOH 0 =Cr* N-R¹

'-OH

Alle Verbindungen entsprechend der Formel I können nach den folgenden Herstellungsbeispielen erhalten werden:

1098 17/21SS

1895649

Beispiel 1: l-Benzyl-3-pyrrolidinolacetatniethobromiä "

51,5 g Benzylbromid (0,30 Mol) und 30 g 1-Methyl- · 3-pyrrolidinol (0,30 Mol) werden mit 500 ml 2-Butanon gemischt, wobei sich ein öl abscheidet. Das öl wird nach Abgießen des 2-Butanons in einer bei Rückfluß gehaltenen Mischung von 500 ml Dioxan und 300 ml Essigsäureanhydrid aufgelöst. Der sich beim Abkühlen abscheidende Feststoff wird aus 2-Butanon, das eine kleine Menge Methanol enthält, umkristallisiert. Die Ausbeute an farblosen Kristallen beträgt 32 g (34* der Theorie). Schmelzpunkt 105-187°C.

Analyse: C₁₁₁H_0nBrNO₀

^{XH dO d} C HN Br"

Ber.: ■■ 53,51* 6/42*- . 4,46$ 25

Gef.: 53,78* 6,425 4,74$ 25

Beispiel 2: (-)l-Benzyl-3-pyrrolidinoracetatmethobromid

5,0 g (-)l-Methyl-3-pyrrolidinol (0,0495 Mol), 5,4 g Essigsäureanhydrid (0,053 Mol) und 1 g Pyridin (2°) werden mit 100 ml Chloroform gemischt, und diese Mischung wird 1 Stunde bei Rückfluß erhitzt. Die Chloroformlösung wird dann mit Natriumkarbonatlösung und Wasser gewaschen, kürz über Natriumsulfat getrocknet und dann zu einem' gelben öl eingeengt, welches nach Destillieren 4,4 g (-)l-Methyl-3-pyrrolidinolacetat (62,0$ der Theorie) mit einem Siedepunkt von 95-97°C bei einem Druck von 40 mm ergibt. Die 4,4 g (-)l-Methyl-3-pyrrolidinolacetat (0,03 Mol) vrerden in 2-Butanon aufgenommen und mit 6_SB g Benzylbromid (Q,.04 Mol) be-

1008 17/21 SS*

handelt. Das sich abscheidende öl wird gesammelt und mehrfach aus 2-Butanon/Methanol umkristallisiert. Ausbeute 2,0 g (21,0$ der Theorie.) weißer Kristalle, Schmelzpunkt 158-16O°C.
Analyse: C₁JJjH₁

	25	BR-
Ber.:	25	Λ3%
Gef.:	»36%

Beispiel 3: l-Benzyl-3-pyrrolidinolisobutyratmethobromid

Einer Lösung von 20,6 g l-Methyl-3-pyrrolidinolisobutyrat (0,12 Mol) in 50 ml Äthyläther werden unter Kühlung und Umrühren 20,6 g Benzylbromid (0,12 Mol) zugetropft. Das Sich abscheidende öl wird durch Verreiben mit frischen Anteilen Methylisobutylketon kristallisiert. Das Rohsalz wird aus 2-Butanon mit einer kleinen Menge Methanol umkristallisiert. Ausbeute 16,4 g (40# der Theorie) weiße Kristalle. Schmelzpunkt 138-l4O°C.
Analyse: C^gH₂JjBrNO₂

Br"

Ber.: 23,36?
Gef.: 23

Beispiel 4: l-Phenäthyl-3-pyrrolidinolacetatmethobromid

18,5 g 2 -Bronyä thy !benzol (0,10 Mol) werden unter Rühren tropfweise zu einer Lösung von.14,3 S l-Methyl-3-pyrrolidinolaeetat (0,10 Mol) in 50 ml Äthyläther.zugesetzt. Der hygroskopische Peststoff, der sich abscheidet, wird

109817/2168

aus 2-Butanon mit einer kleinen Menge Methanol umkristallisiert. Das kristalline Material schmilzt hei 113-115⁰C Analyse: C₁₁-H₂₂BrNO₂

Br"" ■

Ber.: 24,3¹IJi ~

Gef.: 24,9756 '

Beispiel 5: l-Benzyl-3-pyi'rolidinolbenzöatmethohromid

20,5 g l-Methyl-3-pyrrolidinolbenzoat (0,10 Mol) in 75 ml Äthyläther xierden mit 17,1 g Benzylbromid (0,10 Mol) behandelt. Das sehr hygroskopische Salz wird mehrfach mit wasserfreiem Äthyläther verrieben, gesammelt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 28,Og (80,0$ der Theorie), Schmelzpunkt 55-63°C).
Analyse: C₁₀H₂

	21	Br
Ber.:	21	,242
Gef.:	,155

Beispiel 6: l-(o-Brombenzyl)-3-pyrroli^inolmethobromid

4,57 g l-Methyl-3-pyrrolidinol (0,032 Mol) werden in trockenem Äthyläther mit 8 g (0,032 Mol) o-Brombenzylbromid behandelt. Das ätherünlösliehe öl bildet beim Verreiben mit frischen Äthermengen Kristalle. Das hygroskopische Salz wird im Vakuum gut getrocknet und unter Stickstoff in einer braunen Flasche aufbewahrt.
Analyse: C₁₂H₁

