DE2627696A1 - Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antidiabetische arzneimittel - Google Patents

Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antidiabetische arzneimittel

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DE2627696A1
DE2627696A1 DE19762627696 DE2627696A DE2627696A1 DE 2627696 A1 DE2627696 A1 DE 2627696A1 DE 19762627696 DE19762627696 DE 19762627696 DE 2627696 A DE2627696 A DE 2627696A DE 2627696 A1 DE2627696 A1 DE 2627696A1
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methylisoxazole
rats
carboxamide
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Tsutomu Irikura
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Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Description

PATENTANWÄLTE
ER MEER - MÜLLER - STEINMEISTER
D-UOOO Müiichun 22 D-4ÜOO Bielefeld
Triflsliußo 4 Siokerwall 7
Case 602 21. Juni 1976
KYORIN PHARMACEUTICAL CO.,LTD. No. 5, Kanda Surugadai 2-chome, Chiyoda-ku, Tokyo / Japan
Isoxazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende antidiabetische Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Isoxazolderivate, die als antidiabetische Mittel geeignet sind, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel, insbesondere antidiabetische Präparate.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Isoxazolderivate der folgenden allgemeinen Formel II:
609882/1163
in der R eine Carboxygruppe, eine Äthoxycarbonylgruppe oder
eine Carbämoy!gruppe bedeutet.
Diese als antidiabetische Mittel geeigneten erfindungsgemäßen
Verbindungen können mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens
hergestellt werden, das darin besteht, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel I
H2N-/ V R
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit 3-Methyl- | : isoxazol-S-carbonylchlorid in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, beispielsweise Kaliumcarbonat, Triäthylamin und der- ι gleichen in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Chloroform und dergleichen, bei Raumtemperatur oder beim Siede- ; punkt des Lösungsmittels umsetzt, wodurch man sehr glatt das i ; Isoxazolderivat der allgemeinen Formel II s
CH3^ ^- CONH-^/ Vr XI
N-
erhält, in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen senken, wenn sie in geringen
Dosierungen verabreicht werden, den Blutzuckerspiegel von gesunden Ratten und Ratten mit Alloxan-Diabetes. Weiterhin verursachen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Verminderung des Gehalts
an freien Fettsäuren. Jedoch ist die Gegenreaktion auf die Verminderung des Gehalts des Serums an freien Fettsäuren und wie sie bei Pyrazolderivaten auftritt, kaum festzustellen. Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden im Folgenden anhand der in den Beispielen weiter erläuterten Verbindungen gezeigt.
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Verminderung des Blutzuckergehalts von gesunden Ratten: Bei dieser Untersuchung werden männliche Ratten des Stammes Sprague Dowley eingesetzt. Der hypoglykämische Zustand der gesunden Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 200 g wird nach einer 18stündigen Fastenzeit bestimmt. Unmittelbar nach der oralen Verabreichung von 25 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen pro Kilogramm des Körpergewichts injiziert man den Ratten auf subkutanem Wege 100 mg Glucose pro 150 g des Körpergewichts. Dann wird 2 und 5 Stunden nach der Behandlung Blut über die Schwanzvene entnommen. In den Blutproben wird der Blutzucker nach der Methode von Momose bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Blutzuckergehalt von gesunden, nüchternen, mit Glucose behandelten Ratten:
Verbin
dungen		 Dosis
(p.o.)		 Anz.
der		 2 Blutzuckergehalt (mg%)
Stunden 5 Stunden		 relative Mittel- +
wert		 Stan-
dard-
abwchg.		 I
I
Kontrolle
Beisp. 1		 mg/kg Tiere Mittel- +
wert		 Stan-
dard-
abwchg.		 100
65,8		 81,7 +
****
63,8 ±		 2,9
3,0		 relative ί
Tolbut-
amid		 25 CO 00 81,5 ί
**** ,
53,6 +		 2,0
3,5		 69,2 68,2* t 4,7 100
78,1
Kontrolle
Beisp. 2
Beisp. 3		 25 8 56,4 ί 5,9 100
66,0
73,6		 84,9 +
****
60,6 ±
*** .
70,3 +		 3 J
2,6
3,2		 83,5
Tolbut-
amid		 25
25		 8
8
7		 83,4 ±
****
55,0 ί
61*,V* ± 		1,8
5,2
3,8		 87,9 **
68,0 ±		 4,9 100
71,4
82,7
25 7 73,3* ± 4,2 -Butyl-3-(p-tQlylsulfonyl)-harnstoff. 80,1
Tolbutamid = 1
Aus der obigen Tabelle 1 ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Kontrolluntersuchung eine signifikant |
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deutliche Wirkung entfalten. * ; P < 0,05, **; P-C 0,02,
***; P<0,01, ****·; P<O,OO1.
Es ist ferner zu erkennen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine signifikant stärkere Wirkung entfalten als die Vergleichssubstanz Tolbutamid.
Verminderung des Blutzuckergehalts bei Ratten mit Alloxan-Diabetes; Die hypoglykämische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ' wird an Sprague Dowley-Ratten mit Albxan-Diabetes und einem
