DE2625222B2

DE2625222B2 - 13-Dithiacyclopentan-2-ylidenmalonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2625222B2
Application number: DE2625222A
Authority: DE
Inventors: Tsutomu Sakei Kasai; Hitoshi Toyonaka Kurono; Kuniaki Neyagawa Taninaka
Original assignee: Nihon Nohyaku Co Ltd
Current assignee: Nihon Nohyaku Co Ltd
Priority date: 1975-06-06
Filing date: 1976-06-04
Publication date: 1978-04-06
Also published as: FR2313039A1; DE2625222A1; DE2625222C3; JPS5443509B2; US4112089A; JPS51146466A; JPS5543076A; JPS5643466B2; JPS5543077A; JPS5643465B2; JPS5543078A; FR2313039B1; GB1508734A; JPS575233B2; US4034102A

Description

R²OC

in der R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils eine Ci- C₄-Alkylgruppe bedeuten und R³ eine Chlormethylgruppe, eine Phenylgruppe, ein Rest der allgemeinen Formel

-CH₁N

[in der R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und jeweils eine C_t—C₄-Alkylgruppe bedeuten oder zusammen eine

-(CH₂)₄- oder

-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-GrUpPe
bedeuten] oder ein Rest der allgemeinen Formel

Il

—A—COM

[in der M ein Wasserstoffatom oder einen Rest eines pharmakologisch verträglichen Salzes und A eine (CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -CH = CH-, Phenylen- oder Cyclohexenylengruppe bedeuten] ist.

2. 4- Diäthylaminoacetoxy-1,3-dithioIan-2-y lidenmalonsäurediäthylester.

3. 4-Diäthylaminoacetoxy-l,3-dithiolan-2-ylidenmalonsäurediisopropyiester.

4. Bemsteinsäurehalbester von 4-Hydroxy-l,3-dithiolan-2-yliden-malonsäurediisopropylester oder ein pharmakologisch verträgliches Salz hiervon.

5. Bemsteinsäurehalbester von 4-Hydroxy-1,3-dithiolan-2-yliden-malonsäurediäthylester oder ein pharmakologisch verträgliches Salz hiervon.

6. Verfahren zur Herstellung der l,3-Dithiolan-2-yliden-malonsäurederivate der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer Base in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt oder die Verbindung der vorgenannten Formel mit Monochloressigsäure oder dem Anhydrid hiervon umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem sekundären Amin oder cyclischen Amin reagieren läßt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Forme! II, in der R¹· und R² jeweils eine Ci-C₄-Alkylgruppe bedeuten, mit Bernsteinsäureanhydrid umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer Base in ein pharmakofogisch verträgliches Salz überführt.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R¹ und R² jeweils eine Ci-C₄-Alkylgruppe bedeuten, mit Monochloracetylchlorid oder Monochloressigsäureanhyrid umsetzt und dann das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Amin der allgemeinen Formel

R⁴

30

35 HN

in der R⁴ und R⁵ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt.

9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R¹ und R² jeweils eine Ci-C₄-Alkylgruppe bedeuten, mit Monochloracetylchlorid oder Benzoylchlorid umsetzt.

10. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1.

40 Die Erfindung betrifft l,3-Dithiacyclopentan-2-yliden-malonsäureester der allgemeinen Formel I

45

50

R¹OC	\	R²OC Μ	C- ζ	Ο—C-R³
	Il 0	■ ^xs^	/ Il
/			I ο

55

R¹OC OH (II)

in der R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils eine Ci-C₄-Alkylgruppe bedeuten und R³ eine Chlormethylgruppe, eine Phenylgruppe, ein Rest der allgemeinen Formel

f~y

-CH₇N

R²OC

Il ο

in der R¹ und R² die vorgenannte Bedeutung haben, mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid umsetzt R⁴

R⁵

[in der R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und jeweils eine Ci-C₄-Alkylgruppe bedeuten und zusammen eine

-(CH₂J₄- oder -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-Gruppe

bedeuten] oder ein Rest der allgemeinen Formel

—A—COM

[in der M ein Wasserstoffatom oder einen Rest eines pharmakologisch verträglichen Salzes und A eine (CK₂)-, -(CH₂)S-, =CH=CH-, Phenylen- oder Cyclo· hexenylengruppe bedeuten] ist

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der !,S-Dithiacyclopentan^-yliden-malonsäureester der allgemeinen Formel I sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, die Vorzugsweise zur Behandlung von Leberschädigungen dienen.