Br
Ber.: 22

Gef.: 22,90fr-

1098 17/2158

- ιβ -

Beispiel 7 '· l-(a-Methylbenzyl)-3-pyrrolidinolacetatmethotironiid

Einer Lösung von IO g l-Methyl-3-pyrrölidinolaeetat (0,07 Mol in 50 ml trockenem Äthyläther werden langsam 13 g 1-B.romäthyibenzol (0,07 Mol) zugesetzt. Das sich abscheidende öl kristallisiert und wird mehrfach mit frischem Äther verrieben.. Das hygroskopische Salz wird im Vakuum getrocknet. Analyse: C₁₅H₂₂BrNO₂

. Br"

Ber.: 24,35$
Gef.: 23,ββ£

Beispiel 8: l-(o-Brombenzyl)-3-pyrrolldinolbenzoatmethobromid

Ein Zusatz von 2,5 g o-Brombenzylbromid (0,01 Mol) zu 2,05 g l-Methyl-3-pyrrolidinolacetat (0,01 Mol) in trockenem Äther ergibt ein sehr hygroskopisches, weißes. Kristallsalz, das im Vakuum getrocknet und unter Stickstoff aufbewahrt wird. '

Analyse: ^ciq^H2i^Br2^KT°2 ·

Br"

Ber.: 17,56^
Gef.: 18,25$

Beispiel 9: l-(o-Brombenzyl)-3-pyrrolidinolmethobromid

4j95 g o-Brombenzylbromid (0,0198 Hol) werden langsam einer Lösung von 2,0 g l-Methyl-3-pyrrolidinol (0,0198 Mol) in trpckenem Äthyläther zugesetzt. Nach gründlichem Vermi-

109&17/2158

sehen scheidet sich ein öl ab. Der Äther wird durch 2-Butanon ersetzt; beim Verreiben kristallisiert das öl. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus 2-Butanon werden I₉O g eines weißen kristallinen Materials .(1A₉5$ der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 154,5-156⁰C erhalten. Analyse: C₁₂H₁₇Br₂NO

Br"

Ber.: 22,76%

Gef.; 22

Beispiel 10: l-Benzyl-3-pyrrolidinolmethobromid

Zu 30 g l-Benzyl-3-pyrrolidinol (0,17 Mol) in 200 ml 2-Butanon wird langsam eine Lösung von 20 g Methylbromid (0,19 Mol) in 300 ml 2-Butanon zugegeben. Das sich abschei dende Öl wird durch Erhitzen der Mischung und einen Zusatz von Äthylalkohol verflüssigt. Aus der abgekühlten Mischung werden 19g {hl% der Theorie) eines kristallinen Materials mit einem Schmelzpunkt von 142-14"4⁰GMaOlIePt.- Dreimaliges Umkristallisieren aus einer Mischung von 2-Butanon und Äthylalkohol ergibt 15 g, (32% der Theorie) einer weißen kristallinen Masse mit einem Schmelzpunkt von 154° * Analyse? C₁₂H₁

Ber.:

Gef.:

1 Oft 1

Beispiel 11: ( + )l-Benzyl-3-pyrrolidinolacetatEiethobromid

5,0 g ( + )l-Methyl-3-pyrrolidinol (0,05 Mol), 5,¹I g Essigsäureanhydrid (0,05-3 Mol) und 1,0 g Pyridin (2°) werden mit 100 ml Chloroform vermischt und die Mischung eine Stunde lang· bei Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Natriumkarbonatlösung und Wasser gewaschen, kurz über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Destillieren des Öls ergibt 4 g (5Ί% der Theorie) (+)!- Methyl-3-pyrrolidinolacetat. Siedepunkt 95°C bei einem Druckt von 40 mm. k g (+)l-Methyl-3-pyrrolidinolacetat (0,028 Mol) werden in 2-Butanon aufgelöst, und die Lösung wird mit 5>1 g Benzylbromid (0,03 Mol) behandelt. Der kristalline Feststoff, der sich abscheidet, wird zweimal aus einer Mischung von 2-Butanon und Methanol umkristallisiert und ergibt 1,5 g (17j 1% der Theorie) einer weißen kristallinen Masse, die bei 157-159⁰C schmilzt.

Analyse: C^ JjH₂₀₂

Br"

Ber.: 25,
Gef,: 25,275s

Beispiel 12: l-Benzyl-3-pyrroiidinolpropionatmethobromid

17j3 g l-Methyl-3-pyrrolidinolpropionat (0,109 Mol) werden in 50 ml 2-Butanon aufgelöst und 1^,β g Benzylbromid (0,109 Mol) werden unter Umschwenken zugesetzt. Mach Zusatz von Äther zu der Reaktionsmisehung fällt ein öl aus, welches bei Verreiben mit Aceton kristallisiert. Ausbeute 19**1 g

(54$ der Theorie) eines Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von l4l-l46°C. Zweimaliges Umkristallisieren des Rohmaterials aus 2-Butanon mit einer kleinen Menge Methanol ergeben 16,3 g (-455 oer Theorie)· des weißen kristallinen l-Benzyl-3-pyrrolidinolpropI'onatmethobromids mit einem Schmelzpunkt von 151,5-153,5⁰C.
Analyse: C₁₅H₂₂BrNO₃

Br"