durchschnittlichen Körpergewicht von 220 g untersucht, denen ■ man 48 Stunden vor der Untersuchung auf intravenösem Wege 50 mg ■ pro kg Alloxan-Monohydrat verabreicht hat und deren Blutzucker- \ gehalt zwischen 270 mg% und 500 mg% liegt. Dann werden 2, 4 bzw.
6 Stunden nach der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf oralem Wege über das Futter in einer Dosis von 25 mg/kg Blutproben über die Schwanzvene entnommen, in denen der Blutzukkergehalt nach der Methode von Momose bestimmt wird. '
Die bei dieser Untersuchung erhaltenen Ergebnisse sind in der
folgenden Tabelle 2 zusammengestellt, ϊ
Beispiele 1 und anfänglich Kantrolle
6		 Beispiel 1
25
9		 4 2 auf den • Beispiel 2
25
7		 ι
i
Blut-
Zuckergehalt von Ratten mit Alloxan-Diabetes relative % 387,4 ± 24,9 414,2 + 20, 408,1 + 28,
Tabelle 2 Verbindungen
Dosis (p.o. )mgAg
Anz. der Tiere		 2 Stunden 100,0 106,9 9 105,3
Wirkung der Verbindungen der relative % 330,5 + 25,3 308,9 + 28, 300,8 + 31, 0
4 Stunden 100,0 93,5 2 91,0
relative % 330,0 ± 26,4 221,2 ί 31, 237,3 ± 41, 5
f 6 Stunden 100,0 73,7 7 79,1
relative % 258,2 + 32,2 122,5 ± 22, 156,5 + 37, 9
100,0 47,4 60,6
1 8
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Wie aus der obigen Tabelle 2 hervorgeht, zeigen die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen in einer geringen Dosis (25 mg/kg) behandelten Ratten mit Alloxan-Diabetes 6 Stunden nach der Behandlung eine kontinuierliche Verminderung des Blutzuckerspiegels.
Erholung von dem verminderten Gehalt des Serums an freien Fettsäuren:
!Man verwendet männliche Sprague Dawley-Ratten mit einem Gewicht ■ von etwa 190 g. Die Ratten werden während 4 Tagen oral mit
I 25 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindungen vorbehandelt. Nach i
der letzten Dosis am vierten Tag werden die Ratten über Nacht nüchtern gehalten. Am Morgen des fünften Tages verabreicht man I den Ratten auf oralem Wege 12,5 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unmittelbar nach der oralen Behandlung am fünften i Tag verabreicht man an sämtliche Ratten durch subkutane Injektion 100 mg Glucose pro 150 g des Körpergewichts. Dann wird der Gehalt des Serums an freien Fettsäuren 4 Stunden nach der Be- ! handlung zweifach nach der Methode von Itaya-Ui bestimmt. Die
;hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengestellt.
Tabelle 3
Erholung von dem Zustand mit dem verminderten freien Fettsäure spiegel des Serums.
Verbindungen .Dosis
mgAg
(b.i.d.)
p.o.		 Anzahl
der
Tiere		 Gehalt des Serums an freien Fettsäuren
uEg/100 ml		 relative %
Kontrolle
Beisp. 1		 25 9
9		 4 Stunden 100
93,4
67,8 ± 5,3
63,3 + 3,7
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Die Ergebnisse der obigen Tabelle 3 lassen den Schluß zu, daß es schwierig ist, die Gegenreaktion der Verminderung des freien Fettsäurespiegels des Serums festzustellen.
Aus den obigen Ergebnissen ist zu erkennen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen dazu geeignet sind, den abnormen Blutzuckerund Lipid-Stoffwechsel des diabetischen Zustandes zu verbessern.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Synthese von N-(p-Carboxyphenyl)-S-methylisoxazol-S-carboxamid
Zu einer gerührten Suspension von 6,9 g p-Aminobenzoesäure und 3,5 g Kaliumcarbonat in 60 ml Aceton gibt man 7,3 g 3-Methylisoxazol-5-carbonylchlorid. Man rührt die Mischung bei Raumtemperatur während 1 Stunde und erhitzt sie dann während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Man filtriert den Niederschlag ab und löst ihn in Wasser. Die Lösung wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt. Dann wird der Niederschlag abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Man erhält 9,1 g N-(p-Carboxyphenyl)-S-methylisoxazol-S-carboxamid. Der Schmelzpunkt des Materials liegt oberhalb 300°C. Ausbeute = 73,4%.
Analyse: ci2Hio^2°4:
CHN
ber.: 58,53 4,09 11,38 %
gef.: 58,36 3,88 11,18 %
Beispiel 2
Synthese von N-(p-Äthoxycarbonylphenyl)-S-methylisoxazol-S-carbMan versetzt eine gerührte Lösung von 3,3 g p-Aminobenzoesäure äthylester in 60 ml Aceton mit 1,46 g 3-Methylisoxazol-S-carbo nylchlorid. Man rührt die Mischung während 1 Stunde bei Raum-
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temperatur und erhitzt sie dann während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. D£inn zieht man das Lösungsmittel ab und wuscht den Rückstand mit 5%iger Chlorwasserstoffsäurelösung, 5%iger Kaliumcarbonat lösung- und Wasser. Durch die Umkristallisation des Materials aus einer Benzol/n-Hexan-Mischung erhält man 1,6g (Ausbeute = 58,4%) des reinen Produkts, das bei 16O-163°C
schmilzt. C1 4 H1 4N2° 4 m N 21
Analyse: C H 10, 21
61 I 31 5 , 15 10,
ber.: 61 I 27 (Jl I 10
gef.:
Beispiel 3
Synthese von N-(p-Carbamoylpheny1)-S-methylisoxazol-S-carboxamid
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise setzt man p-Aminobenzamid · 1/4 H2O mit S-Methyl-isoxazol-S-carbonylchlorid um und erhält N-(p-CarbamoylphenyD-S-methylisoxazol-S-carboxamid^ mit einer Ausbeute von 79,1%. Das Material schmilzt oberhalb
Analyse:
58 C 4 H 1 N 14
ber.: 58 ,77 4 ,52 1 1, 82
gef.: ,68 ,42 6,
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Claims (7)