Angesichts ihrer vielfältigen Funktionen wird die Leber häufig als komplizierte chemische Fabrik bezeichnet In der Leber erfolgen zahlreiche biochemische Reaktionen. Als Beispiele hierfür seien Entgiftung, Zuckerstoffwechsel, Eiweiflstoffwechsel, Fettstoffwechsel, Bildung und Sekretion von Galle, Hormonsteuerungen, Prothrombinbildung für die Blutgerinnung, Regenerierung von Leberzellen sowie Speicherung verschiedener für den lebenden Körper essentieller Stoffe (z. B. Fette, Glykogene, Proteine und Vitamine) genannt. Selbst diese empfindlichen und gut ausgewogenen Funktionen der Leber geraten jedoch manchmal in Unordnung, entweder akut oder chronisch. Hierfür kommen verschiedene Ursachen in Frage, wie Alkohol, unzureichende Ernährung, Virusinfektion, Pharmaka, toxische Stoffe, Schädigung bzw. Störung des Gallen-

O
R¹OC

R²OC^/

Il ο

Base

Vh₂ + es.

flusses oder Verletzungen von Blut- und Lymphgefäßen in der Leber. Die Folgen hiervon sind Fettleber, toxische Leberschäden, Alkoholhepatitis, Virushepatitis, Leberstauungen, Cholestase, Dubin-Johnson-Syndrom (jaundice) und Leberzirrhose oder Leberhepatome od als Endstadium.

Als Ergebnis umfangreicher Untersuchungen wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I die Leberzellen und Stoffwechselfunktionen der Leber, wie Zuckerstoffwechsel, Entgiftung (z. B. Entgiftung von Alkohol), Bildung und Exkretion von Galle und Gallensalzen (choleretische Wirkung) und Regenerierung der Leber, zu aktivieren vermögen.

Es hat sich herausgestellt, daß die pharmakologische Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Linderung und/oder Heilung der bekannten Leberleiden und die pharmakologische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zum Schutz der Leberfunktionen gegenüber bestimmten Schädigungen oder Belastungen geeignet ist.

Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I handelt es sich um neue Verbindungen, die nach den folgenden beschriebenen Verfahren, unter Verwendung von 4-Hyö.roxy-1 ,S-dithiacyclopentan^-yliden-malonsäure-Ci— C^-dialkylestern (A) als Ausgangsverbindungen, hergestellt werden können, obwohl diese Verfahren nach Maßgabe der Art des Restes R³ in der allgemeinen Formel 1 variieren.

Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemä-Ben Verbindungen, einschließlich des Verfahrens zur Herstellung des Ausgangsmaterials, sind nachfolgend anhand von Reaktionsschemata beschrieben.

R'OC S'

C = C

	R'OC \	C	O—C-CH₃
	\ c		*{ 0*
CH₃COOCH-CH₂ Λ. Λ.	/ R²OC O
	O π	OH
	R'OC

\ Γ—

H₂O

In dem vorgenannten Reaktionsschema haben R¹ und R² die vorgenannte Bedeutung und X ist ein Halogenatom.

Dieses Reaktionsschema zeigt ein Verfahren zur

Herstellung von 4-Hydroxy-l,3-dithiacyclopentan-2-yliden-malonsäuredialkylestern, die als Ausgangsverbindüngen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindüngen dienen. Hierbei werden zunächst Malonsäure-

ester mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer Base umgesetzt Die erhaltenen Dithiolate werden dann mit 1-Acetoxy-l^-dihalogenäthanen unter Bildung von 4-Acetoxy-1 ,S-dithiacydopentan^-ylide n-malonsäuredialkylestern umgesetzt, die schließlich unter Hydrolysebedingungen ^Hydroxy-l.S-dithiacyclopentan^-yliden-malonsäuredialkylester liefern.

(B) O

ίί
R¹OC

C-=

R²OC

Il ο

oder

sy

OH O

+ R^h—CCl

Base

(R"C),0

O—C—R"

Il ο

20 bis 30° C) tropfenweise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid versetzt und dann die Reaktionsflüssigkeit auf 50 bis 80° C erhitzt, um die Umsetzung unter Erhalt der entsprechenden Endverbindung zu vervollständigen.

20

Il

R¹OC
R²Oc'

Il ο

In dem vorgenannten Reaktionsschema haben R¹ und R² die bereits angegebene Bedeutung, und R⁶ ist eine Chlormethyl- oder Phenylgruppe.

Dieses Retktionsschema zeigt ein Verfahren zur Herstellung verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen. Hierbei werden 4-Hydroxy-l,3-dithiacyclopentan-2-yliden-malonsäuredialkylester mit einem Säurechlorid oder -anhydrid in Gegenwart einer Base umgesetzt, wobei entsprechende Endverbindungen erhalten werden können. Für diese Umsetzung sind wasserfreie Lösungsmittel, z. B. Äther, Dioxan oder Benzol, geeignet. Als Lösungsmittel kann jedoch auch Wasser oder ein wässeriges Lösungsmittel Verwendung finden. Beispiele für geeignete Basen sind organische Basen, wie Pyridin oder Triäthylamin, oder anorganische Basen, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid; diesbezüglich bestehen an sich keine besonderen Beschränkungen.