Ber.: 24,36$ Gef.: 24,74$

Beispiel 13: l-Benzyl^-methyl^-pyrrolidinolacetatmethobromid

Zu einer Lösung von 6,2 g l,2-Dimethyl-3-pyrrolidylacetat (0,04 Mol) in 30 ml Aceton werden langsam unter Rühren 6,84 g .Benzylbromid (0,04 Mol) zugegeben. Das sich abscheidende kristalline Salz wird gesammelt, getrocknet und aus 2-Butanon mit etwas Methanol umkristallisiert. Nach Trocknen wiegt das weiße kristalline Salz 6,4 g (48*7$ der Theorie). Schmelzpunkt

Analyse:	C15H22BrNO2 .	24	Br"
		24	,35S
	Ber.:		,60$
	Gef.:

Beispiel 14: i-Benzyl^-methyl^-pyrrolldinolpropionatmetho-

bromid -

5,4 g l,2-Dimethyl-3-pyrrolidylpropionat (0,032 Mol)

109817/2158

in 50 ml wasserfreiem Äther werden mit 5,5 g Benzylbromid (0,032 Mol) behandelt. Der sich abscheidende weiße hygroskopische Feststoff wird in einer Trockenpistole getrocknet und aus 2-Butanon umkristallisiert. Ausbeute: 2,2 g (20,0$ der Theorie), Schmelzpunkt Analyse: C^gH^BrNOg.

Br"

Ber.: 23,35$

Gef.: 21

Beispiel 15: l-Benzyl-2-methyl-3~pyrrolidinolisobutyrat-

methobromid

7,1 g l,2-Diraethyl-3~pyrrolidylisobutyrat (0,038 Mol) in 40 ml trockenem Äther werden mit 6,5 g Benzylbromid (0,038 Mol) behandelt. Ein weißer Peststoff scheidet sieh ab. Der Äther wird abgegossen und der Peststoff nach Verreibung mit Aceton gesammelt. Umkristallisieren aus 2-Butanon mit Methanol ergibt 1,5 g (10,8# der Theorie) eines weißen

Stoffs v. .

kristallinen Fest mit einem Schmelzpunkt von 183,5,-

Analyse:

	22	Br
Ber.:	22
Gef,:	,15%

Beispiel 16: 3-Acetoxy-l-benzylpyrrolidinmethobromid Eine Lösung von 19 g l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin-

10 9 817/2160

methobromid (0,07 Mol) und 40 g Essigsäureanhydrid (0,4 Mol) in 150 ml Acetonitril wird 60 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum eingeengt". Der Rückstand wird unter Äther verrieben und der Äther dann abgegossen. Der Verreibungsrückstand wird zweimal aus Methylisobutylketon-Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 10 g, Schmelzpunkt 131-136°C. Nach zweimaliger Umkristallisierung aus Methylisobutylketon -Acetonitril und zweimaliger umkristallisierung aus Methylisobutylketon-Äthanol xtflrd eine Ausbeute von 3,2 g (14,5$ der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 133-139⁰C erhalten.

Analyse: C₁^H₂₀₂

C HN

Ber.: 53,51 6,42 4,46 Gef.: 54,13 6,^9 4,26

Beispiel 17: 3-Acetoxy-l-(o-brombenzyl)-pyrrolidinmetho-

bromid ■

Eine Lösung von 4,57 g N-Methyl-3-pyrrolidylacetat 0,032 Mol) in 50 ml wasserfreiem Äther wird unter Rühren mit 3 g o-Brombenzylbromid (0,032 Mol) behandelt; es scheidet sich ein öl ab. Das öl wird viermal In wasserfreiem Äther verrieben, wobei ein sehr hygroskopischer weißer Festkörper erhalten wird. Der Äther wird abgegossen, und der Festkörper wird über Nacht im·Vakuum in einer Trockenpistole getrocknet und in einer Flasche unter Stickstoff aufbewahrt. Der Schmelzpunkt läßt sich wegen der hygroskopischen Eigenschaften nicht feststellen. Ausbeute 225» der Theorie.

017/2168

Analyse: C₁^H_{1 g}Br ,,NOp ·

Br

"Ber.: 20,34
Gef.: 20,41

Beispiel 18: 3-Acetoxy-l-phenylpyrrolidinmethobromid

Eine Lösung von i-Phenyl-3-pyrrolidylacetat in Methyläthylketon wird mit einem fünffachen Überschuß Methylbromiti " behandelt, verkorkt und eine Woche lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der auf diese Art erhaltene= Feststoff wird aus 2-Butanon-Methanol, 2-Butanon-Sthanol, und Isopopanol-Isopropyläther zu einem weißen kristallinen Festkörper umkristallisiert mit einem Schmelzpunkt von 157j5-l6o°C; es wurde auf analytischem Wege.und durch Gewichtsverlust beim Trocknen im Vakuum festgestellt, daß dieser Festkörper ein Hemihydrat ist. Holekulargewicht: 309,21.-Analyse: C₁₃H₁QBrNO₂

' CHN

Ber.: 50,¹M) 6,19 4,53 Gef.: 50,56 6,27 4,42=

Beispiel 19: l-Phenyl-3-pyrrolidinolmethobromid

Eine Lösung von l-Phenyl-3-pyrrolidinol in trockenem Methyläthy!keton vrird mit einem großen Überschuß Methylbromid in Methyläthy!keton behandelt. Die so erhaltene Lösung vilrd verkorkt und sieben Tage lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der sich abscheidende kristalline Festkörper wird