  1. ■Cll3 -S^T CONH-/ Vr III]
    in der
    R eine Carboxygruppe, eine Äthoxycarbonylgruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeutet.
  2. 2. N-(p-Carboxyphenyl)-S-methylisoxazol-B-carboxamid.
  3. 3. N-(p-Äthoxycarbonylphenyl)-S-methylisoxazol-S-carboxamid.
  4. 4. N-(p-Carbamoylphenyl)-S-methylisoxazol-S-carboxamid.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II
    • N 0
    in der
    R eine Carboxygruppe f eine Äthoxycarbonylgruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeutet, dadurch gekenn~ zeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I
    H9N-
    609882/1163
    in dor
    R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit 3-Methylisoxazol-5-carbonylchlorid umsetzt,
  6. 6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 sowie üblichen pharmazeutischen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder IJiIfsstoffen bestehen.
  7. 7. Antidiabetisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 mit 4,
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DE19762627696 1975-06-21 1976-06-21 Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antidiabetische arzneimittel Ceased DE2627696A1 (de)

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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5196046A (en) * 1984-07-26 1993-03-23 Rohm And Haas Company N-acetonyl-substituted-amides
US4863940A (en) * 1984-07-26 1989-09-05 Rohm And Haas N-acetonyl-substituted amides and phytopathogenic fungicidal use thereof
US4717064A (en) * 1986-08-15 1988-01-05 Unisys Corporation Wave solder finger shield apparatus
FR2639636B1 (fr) * 1988-11-30 1994-03-04 Novapharme Nouveaux composes heterocycliques a activite anticonvulsivante, procede de preparation et compositions therapeutiques les contenant
US5258397A (en) * 1988-11-30 1993-11-02 Novapharme 3-Isoxazoyl derivatives endowed with anticonvulsant activity, procedure for their preparation and their pharmaceutical compositions
FR2662692B1 (fr) * 1990-05-30 1995-04-28 Novapharme Derives heterocycliques doues d'activite anticonvulsivante, procede de preparation et composition pharmaceutique.
US4930204A (en) * 1989-02-01 1990-06-05 A. O. Smith Corporation Method of forming composite tubular structure

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2073284B1 (de) * 1969-12-23 1973-07-13 Ferlux

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Publication number Publication date
CA1050996A (en) 1979-03-20
BE843195A (fr) 1976-10-18
SE7607038L (sv) 1976-12-22
GB1529403A (en) 1978-10-18
FR2315923B1 (de) 1979-09-21
SU584774A3 (ru) 1977-12-15
SE428688B (sv) 1983-07-18
US4026902A (en) 1977-05-31
ZA763356B (en) 1977-05-25
FR2315923A1 (fr) 1977-01-28
AR209492A1 (es) 1977-04-29
JPS5314067B2 (de) 1978-05-15
ES449068A1 (es) 1977-07-16
AU1459376A (en) 1977-12-08
AU497558B2 (en) 1978-12-14
JPS52264A (en) 1977-01-05

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