Die vorgenannte Reaktion wird z. B. so durchgeführt, daß man einen 4-Hydroxy-l,3-dithiacyclopentan-2-yliden-malonsäuredialkylester in einem Lösungsmittel suspendiert, der erhaltenen Suspension eine Base in äquimolarer Menge, bezogen auf den Malonsäureester, zusetzt, dann die Suspension bei Raumtemperatur (etwa

(D)

R¹OC

R²OC

C=

R¹OC

R²OC

C =

Il

OH C

Il ο

Base

R¹OC

R²OC

R¹OC

Ο—C--A — C—OH

Il ]\ ο ο

c=

MOH

O-C-A-C-O-M

Il Il oo

/
R²OC

Il ο

Dieses Reaktionsschema zeigt auch ein Verfahren zur Herstellung bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen. Hierbei werden 4-Hydroxy-l,3-dithiacyclopentan-2-yliden-malonsäuredialkylester mit einem Anhydrid einer zweibasischen Säure in Gegenwart einer Base umgesetzt, wobei entsprechende Endverbindungen (Halbester) erhalten werden können.

Als Base wird z.B. wasserfreies Pyridin oder Triäthylamin verwendet. Pyridin wird bevorzugt, da es gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Beispiele für geeignete Säureanhydride sind Anhydride von zweibasischen Säuren, wie Bernstein-, Glutar-, Malein-, Phthal- oder Tetrahydrophthalsäuren Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei oder unterhalb von Raumtemperatur, und selbst nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit vorzugsweise nicht erwärmt. Gegebenenfalls werden die erhaltenen Halbester durch Behandlung mit Basen (MOH) in pharmakologisch verträgliche Salze umgewandelt Beispiele für MOH sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat.

ClCH₇CCl

R⁴

NH

R^s

	26 25	222	8
O Μ
Il R¹ OC		0-C-CH₁-Cl * / ΙΙ
	\ /ϊ C— c \ / \ ς	»\/ Il T ο
R²OC Μ
Il O
O H			R⁴
Ii R¹OC	\ ς	O—C—CH--N ; / Ν - \
R²OC Il		>\/ Il ^X	R'
Il O

In dem vorgenannten Reaktionsschema haben R¹, R², R⁴ und R⁵ die angegebene Bedeutung.

Dieses Reaktionsschema zeigt auch ein Verfahren zur Herstellung bestimmter erfindungsgemäßer Verbindun- 2-5 gen. Hierbei werden 4-Monochloracetoxy-l,3-dithiacyclopentan-2-yliden-malonsäuredialkylester, die man durch Umsetzung von 4-Hydroxy-l,3-dithiacyclopentan-2-yliden-malonsäuredialkylestern mit einem Chlorid von Monochloressigsäure gemäß dem unter (B) gezeigten Verfahren erhält, unter Rückfluß mit 2 Äquivalenten eines sekundären Amins oder cyclischen Amins umgesetzt, wobei man die entsprechenden Endverbindungen erhält. Als Lösungsmittel dient hierbei vorzugsweise ein unpolares Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis 80° C.

Typische Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle

R²OC^/
O

<~y

O—C—R¹

Verbindung R¹

F. ("C) oder Brechungsindex

1	QH₅	QH₅	ClCH₂
			O
2	QH₅	C₂H₅	HOCCH₂CH₂
			O Il
3	QH₅	QH₅	HOCCH₂CH₂CH₂
			O
4	C₂H₅	QH₅	KOCCH₂CH₂
5	C₂H₅	QH₅	(QH₅I₂NCH₂
6	C₂H₅	C₂H₅	(n-C, H₇J₂NCH₂