BAD ORiQiNAL

109817/21 S8

vonder Lösung abgetrennt und mehrfach aus Methyläthylketon-v'ethanol zu einem Feststoff, mit einem Schmelzpunkt von 146,5 - l47,5°C umkristallisiert. Dieser Festkörper wird aus Ithanol-Äthylather umkristallisiert und bei einer Temperatur von 4o°C und einem Druck von 30 mm 2· Stunden lang getrocknet. Schmelzpunkt 151-153°G. ' Analyse: C₁₁H₁₆

. - ' Ber.: 51,17 6,25 5*43 Gef.; "50,85. ..-6.-,1S 5,43

Beispiel 20; 3-Thioaeetoxy-l-behzylpyrrolidinmethobromid

52,4 g l-Hethyl-3-chloropyrrolidin (0,433 Mol) und 25 g Thioessigsäure (Q,"328 Mol) werden 8 Stunden lang in 150 ml wasserfreiem Isopropanol bei Rückfluß erhitzt. Weitere 25 g Thioessigsäure werden zugesetzt und das Rückflußerhitzen weitere 8 Stunden fortgesetzt. Diese Mischung wird dann ungefähr 72 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der Alkohol wird im Vakuum verdampft und der Rückstand alkalisch gemacht, wobei die Temperatur unter 10°G gehalten wird. Ausziehen mit Sther mit nachfolgender Destillation des Extraktionsrückstandes ergibt 14,5 g eines Öls, das bei 1Q7-114^OC und einem Druck von 25 mm überdestilliert. Das Destillat wird in Methyläthylketon aufgenommen und mit einem Überschuß Benzylbromid behandelt und 2k Stunden lang stehengelassen. Der hierdurch erhaltene kristalline Festkörper zeigt nach Umkristallisierung einen Schmelzpunkt von ungefähr

109Ö17/2 158

150-16O⁰C. Das kernmagnetische Resonanzspektrum deutet darauf hin, daß der Feststoff eine Mischung von Isomeren ■ ist. ·

Analyse: C₁J₄H₂

Ber.: '24,20
Gef.: 23,995

k Beispiel 21: l-Benzyl-3-pyrrolidinolmethobromid

Zu 30 g l-Benzyl-3-pyrrolidinol (0,17 Mol) in ungefähr 300 ml trockenem Methyläthylketon werden auf einmal 20 g Methylbromid (0,19 Mo. 1) in ungefähr 200 ml trockenem Methyläthylketon zugegeben. Die Lösung wird auf einer Heizplatte ungefähr 5 Minuten unter Rühren erwärmt. Es scheidet sich ein Öl ab, das durch Erhitzen und den Zusatz von etwas absolutem Alkohol wieder aufgelöst wird. Die Mischung wird • über Nacht stehengelassen, wobei 19 g (41$ der Theorie) weiße Kristalle ausfallen. Schmelzpunkt l42-l44°C Zweimaliges Umkristallisieren aus einer trockenen Mischung von Methyläthylketon und absolutem Äthanol (kleine Menge) ergibt . eine Ausbeute von 15 g (32$ der Theorie). Schmelzpunkt 154⁰C. .

Analyse:	C12H18BrNO	Ber.:	Br	36
		Gef.:	29,	14
	■ -		29,

109817/2158

Beispiel 22: 3-Acetoxy-3~methyl-l-benzylpyrrolidinmetho-

bromid

12 g Benzylbromid (Oj07 Mol) werden zu 10 g 1,3-Dimethyl-3-pyrrolidino lace tat (0,064 Mol) in 200 ml Methylisob-utyllceton gegeben. Der hierbei erhaltene Feststoff wird zwei mal aus Methylisobutylketon-Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 4,5 g (21,41 der Theorie). Der Schmelzpunkt wurde festgestellt durch Einbringen der Substanz in ein vorgewärmtes Bad. Schmelzpunkt 197°C. (Das Material zersetzt sich). Analyse: C_-1

15	Be r.	2	54	C	6	H	4	N
	Gef.		54	,88	6	,77	4	,27
	• •		,95				»17
	• •

Beispiel 23: l-Benzyl-3-methyl-3-pyrrolidinolmethojodid

Eine Lösung von 4,3 E Benzyljodid (0,02 Mol) in 300 ml Methyläthylketon wird zu 2,3 g 1,3-Dimethy1-3-pyrrolldinol (Q,02 Mol) in 30 ml Methyläthylketon zugesetzt. Die Lösung wird ervrärnt, wobei sich ein öl abscheidet, das sich beim AbküÜen wieder auflöst. Nochmaliges Erwärmen führt wieder zur Bildung des Öls, jedoch ' werden diesmal einige Kristalle gebildet. Die Erwärmung wird fortgesetzt während 15 Minuten, xrobei sich eine kleine Menge öl abscheidet. Die Mischung wird dann bei Zimmertemperatur zum Kristallisieren stehengelassen.

Die dabei erhaltenen Kristalle werden aus Methyläthylketon-Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 3»β g (54$ der Theorie), Schmelzpunkt 174-176°G.

108817/2168 ■ . ·» <*«nal.