F.96bis97"C F. 92 bis 93"C n'X 1,5515

F. 71,5 bis 74" C n'S 1,5453 /ii" 1,5348

Fortsetzung

Verbindung R¹

C₂H₅

iX,H₇

JX₁H₇
'-C₁H₇

C₂H₅

nX,H₇ HX₁H₇

J-C₃H₇ JX₁H₇

J-C₃H₇ 1-C₁H₇

J-C₃H₇ J-C₃H₇

iX₃H₇ iX,H₇

iX,H₇ i-C,H₇

1-L₁M₇ Ι-<-3"7

J-C₃H₇ J-C₃H₇

i-C₃H₇ J-C₁H₇

IX₁H₇

Il

HOC

Il

HOCCH₂CH₂ CICH₂ QH₅ O

Il

HOCCH₂CH₂ O

Il

NaOCCH₂CH₂

O NH₄OCCH₂CH₂

O HOCCH₂CH₂CH,

Il

HOCCH=CH O

Il

HOC

Il

HOC

< O

Il

HOC

IX₃H₇ (C₂H₅J₂NCH₂

CH₂-CH₂

N—CH,-

F. ( C) oder Brechungsindex

F. 44 bis 46 C

»ι: 1,5401

F. 95 bis 97 C

F. 92 bis 93 C

F. 125 bis 126 C F. 89 bis 90 C F. 78 bis 83 C ;iÄ' 1,5393 /ig· 1,5811

F. 130 bis 131 C

F. 104 bis lire

F. 113 bis 115¹X

F. 70,5 bis 71⁰C /i? 1,5451

CH₂-CH₂

FortsetzuiiB

Verbindung R¹

R²

R³

F. ("C) oder Brechungsindex

i-C,H₇

C₂H₅

i-C,H₇

n-QK,

C₂H₅

CH₁-CH,

/ " \" N-CH,-

CH₂-CH,

CH₂-CH₂

O N-CH,-

CH,-CH,

n^? _D ^b 1,5455

riV 1,5449

CH,-CH,

N-CH,

ni? 1,5646

CH,-CH,

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine außerordentlich niedrige Toxizität gegenüber Säugetieren. Die LD50-Werte (männliche Mäuse, p. o.) liegen im allgemeinen bei 1000 bis 6000 mg/kg Körpergewicht Der LD50-Wert der Verbindung 12 liegt z. B. über 3000 mg/kg. Darüber hinaus haben diese Verbindungen keinen nachteiligen Einfluß auf die hiermit behandelten Tiere, sofern die verabreichten Dosen innerhalb eines üblichen Rahmens liegen. Es sind eine Reihe von Ursachen bekannt, die toxische Leberschäden, Hepatitis und Fettleber bewirken. Die bei diesen Leiden beobachteten, hervorstechenden Schädigungen sind eine Nekrose der Leberzellen, mesenchymale Reaktion und eine Fettansammlung.

Das Krankeitsbild der Nekrose hängt von den sie verursachenden Faktoren ab. Man unterscheidet zentrilobulare, periportale und diskrete lobulare Nekrose.

Bekanntlich können die vorgenannten Veränderungen bei Versuchstieren künstlich durch Verabreichung bestimmter Chemikalien erzeugt werden.

Die zentrilobulare Nekrose wird durch Tetrachlorkohlenstoff, Thioacetamid, Chloroform oder Brombenzol verursacht.

Die periportale Nekrose kann durch Allylalkohol verursacht werden.

Die diskrete lobulare Nekrose, verbunden mit mesenchymaler Reaktion, kann durch D-Gallactosamin verursacht werden.

Die Fettleber kann durch Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff oder Äthionin künstlich erzeugt werden.

Man weiß, daß sämtliche akuten, subakuten und chronischen Leberschädigungen im Endstadium zur Leberzirrhose führen. Künstlich läßt sich die Zirrhose an Versuchstieren durch längere Zeit verabreichte Gaben von Tetrachlorkohlenstoff erzeugen.

Die Untersuchungen haben gezeigt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I sehr breite und unterschiedliche pharmakologische Aktivitäten besitzen, die nachfolgend im einzelnen aufgeführt sind.

(1) Heilung (hier und im folgenden sind unter diesem Begriff Verhütung und Linderung eingeschlossen) von Leberleiden im Zusammenhang mit zentrilobularer Nekrose,

(2) Heilung von Leberleiden im Zusammenhang mit periportaler Nekrose,

(3) Heilung von Leberleiden im Zusammenhang mit diskreter lobularer Nekrose und mesenchymaler Reaktion,

(4) Heilung von Fettleber,

(5) Heilung von Leberzirrhose,

(6) Heilung von toxischen Leberschädigungen,

(7) Heilung von Leberstauungen,

(8) Stimulierung der Exkretion von Galle und Gallensalzen (choleretische Aktivität),

J5 (9) Herabsetzung der Blutalkoholkonzentration,

(10) Herabsetzung der abnormal erhöhten Blutzukkerkonzentration und

(11) Herabsetzung der Toxizität von Metallsalzen, wie Selen- und Cadmiumsalze.

40

Wie vorstehend dargelegt, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine pharmakologische Aktivität zur Linderung oder Heilung bestehender Leberleiden und zum Schutz der Leber gegen bestimmte Schädigungen oder Belastungen. Demgemäß stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle Arzneistoffe zur Behandlung unterschiedlich verursachter, akuter oder chronischer Leberleiden bei Mensch und Tier dar. Erfindungsgemäß können die Verbindun gen der allgemeinen Formel I als Arzneistoffe für die Therapie von Fettleber, Alkoholhepatitis, Virushepatitis, toxischen Leberschädigungen, Leberstauungen, Cholestase und Zirrhose im Endstadium verwendet werden.

Andererseits zeigen die histopathologischen Untersuchungen, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Heilung von zentrilobularer Nekrose, periportaler Nekrose und diskreter lobularer Nekrose, verbunden mit mesenchymaler Reaktion, geeignet sind.