Analyse: C₁₃H₂₀

■ C H N

Ber.: 46,85 6,05 4,20 Gef.: 46,76 6,02 4,25

Beispiel: 24: 3-Acetoxy-l,3-dimethylpyrrolidinmethojodid

10 g Methyl j odid (0,07 Mol) werden zu 10 g 1,3-Dimethyl-3-pyrrolidinolacetat (0,064 Mol) in 150 ml Methylisobutylketon zugesetzt. Die"hierbei erhaltenen Kristalle werden aus Methylisobutylketon-Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 8 g (425 der Theorie). Schmelzpunkt 159,5-l6l°C. Analyse: -CqH₁

C H N

Ber.:- 36,13 6₃06 4,68 Gef.: 36,00 6,05 4,58

Beispiel 25: l,3-Dimethyl~3-pyrrolidinolmethojodid

10 g Methyljodid (0,07 KoI) werden zu 7,5-,c 1,3-Dimethy1-3-pyrrolidinol (0,064 Mol) in 150 ml riethylisobutylketon zugesetzt. Der so erhaltene Feststoff wird einmal aus Isopropanol und zweimal aus Methylisobutylketon-Iso-grpotanol umkristallisiert. Ausbeute 7,5 g, S-chmelzpunkt 110-113⁰C, ·

. Analyse: C₇H₁^

CHN Ber.: 32,70 6,27 5,45 Gef.: 33,31 6,25 . 5,38

109817/21B8

2>Iit den vorstehend erhaltenen Verbindungen wurde eine Reihe von pharmako logischen Untersuchungen ausgeführt. Dabei wurden die kardialen Arrhythmien mit Hilfe der Verletzungsstimulierungsmethoden von Rosenblueth und Garcia Ramos, Am. Heart Journal, 33^:677 (19^7) und nach der Alconitin-Methode von Cherf, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 64:233 (19^7) hervorgerufen.

■ Untersuchung 1

Ein männlicher Bastardhund (12_S5 kg) wird intravenös mit 125 mg/kg Natriumphenyläthylbarbitursäure narkotisiert. Ein Graß-Polygraph mit Zubehör wird für die Registrierung des Blutdruckes in der A. carotis, des Blutdruckes in der V. jugularis, des Elektrokardiogramms, der Atmung, Darmbewegung, Tätigkeit der Harnblase und des Harnflusses benutzt. Der Brustkorb wird auf der rechten Seite zwischen der 3. und .4. Rippe geöffnet, während das Tier mit einer Palmerpumpe künstlich beatmet wird. Das Perikardium wird geöffnet und so angeordnet, daß es eine Wiege bildet, in welcher das Herz ruht. Kardiale Arrhythmie wird durch Injektion von Akonitin in die Wand des rechten Vorhofes erzeugt. Nachdem sich Arrhythmie (mit einem 2:1-Rhythmus und einer Kammertätigkeit von wenigstens 200 Schlägen pro Minute) eingestellt hat,, und wenigstens 20 Minuten anhält, wird l-Benzyl-3-pyrrolidinoiacetatmethobromid intravenös mit 1 mg/kg/min. verabreicht.

Die Konzentration der Lösung von l-Benzyl-3-pyrrolidinol-

100817/2158

acetatmethobromid wird so dem Körpergewicht des Versuchstieres- angepaßt, daß bei einer Injektionsgeschwindigkeit von 1 ml pro Minute die injizierte Menge 1 rag/kg der Versuchssubstanz enthält. Der gesuchte Abschlußpunkt war die Umkehr .zu einem normalen Sinusrhythmus mit Verlangsamung der Gesamtherztätigkeit. Eine Dosis von 2 mg/kg war ausreichend, um einen normalen Herzrhythmus wiederherzustellen.

Untersuchung 2

Unter-

EIn männlicher Bastardhund (11,0 kg) wird,wie in

beschrieben, vorbereitet. Kardiale Arrhythmie wird dadurch erzeugt, daß ein Teil des sinoatrialen Knotens zerstört wird, und daß dieses Gebiet elektrisch stimuliert wird. Nachdem sich Arrhythmie (mit einem 2:1-Rhythmus und einer Kammertätigkeit von wenigstens 200 Schlägen/Minute) eingestellt hat, mit einer Dauer von wenigstens 20 Minuten, wird l-Benzyl-3-pyrrolidinolacetatmethobromid mit einer Injektionsgeschwindigkeit von 1 mg/kg/min. intravenös gespritzt. Die Konzentration der l-Benzyl-3-pyr^olidinolacetatmethobromid-Lösung wird so dem Körpergewicht des Tieres angepaßt, daß bei einer Injektionsgeschwindigkeit von 1 ml/-mi η die injizierte .Lösung 1 mg/kg der Versuchssubstanz enthält.

Eine Dosis von 4 mg/kg" wurde als wirksam befunden für die Wiederherstellung eines normalen Sinusrhythmus mit einer gleichzeitigen allgemeinen Verlangsanting der Herztätigkeit.-Untersuchung 3 " ■

Ein männliches Albinokaninchen (Gewicht 1,9 leg) wird

BAD ORIGINAL

10 9 8 17/2158

schnell getötet und das Herz sofort entfernt. Das Herz wird mit 50 ml Locke-Lösung mit Hilfe einer Aortapumpe gewaschen, die Vorhöfe schnell herausseziert und in Locke-Lösungsgasen, mit 100$ Op in einem 40 ml Organbad bei einer Temperatur von 3O- 1° aufgehängt. Dem Präparat wird eine Stunde Zeit zum Ausbalancieren gegeben, mit häufigem Wechsel der Badflüssigkeit.

Ein Starling-Herzschreiber, so belastet, daß er einen Zug von 1 g ausübt, wird benutzt, um auf einer Rau ehr¹ trommel die Amplituden der Kontraktionen des spontan schlagenden Organs aufzuzeichnen. Ein Thorp-Impulszähler, für einen Zwischenraum von 10 Sekunden eingestellt, wurde zur Aufzeichnung der Schlagzahl benutzt. Die Amplitude der Kontraktionen in Millimetern und die Schlagzahl pro Minute werden direkt vor dem Zusatz der Verbindung festgestellt (Kontrolle) und zur Zeit der Maximalansprache (Experiment). Nikotinsallcylat (5 pg/nil) als Badlösung wird benutzt, um Tachykardie hervorzurufen. Danach wird l-Benzyl-3-P3^!rrrolidinolacetatmethobromid in den Dosierungen von 10 yg/ml; 20 yg/mlj. 50 yg/ml und 100 yg/ml zugesetzt, und der Prozentwert der im Atrium chemisch erzeugten Tachykardie wird festgestellt. Es wird gefunden, daß die Wirkung von Nikotinsalicylat vollständig blockiert wird, wenn eine Dosis von 50 ug l-Benzyl-3-pyrrolidlnolacetatmethobromid verwendet wird, und daß eine bedeutende Blockierung der Anwendung von niedrigeren Dosierungen .folgt.

1 D 9 θ 1 7 / 2 1 B 8

Bei Dosierungen bis zu 100 ug i-Benzyl-3-pyrrolidinolaeetatmethobromid/ml werden in den Vorhöfen keinerlei toxische Erscheinungen beobachtet, im auffallenden Gegensatz zu Mitteln von d<§r Art des Procaine, die z.B. auf die ruhenden Yorhöfe einen bedeutenden deprimierenden Effekt ausüben.

Untersuchung 4

Die Yorhöfe eines männlichen Albinokaninchens werden wie in Untersuchung 3' beschrieben vorbereitet und in einem ml 0rganba>d bei einer Temperatur von 3θί 1⁰G aufgehängt. Atropin (3 ug/ml werden dem Bad zugesetzt und nach 3 Minuten iTikotinsalicylat (10 ug/ml). Sobald Taehykardie einsetzt, werden 100 ug 1-Benzyl-3-pyrrolidinolacetatmethobromid/ml dem Organbad zugesetzt. Die ehemisch verursachte Taehykardie wird umgekehrt, wobei keinerlei toxische Wirkungen an den Vorhöfen zu erkennen sind.

Untersuchung 5

Die Yorhöfe eines männlichen Albinokaninchens werden wie in Untersuchung 3 beschrieben vorbereitet und in 40 ml eines Organbades bei einer Temperatur von 30i I⁰G aufgehängt. Dem Bad werden sodann 10 ug 1,1-Dimethyl-4_} phenylpipersainiurnjodi^ml zugesetzt. Die chemisch hervorgerufene Taehykardie wird vollkommen blockiert, wenn eine Dosis iron 50 ug 1-Benzyl-3-pyrrolidinolaetatmethobromid/ml dem Bad zugesetzt wird.

Untersuchung 6

Die Vorhöfe eines männlichen Albinokaninchens werden wie in Untersuchung 3 beschrieben vorbereitet und in einem Organ- ,

108817/21-08

bad von 40 ml bei einer Temperatur von 30- 1°C aufgehängt. Atropin (3 wg/ml) wird der Badlösung zugesetzt, und nach 3 Minuten lal-Dimethyl-4-phenylpiperazinium.jodid (10 ug/ml). Die chemisch verursachte Tachykardie wird durch einen Zusatz von 100 ixg/ l-Benzyl-3-py^rolidinolacetatmethobromid/ml umgekehrt.

Untersuchung 7 '

Die Vorhöfe eines männlichen Albinokaninchens werden.

Unt er suchung

wie in 3 beschrieben vorbereitet und in einem Organbad von 40 ml bei einer Temperatur von 30- 1°C aufgehängt. Atropin (3 yg/ml) w.ird der Badlösung zugesetzt, und nach 3 Minuten Acetyleholin (100 yg/ml). Die chemisch verursachte Taehylcardie wird vollständig durch einen Zusatz von 50 yg l-Benzyl-3-pyrrolidinolacetatmethobromid/ml umgekehrt.

Untersuchung 8

Ein männliches Albinokaninchen (Gewicht 1,7 kg) wird schnell getötet und das Herz sofo-rt entfernt. Das Herz wird mit 50 ml Locke*-Lösung mit Hilfe einer Aortapumpe gewaschen. Das isolierte Kaninchenherz wird an einen Anderson-Carver-Apparat für Versuche mit isolierten Herzen angeschlossen, und Herzstillstand durch eine Infusion von 20 pg Carbachol in 0,1 ml destilliertem Wasser hervorgerufen. Eine Infusion einer Lösung von 2 mg l-Bensyl-3-pyrrolidinolacetatmethobroriiid in 0,1 ml destilliertem .Wasser regt das unverletzte Herz zu normalem Schlagen an und überwindet so die deprimierende Eigenschaft der cholinomimetischen Substanz.

BAD

10 9 8 17/2158

Unterluchung 9

Das Herz eines'männlichen Albinokaninchens wird wie in Untersuchung 8 beschrieben vorbereitet, und Elektroschock wird angewendet, bis Herzstillstand eingetreten ist. Eine Lösung von 2 mg i-Benzyl-S-pyrrolidinolacetatmethobromid

wieder wird intrakardial injiziert, worauf der Herzschlag/ einsetzt.