Demgemäß stellen sie wertvolle Arzneistoffe bei der Behandlung nekrotischer Leberleiden bei Mensch und Tier dar. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I aktivieren die Leberzellen und die Stoffwechselfunktionen der Leber, z. B. die Exkretion von Galle und Gallensalzen, den Zuckerstoffwechsel und die Entgiftung von Lebergiften, wie Alkohol. Demgemäß stellen sie wertvolle Cholagoga bei der Behandlung der Gelbsucht bei Mensch und Tier dar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen weiterhin wertvolle Arzneistoffe zur Herabsetzung abnormal erhöhter Blutzuckerkonzentrationen dar. Sie können demgemäß als Antidiabetika in der Human- und Tiermedizin Verwendung finden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen weiterhin wertvolle Arzneistoffe zur Herabsetzung der Blutalkoholkonzentration bzw. Gegengifte dar. Sie können somit für die Behandlung von Trunkenheit oder Alkoholnachwirkungen (Kater) Verwendung finden.

Die erfindungsgemäß verwendeten Ausdrücke »Arzneistoffe zur Behandlung von Leberleiden« bezeichnen Arzneistoffe, deren Wirksamkeit auf den von den Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Leber entwickelten pharmakologischen Aktivitäten, z. B. den vorgenannten Aktivitäten (1) bis (11), beruht.

Die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als Arzneistoffe zur Behandlung von Leberleiden erfolgt nach Maßgabe des beabsichtigten Wirkungsgrades. Hierbei können die Arzneistoffe entweder allein verwendet werden oder mittels üblicher Methoden und/oder Maßnahmen zu Arzneimitteln in Form von Gemischen mit pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder anderen Wirkstoffen formuliert werden. Die einzelnen Verabreichungseinheiten sind dem Fachmann bekannt.

Die Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann entweder oral oder parenteral erfolgen. Hierfür kommen die üblichen Verabreichungsformen, wie Pulver, Granulate, Tabletten, Drag6es, Pillen, Kapseln, Zäpfchen, Suspensionen, Flüssigkeiten, Emulsionen, Ampullen oder Injektionsflüssigkeiten in Frage.

Die Arzneimittel der Erfindung werden nach Maßgabe der Erfordernisse in aseptischem Zustand oder in Form isotonisch wässeriger Lösungen zur Verfügung gestellt.

Erfindungsgemäß erfolgt die Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formel I z. B. in Form eines Gemisches mit pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmitteln. Als Verdünnungsmittel werden hier andere Stoffe als solche der allgemeinen Formel I verstanden. Bei den Verdünnungsmitteln kann es sich um feste, halbfeste oder flüssige Stoffe oder um einzunehmende Kapseln handeln. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel sind Trägerstoffe, Streckmittel, Bindemittel, Netzmittel, Zerfallmittel, grenzflächenaktive Stoffe, Gleitmittel, Dispergatoren, Puffer, Würzstoffe, Duftstoffe, Farbstoffe, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Lösungsmittel. Diese Verdünnungsmittel können entweder allein oder in Form eines Gemisches aus zwei oder mehr Stoffen verwendet werden. Solche pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmittel werden manchmal in Form eines Gemisches mit anderen pharmakologisch aktiven Wirkstoffen verwendet; auch diese Ausführungsformen werden von der Erfindung umfaßt.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann nach üblichen Methoden erfolgen. Hierzu vermischt man z. B. den aktiven Bestandteil und ein Verdünnungsmittel zu einem Granulat, das dann, z. B. zu Tabletten, verpreßt wird. Im Fall der parenteralen Verabreichung wird das Arzneimittel vorzugsweise aseptisch gemacht und gegebenenfalls isotonisch, bezogen auf Blut, eingestellt.

Im allgemeinen ist in den Arzneimitteln der Erfindung der Wirkstoff in einer Menge von wenigstens 0,01 Gewichtsprozent enthalten.

Für den Fall der Formulierung zu Verabreichungseinheiten können die einzelnen Bestandteile, aus denen das Arzneimittel besteht, entweder gleiche oder unterschiedliche Gestalt besitzen. Am häufigsten finden z. B. Tabletten Granulate, Pillen, Pulver, Dragees, Kapseln und Ampullen Verwendung.

Für die Behandlung verschiedener Leberschädigungen und verschiedener Leiden, die hiermit verbunden sind, können die erfindungsgemäßen Arzneimittel für den Menschen und Tiere in üblicher Weise angewandt werden, um die in den vorgenannten Tierversuchen beschriebenen Wirkungen zu erzielen. Die Arzneimittel werden entweder oral oder parenteral angewandt. Die orale Verabreichung erfolgt z. B. sublingual, die parenterale Verabreichung z. B. mittels Injektionen, z. B. subkutan, intramuskulär oder intravenös, oder durch eine Tropfinfusion.

Die Dosis der erfindungsgemäßen Arzneimittel richtet sich nach zahlreichen Faktoren, z. B. der Art des Patienten (z. B. ob Mensch oder Tier), Unterschieden bezüglich Empfindlichkeit, Alter, Geschlecht und Körpergewicht, dem klinischen Bild, dem physiologischen Zustand des Patienten, der Art der Verabreichung, der Zeit und den Zeitabständen der Verabreichung, der Art und den Eigenschaften des Arzneimittels oder der Art des Wirkstoffs. Demgegenüber kann in einigen Fällen die Dosis kleiner sein als die nachfolgend erwähnte Mindestdosis, während in anderen Fällen die Dosis das nachfolgend genannte Maximum überschreiten kann. Soll das Arzneimittel in großer Dosis verabreicht werden, wird Unterteilung in mehrere Einzeltagesdosen bevorzugt.

Im Fall der oralen Verabreichung beträgt die wirksame Dosis bei Tieren etwa 0,1 bis 500 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils bezogen auf Wirkstoff pro 1 kg Körpergewicht pro Tag. Im Fall der parenteralen Verabreichung liegt die wirksame Dosis bei Tieren im Bereich von 0,01 bis 250 mg, vorzugsweise 0,1 bis 25 mg, jeweils bezogen auf Wirkstoff pro 1 kg Körpergewicht pro Tag.

Im Fall der oralen Verabreichung beträgt die wirksame Dosis in der Humanmedizin, abgeleitet von der vorstehend genannten wirksamen Dosis bei Tieren und unter Berücksichtigung der Empfindlichkeitsunierschiede und des Sicherheitsrisikos, vorzugsweise etwa 0,1 bis 250 mg, insbesondere 0,5 bis 50 mg, jeweils pro 1 kg Körpergewicht pro Tag. Im Fall der parenteralen Verabreichung liegt die wirksame Dosis für humanmedizinische Zwecke im Bereich von 0,01 bis 100 mg, vorzugsweise 0,1 bis 25 mg, jeweils pro 1 kg Körpergewicht pro Tag.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von 4-Benzoyloxy-l,3-dithiacyclo-

pentan-2-yliden-malonsäurediisopropylester

(Verbindung 10 in Tabelle I)

30,5 g (0,1 Mol) 4-Hydroxy-l,3-dithiacyclopentan-2-yliden-malonsäurediisopropylester und 10 g (0,1 Mol)

bo Triäthylamin werden in 150 ml Dioxan gelöst. Nachdem man die erhaltene Lösung bei 30 bis 40⁰C tropfenweise mit 14 g (0,1 Mol) Benzoylchlorid versetzt hat, wird das erhaltene Gemisch 1 Stunde bei dieser Temperatur und dann 2 Stunden bei 60 bis 80⁰C gehalten. Nach Beendigung der Reaktion und Abfiltrieren des gebildeten Triäthylaminhydrochlorids wird das Dioxan abdestilliert. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther/n-Hexan erhält man 34 κ der gewünschten

Verbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 92 bis 93° C; Ausbeute 85%.

Beispiel 2

Herstellung von 4-Chloracetoxy-1,3-dithiacyclo-

pentan-2-yliden-malonsäurediisopropylester

(Verbindung 9 in Tabelle I)

15,2 g (0,05MoI) 4-Hydroxy-l,3-dithiacyclopentan-2 yliden-malonsäurediisopropylester und 5 g (0,05 Mol) ι» Triäthylamin werden in 200 ml Benzol gelöst. Die: erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit 5,7 g (0,1 Mol) Chloracetylchlorid versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei dieser Temperatur lmd dann 2 Stunden bei 60 bis 70"C r> gehalten. Nach dem Abkühlen der Reaktionsflüssigkeil und dem Abfiltrieren des gebildeten Triäthylaminhydrochlorids wird das Benzol abdestilliert. Nach dem Umkristallisieren des Rückstands aus Äther erhält man 27,5 g der gewünschten Verbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 95 bis 97° C; Ausbeute 72,5%.

Beispiel 3

Herstellung des Phthalsäurehalbesters von _r.

4-Hydroxy-1,3-dithiacyclopentan-2-yliden-

malonsäurediisopropylester

(Verbindung 16 in Tabelle I)

15,2 g (0,05 Mol) 4-Hydroxy-l,3-dithiacyclopentan-2-yliden-malonsäurediisopropylester und 7,4 g (0,05 Mol) Phthalsäureanhydrid werden in 250 ml Pyridin gelöst. Nachdem man die erhaltene Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen hat, wird das Pyridin unter vermindertem Druck bei etwa 50° C abdestilliert. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit verdünnter r> Salzsäure und Wasser gewaschen, wobei man blaßgelbe, rohe Kristalle erhält. Nach dem Umkristallisieren aus Äther erhält man 18,5 g der gewünschten Verbindung in Form von Kristallen vom F. 130 bis 131°C; Ausbeute 82,2%.