Wie aus den obigen Untersuchungen ersichtlich, ist es durch die Verbindungen gemäß der Erfindung möglich, das w Herz wieder zum Schlagen zu veranlassen, und diese Wirkung ist im Begriff "antiarrhythmische" Wirkung mit eingeschlossen. Wie dieser Begriff hierin angewendet ist, wird sowohl ein normaler Herzrhythmus als auch ein normaler Rhythmus der Klappen und Kammern wiederhergestellt.

Diese Anregung überwindet einen durch Schock (z.B₀ Elektroschock), durch chemische Vergiftung, z.B. mit einer, die Cholinesterase blockierenden Substanz, herbeigeführten Herzstillstand.

_k Die Wirkung der pharmakologisch wirksamen Verbindungen

dieser Erfindung, wie in den Versuchen mit Säugetieren gezeigt worden ist, belegt die Brauchbarkeit solcher Substanzen in der Tiermedizin und in der Humanmedizin.

Die Verbindungen dieser Erfindung sind in sehr hohem ⁼ Maße verträglich und es kann daher angenommen werden, daß sie eine große Sicherheitsspanne aufweisen.

Aufgrund der Erfindung ergeben sich weiterhin pharmazeutische Präparate, die als Wirksubstanz zum mindesten

1098 1 7/2 158

eine der Verbindungen dieser Erfindung zusammen mit einer pharmazeutischen Trägersubstanz oder einem Exzipienten enthalten. ·--..->.

Die Verbindungen können so formuliert werden, daß sie sich für perorale, rektale, parenterale oder intrakardiale Verabreichung eignen, oder sie können als Aerosol durch Inhalieren verabfolgt werden.

So können z.B. Präparate für die peroral« Verabfolgung fest oder flüssig sein und können als Kapseln, Tabletten, Dragees, Suspensionen usw. formuliert sein; Präparate dieser Art enthalten in der Pharmazie gebräuchliche Trägersubstanzen oder Exzipien-öen. _v

Derartige geeignete Tablettierexzipientien schließen Laktose, Kartoffel- oder Maisstärke, Talkum, Gelatine, Stearin- und Salizylsäure, Magnesiumstearat und Polyvinylpyrrolidin ein.

Für Injektionszwecke kann die Trägersubstanz oder der Exzipient eine sterile, für parenteralen Gebrauch verträgliche Flüssigkeit, wie z.B. ein für parenteralen Gebrauch verträgliches öl, wie z.B. Erdnuß-(Arachis)öl, sein, das sich in den Ampullen befindet.

In Präparaten für rektale Verabfolgung kann die Trägersubstanz eine Suppositorien-Grundsubstanz sein, wie z.B.

a
Kakfabutter oder ein Glyzerid.

Vorteilhafterweise werden die Präparate in Einheitsdosierungen hergestellt, wobei jede Einheit darauf eingestellt ist, daß sie eine bestimmte Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirksubstanz enthält.

109817/.21B8

Tabletten, Dragees, Kapseln, Ampullen und Suppositorien sind Beispiele für die bevorzugten Arten von Dosierungseinheiten im Sinne dieser Erfindung. -

Jede Dosierungseinheit für perorale Veräbfolgung kann 25 bis 900 mg, vorzugsweise Jedoch 100 bis 500 mg der Wirksubstanz enthalten.

Jede Dosierungseinheit für intrakardiale oder intra venöse Verabfolgung oder für Inhalieren als 'Aerosol kann 10-280 mg, vorzugsweise jedoch 50 bis 200 mg der Wirkbub stanz enthalten, wohingegen jede Dosierungseinheit für intramuskuläre Injektionen 20 bis 400 mg, vorzugsweise jedoch 100 bis 300 mg der Wirkungssubstanfe enthält.

Beispiele für Präparate im Rahmen der bevorzugten Mengen sind aus dem folgenden ersichtlich:

Sirup

Bestandteile

1. Wirksubstanz (l-Benzyl-3-pyrrolidinolacetatmethobromid)

2. Glycerin

3. Sorbit lösung (705?)

4; Kristallose (Saccharinlösung)

5. Cyclohexansulfaminsäure

6. Methyl-p-aminobenzoat

7. Propyl-p-aminobenzoat

8. Curacao-Ges chmack

9. Wasser, Q.s.

Menge je 5

500 mg

1,2500 ml

2,5000 ml

1,0000 mg

1O₃OOOO mg

5,0000 mg

0,2500 mg

0,0025 ml

ad 5,0000 ml

109817/216 8

Verfahren -

1. Bestandteile 6 und 7 werden in heißem Wasser aufgelöst.

2. Kach Abkühlen wird diese Lösung mit Wr. 3 gemischt

und die Mischung solange gerührt, bis sie gleichmäßig ist.

3. Bestandteile 1,2,4,5 und 8 werden in der Lösung aufgelöst und solange gerührt,, bis die Mischung gleichmäßig ist.

Kapseln . " Bestandteile pro Kapsel

1. Wirksubstanz (wie vorstehend) 250,000 mg

2. Laktose 146,000 mg

3. Magnesiumstearat 4,000mg

Verfahren

1. Bestandteile 1,2 und. 3 werden verais cht.

2. Die Mischung wird gemahlen .und nochmals vermischt.

3. Diese vermahlene Mischung wird in IJr. 1 harte Gelatinekapseln abgefüllt.

Tabletten : ■ '

Bestandteile . mg/Tablette

1. Wirksubstanz (wie vorstehend) 200,0 mg

2. Maisstärke / 20,0 mg

3. Kelacid 20,0 mg

4. Keltose 20,0 mg

5. riagnesiumstearat 1,3 mg

Verfahren
1. Bestandteile 1,2,3 und 4 werden vermischt.