Beispiel 4

Herstellung des Bernsteinsäurehalbesters von

4-Hydroxy-1,3-dithiacyclopentan-2-yIiden-

malonsäurediisopropylester (Verbindung 11)

61,2 g (0,2MoI) 4-Hydroxy-l,3-dithiacyclopentan-2-yliden-malonsäurediisopropylester und 22 g (0,2 Mol) Bernsteinsäureanhydrid werden in 200 ml Pyridin gelöst. Nachdem man die erhaltene Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen hat, wird das Pyridin unter vermindertem Druck unterhalb von 50° C abdestilliert. Der erhaltene ölige Rückstand wird in verdünnte Salzsäure eingegossen, wobei sich Kristalle abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Äthylacetat umkristallisiert. Hierbei erhält man 60 g farblose Kristalle vom F. 125 bis 126°C; Ausbeute 72%.

Herstellung des
Natriumsaizes des vorgenannten Halbesters

2 g des Halbesters werden in 15 ml wässerigem Natriumhydrogencarbonat (30prozentig) gelöst. Nachdem man die erhaltene Lösung der Gefriertrocknung unterworfen hat, versetzt man mit 10 ml Chloroform Dann werden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert und in Wasser gelöst. Nachdem man die erhaltene Lösung zweimal dem gleichen Vorgang unterworfen hat, erhält man die gewünschte Verbindung in Form von Kristallen vom F. 89 bis 90° C.

Beispiel 5

Herstellung von

4-Diäthylaminoacetoxy-l,3-dithiacyclopentan-

2-yliden-malonsäurediisopropyIester

(Verbindung 19)

3,8 g (0,01 Mol) des im Beispiel 2 erhaltener 4-Ch)oracetoxy-l,3-dithiacyclopentan-2-yliden-malonsäurediisopropylesters werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nachdem man die erhaltene Lösung mit 1,5 g (0,02 Mol) Diethylamin versetzt hat, wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Reaktion und Abfiltrieren des gebildeten Diäthylaminhydrochlorids wird das Tetrahydrofuran abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und dann mit 1 n-HCl extrahiert. Dei Extrakt wird dann mit verdünnter wässeriger Natronlauge neutralisiert. Nachdem man den erhaltenen öligen Stoff mit Äther extrahiert hat, wird der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann destillativ von Äther befreit. Hierbei erhält man 3,5 g rohe Kristalle dei gewünschten Verbindung. Nach dem Umkristallisieren aus η-Hexan erhält man 3,1 g farblose Kristalle vom F 70,5 bis 71 ° C; Ausbeute 74%.

In den nachfolgenden Zusammensetzungen 1 bis
beziehen sich alle Teilangaben auf das Gewicht.

Zusammensetzung 1

Herstellung des
Ammoniumsalzes des vorgenannten Halbesters

2 g des Halbesters werden in 20 ml Äther gelöst. Nachdem man in die erhaltene Lösung trockenes Ainmoniakgas eingeleitet hat, werden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Man erhält mit quantitativer Ausbeute farblose Kristalle vom F. 78 bis 83°C.

b0

65 Komponente

Teile

Bernsteinsäurehalbester von 4-Hydroxy-

1,3-dithiacyclopentan-2-yliden-

malonsäurediäthylester (Verbindung 2) 10

Schweres Magnesiumoxid 10

Lactose 80

Die vorgenannten Verbindungen werden zu einem Pulver homogen vermischt und pulverisiert.

Zusammensetzung 2

Komponente

Teile

Bernsteinsäurehalbester von 4-Hydroxyl,3-dithiacyclopentan-2-yliden-malon-

säurediisopropylester (Verbindung 11) 10

Synthetisches Aluminiumsilikat 10

Calciumhydrogenphosphat 5

Lactose 75

Die vorgenannten Komponenten werden gemäG Zusammensetzung 1 zu einem Pulver vermischt.

809 514/471

Zusammensetzung 3

Komponente

Teile

4-Diäthylaminoacetoxy-1,3-dithiacyclopentan-2-yliden-malonsäurediäthylester

(Verbindung 5) 50

Stärke 10

Lactose 15

Kristalline Cellulose 20

Polyvinylalkohol 5

Wasser 30

Die vorgenannten Komponenten werden homogen verknetet, granuliert, getrocknet und gesiebt; hierbei erhält man ein Granulat.

Zusammensetzung 4

99 Teile des in Zusammensetzung 3 erhaltenen Granulats werden mit 1 Teil Calciumstearat vermischt. Anschließend wird dieses Gemisch zu Tabletten mit 10 mm Durchmesser verpreßt.