109817/2158 »AD

■ ■ - 36- 1-S0E649

2. Zu der Mischung aus Schritt Rr. 1 wird in Portionen Wasser zugesetzt und nach jeder Portion wird gründlich gerührt. Diese Zusätze von Wasser werden solange fortgesetzt, bis die Mischung eine Konsistenz hat, die clie. Granulierung zu Feuchtgranulat erlaubt.

3. Die feuchte Hasse wird mit einem oszillierenden Granulierapparat, der ein Sieb Nr. 8 hat, zu einem Granulat verarbeitet.

W 4. Das Feuchtgranulat wird in einem Ofen bei SO⁰C (l40°F) getrocknet.

5. Nach dem Trocknen wird das Granulat durch einen oszillierenden Granulierapparat mit einem Sieb IJr. 10 passiert.

6. Das Trockengranulat wird sodann mit 0,5^ Magnesiumstearat gleitfähig gemacht.

7. Das gleitfähige Granulat wird auf einer geeigneten Presse tablettiert.

Lösung für intravenöse Injektion

" Bestandteile pro ml

1. Wirksubstanz (wie vorstehend) 50,0 mg

2. Pufferlösung pH 4,0 q.s. ad 1,0 ml

Verfahren

1. Die Wirksubstanz wird in der Pufferlösung aufgelöst.

2. Die aus Schritt Nr. 1 erhaltene Lösung wird aseptisch filtriert.

3. Die sterile Lösung wird nun aseptisch in sterile Ampullen abgefüllt.

* 4. Die Ampullen werden aseptisch .verschlossen*

10 9 8 17/2158

BAD ORIGINAL

Lösung für intramuskuläre Injektion Bestandteile pro -ml

1. l-Benzyl-3-pyrrolidinolacefatmethobromid 50,0 mg

2. Isotonisehe Pufferlösung, pH 4,0 q.s. 2,0 ml

Verfahren

1. 1-Benzyl-3-pyrrolidinolacetatmethobromid wird in der Pufferlösung aufgelöst.

2. Die in Schritt Nr. 1 erhaltene Lösung wird aseptisch filtriert.

3. Die sterile Lösung wird aseptisch in sterile Ampullen abgefüllt.

4. Die Ampullen werden aseptisch verschlossen*

Suppositorien Bestandteile * pro Suppos♦

1. l-Benzyl-3-pyrrolidinolacetatmethO'-

bromid ~ 200,0 mg

2. Polyäthylenglykol 1000 1350,0 mg

3. Polyäthylenglykol 4000 450,0 mg

Verfahren

1. Bestandteile 2 und 3 werden zusammen geschmolzen und bis zur Gleichmäßigkeit gerührt.

2. Bestandteil Nr. 1 wird in der Schmelze nach 1 gelöst und bis zur Gleichmäßigkeit gerührt.

3. Die Schmelze nach 2 wird in Zäpfchenform gegossen und

abgekühlt.

entnommen

4. Die Zäpfchen werden den FormenKund eingewickelt.

ORIGINAL INSPECTED

10 9 817/2158

- 38 - 16956Λ9

Lösung zum Inhalieren · Bestandteile Menge/ml

1. l-Benzyl-3-pyrrolidinolacetatmetho-

bromid 100 mg

2. 9535 Alkohol, q.s. ad 1 ml

Verfahren

1. Bestandteil 1 wird in Bestandteil 2 aufgelöst.

2. Diese Lösung wird vorschriftsmäßig in eine Aerosolflasche mit Maföventil und einem geeigneten Treibmittel verpackt«

109817/2 1,58 .

Claims (4)

Patentansprüche

1. Pyrrolidinol- oder thiolverbindungen der allgemeinen Formel

M "

Y—

worin R einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoff-

2
atom, R einen gegebenenfalls substituierten Aralkyl-

3
oder Thenylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R^ ein Wasserstoffatom, einen Alkanoyl- oder Aroylrest, Ϊ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und X~ ein Anion bedeuten.

2. Pyrrolidinol- oder -thiolverbindungen nach Anspruch 1,

2
worin R in der vorstehenden Formel eine Benzylgruppe ist.

3. Pyrrolidinol- oder -thiolverbindungen, die aus Derivaten von 1-33enzyl-3-pyrrolidinol bestehen«

4. Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinol- oder thiol verbindungen der allgemeinen Formel

109817/2158

worin R einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoff-

2
atom, R einen gegebenenfalls substituierten Aralkyl-

■* ■

oder Thenylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen ,Alkylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkanoyl- odeijfAroylgruppe, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und X"" ein pharmazeutisch verträgliches Anion be-" deuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

—Υ—η

R³

13 4 ■ - K .

worin R , R , R und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

entweder mit einer Verbindung RX umgesetzt wird, und anschließend das Reaktionsgemiseh mit einer Verbindung der Pormel (R -CO).«© umgesetzt wird, worin die Reste

2 5
R und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wobei die Reihenfolge der Umsetzung mit RX und (R-CO)₂O auch umgekehrt sein kann.

OFHGWAL

1098 17/2158