Zusammensetzung 5

IO

15

Komponente

Teile

Phthalsäurehalbester von 4-Hydroxy- !,S-dithiacycIopentan^-yliden-malon-

säurediisopropylester (Verbindung 16) Polyvinylalkohol
Wasser

Die vorgenannten Komponenten werden gemäß Zusammensetzung 3 zu einem Granulat vermischt. Nachdem man 90 Teile des so erhaltenen Granulats mit 10 Teilen kristalliner Cellulose vermischt hat, wird das erhaltene Gemisch zu Tabletten mit 8 mm Durchmesser verpreßt. Diese Tabletten werden dann unter Verwendung einer Suspension, enthaltend äthanolischen Schellack, Sirup, Gelatine und gefälltes Calciumcarbonat, und eines Farbstoffs zu Dragees verarbeitet.

verbunden mit dem Verlust von Diphosphopyridinnucleotid, I eberglycogen, Coenzym A sowie einem Anstieg im Neutralfett. Die Freisetzung mehrerer Enzyme aus den Hepatocyten und der Anstieg der Enzymaktivitäten im Plasma signalisieren die Schädigung der Leber.

Eine geeignete Methode zur Bewertung des durch CCI4 verursachten Schädigungsgrades bzw. des Schutzgrades, der durch Testsubstanzen erzielt wird, besteht in der Untersuchung der Glutamat-Pyruvat-Transaminase-Aktivität im Plasma (p-GPT).

Methoden

Die Testverbindungen werden in Olivenöl gelöst oder suspendiert und oral in einer Dosis von 250 mg/kg an männliche Mäuse (4 Wochen alter dd-Stamm) verabreicht. Nach 6 Stunden wird oral CCU (0,05 ml/kg in Olivenöllösung) gegeben. 24 Stunden nach der CCl₄-Verabreichung tötet man die Tiere und begutachtet die Leber. An dem durch Zentrifugieren erhaltenen Plasma wird die p-GPT-Aktivität nach der Methode von Reitman und Frankeis bestimmt; das Ergebnis wird in Karmen-Einheiten angegeben.

Bewertungsmaßstab für die Leberschädigung

Leberschädigungsindex Beschreibung

	0	normal
95	jo ₂	leichte Schädigung sichtbar
5	4	deutliche Schädigung sichtbar
30	6	schwere Schädigung

Jede Zahl bedeutet einen Mittelwert aus 5 bis 6 Mäusen. p-GPT-Werte von über 1000 Karmen-Einheiten werden für die Berechnung des Mittelwertes mit 1000 eingesetzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle JI zusammengestellt.

Tabelle II

Therapeutische Wirkung bei Hepatitis

Zusammensetzung 6

45

Komponente

Teile

Bernsteinsäurehalbester von 4-Hydroxyl,3-dithiacyclopentan-2-yliden-malonsäuredi-npropylester (Verbindung 8) 0,5

Nichtionogener grenzflächenaktiver Stoff 2,5

Isotonische Kochsalzlösung 97,0

Die vorgenannten Komponenten werden unter Erwärmen vermischt; nach Abkühlung der erhaltenen Lösung erhält man eine Injektionslösung.

Zusammensetzung 7

Das in Zusammensetzung 1 erhaltene Pulver wird in handelsübliche Kapseln eingefüllt. Hierbei erhält man ein Kapselpräparat.

Zusammensetzung 8

Therapeutische Wirkung bei mittels Tetrachlorkohlenstoff künstlich erzeugter Hepatitis

Die Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff (CCI4) verursacht eine zentrilobulare Nekrose der Leber.

60

b5

Verbindung Nr.	Leberschädi	P-GPT
	gungsindex
1	1,0	102
2	0,6	43
3	1,2	108
4	0,2	45
5	1,6	232
6	1,6	250
7	2,2	382
8	0,6	77
9	0,6	65
10	1,7	520
11	0,2	54
12	0,2	33
13	0,6	44
14	0,6	102
15	0,4	62
16	3,2	482
17	1,8	386
18	2,6	565
19	1,2	288
20	1,4	242
21	1,4	380
22	0,8	134
23	0.8	122

Forlsct/.ung Verbindung Nr.

Leberschiidigungsindex

P-GPT

CCI₄ allein	5,2	>1000
6,8-Dithioctansäureamid	4,8	763
Anethol-Trithion	1,6	58
Kontrolle	0	35

Tetrachlorkohlenstoff ist besonders gut geeignet, um bei Versuchstieren eine akute Hepatitis zu erzeugen. Die Ergebnisse zeigen, daß bei den mittels Tetrachlorkohlenstoff behandelten Tieren sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen einen ausgeprägten Schutzeffekt bezüglich der Leberschädigungen besitzen und in ihrer Wirkung mit 6,8-Dithioctansäureamid und Anethol-Trithion vergleichbar sind, die gegenwärtig als Arzneimittel zur Behandlung von Leberleiden im Handel erhältlich sind.

Claims

Patentansprüche:

1. l,3-Dithiolan-2-yliden-malonsäureesterderivate der allgemeinen Formel I

C =

ο—c-

/ Il ο

-R³ (D

R¹OC