DE2711149C3 - N-Substituierte[4-Chlor-6-(23-xylidino)-2· pyrimidinyl- thio] essigsäureamide sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

N-Substituierte[4-Chlor-6-(23-xylidino)-2· pyrimidinyl- thio] essigsäureamide sowie Verfahren zu deren Herstellung

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    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom

Description

In der US-PS 38 14 761 werden (2-Pyrimidinyl-thio)alkansäuren, deren Ester, Amide und Hydrazide im Hinblick auf eine antilipemische Wirkung beschrieben. Es hat sich jedoch gezeigt, daß diese bekannten Verbindungen bezüglich ihrer toxischen Eigenschaften nachteilig sind.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit antilipemischer Wirkung vorzuschlagen, die - bei zumindest gleicher Wirkung - deutlich weniger toxisch sind als diejenigen gemäß der genannten US-Patentschrift.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch bestimmte N-substituierte [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]essigsäureamide der allgemeinen Formel (I) gelöst (I)
und zwar bedeuten:
a) R[tief]1 die kleines Beta-Hydroxyäthylgruppe und R[tief]2 ein Wasserstoffatom,
b) R[tief]1 und R[tief]2 jeweils die kleines Beta-Hydroxyäthylgruppe,
c) R[tief]1 die kleines Alpha-Methyl-kleines Beta-hydroxyäthylgruppe und R[tief]2 ein Wasserstoffatom und
d) R[tief]1 die n-Butylgruppe und R[tief]2 ein Wasserstoffatom.
Es handelt sich somit um folgende erfindungsgemäße Verbindungen:
a) [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-(N-kleines Beta-hydroxyäthyl)essigsäureamid,
b) [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-(N,N-bis-kleines Beta-hydroxyäthyl)essigsäureamid,
c) [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-N(kleines Alpha-methyl-kleines Beta-hydroxyäthyl)essigsäureamid, und
d) [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-(N-n-butyl)essigsäureamid.
Diese erfindungsgemäßen N-substituierten [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]essigsäureamide lassen sich dadurch herstellen, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der X ein Halogenatom oder die C[tief]2H[tief]5O-CO-O-Gruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel (III) (II) (III)
in der R[tief]1 und R[tief]2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder
b) in dem Falle, daß R[tief]1 eine gegebenenfalls in kleines Apha-Stellung durch Methyl substituierte kleines Beta-Hydroxyäthylgruppe und R[tief]2 Wasserstoff oder die kleines Beta-Hydroxyläthylgruppe bedeuten, die [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]essigsäure mit einem Aziridin der allgemeinen Formel (IV) (IV)
in der
R[tief]4 und R[tief]3 jeweils ein Wasserstoffatom,
R[tief]4 die kleines Beta-Hydroxyäthylgruppe und R[tief]3 ein Wasserstoffatom oder
R[tief]4 ein Wasserstoffatom und R[tief]3 die Methylgruppe ist,
umsetzt oder
c) ein entsprechendes N-substituiertes [4,6-Dichlor-2-pyrimidinyl-thio]essigsäureamid mit zwei Äquivalenten 2,3-Xylidin in geschmolzenem Zustand zur Reaktion bringt.
Die obengenannten Ausgangsverbindungen des erfindungsgemäßen Verfahrens in seinen verschiedenen Ausgestaltungen werden in der Literatur beschrieben, so z. B. in J. Tani, J. Dine und I. Inouf in "Synthesis" 714, 1975 und in der US-PS 38 14 761.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind weniger toxisch als die aus US-PS 38 14 761 bekannte entsprechende freie Säure bzw. das dort ebenfalls beschriebene entsprechende Amid. Das z. B. Mäusen auf oralem Wege verabreichte [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio](N-kleines Beta-hydroxyäthyl)essigsäureamid hat bei Dosen, die der DL[tief]100 im Falle der entsprechenden [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]essigsäure gleichkommen, in keinem Tier den Tod oder das Auftreten von Vergiftungserscheinungen verursacht.
Im einzelnen hat das [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio](N-kleines Beta-hydroxyäthyl)essigsäureamid in Mengen von 5g/kg per os den Tod keiner einzigen Ratte oder Maus, männlich oder weiblich, verursacht, während die per os verabreichte [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]essigsäure in der männlichen Maus einen DL[tief]50-Wert von 1600 mg/kg (1260 - 2032) und in der weiblichen Maus einen DL[tief]50-Wert von 1155 mg/kg (970 - 1374) nach Litchfield und Wilcoxon errechnen läßt.
In ähnlicher Weise verursachen die Verbindungen
[4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-(N,N-bis-kleines Beta-hydroxyäthyl)essigsäureamid,
[4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-N(kleines Alpha-methyl-kleines Beta-hydroxyäthyl)essigsäureamid und
[4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-(N-n-butyl)essigsäureamid
in Mengen von 5g/kg per os verabreicht, den Tod keines einzigen Tiers.
Toxikologische Versuche mittlerer Dauer zeigen außerdem, daß bei gleicher Dosis das [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio](N-kleines Beta-hydroxyäthyl)essigsäureamid ausgesprochen weniger toxisch als die entsprechende Säure ist, was insbesondere für die Leber gilt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen auch im Vergleich mit entsprechenden unsubstituierten Säureamiden gemäß US-PS 38 14 761 ein besseres Toxizitätsverhalten. So führt das unsubstituierte Säureamid zu einer Sterblichkeit von 10% bei 2g/kg und von 30% bei 4,5g/kg, während die erfindungsgemäßen Verbindungen mit dem Rest -NHCH[tief]2CH[tief]2OH, -N(CH[tief]2CH[tief]2OH)[tief]2 und -NHCH(CH[tief]3)CH[tief]2OH einen DL[tief]0-Wert von 4,5g/kg und die erfindungsgemäße Verbindung mit dem Rest -NH(CH[tief]2)[tief]3CH[tief]3 zu einer Sterblichkeit von 10% bei ca. 3,5 g/kg führt (getestet an Wistar-Ratten).
Die bemerkenswert verminderte Toxizität, die den erfindungsgemäßen Verbindungen zueigen ist, ist überraschenderweise nicht von einer Aktivitätsverminderung begleitet, wenn mit der entsprechenden Säure verglichen wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen reduzieren die Triglycerid- und die Cholesterol-Konzentration im Blutserum von normalen oder mit einer hypercholesterolämisierenden Diät behandelten Ratten.
Im einzelnen werden nach dem Buchanan-Test, wonach die jeweilige Verbindung normalen Ratten vier Tage lang verabreicht und die Serumcholesterolbestimmung am fünften Tag durchgeführt wird, jene Verbindungen als aktiv bezeichnet, die das Serumcholesterol mindestens um 20% bei einer Dosis von 400 mg/kg vermindern. Clofibrat, ein typisches Therapeutikum gegen Arteriosklerose und Hypercholesterinämie, vermindert das Serumcholesterol um 20% bei einer Dosis von 200 mg/kg. Mit diesem Test wurden bei den erfindungsgemäßen Verbindungen folgende Ergebnisse beobachtet:
Im Blutserum von normalen bzw. mit hypercholesterolämisierender Diät behandelten Ratten wurden nach Verabreichung von [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio](N-kleines Beta-hydroxyäthyl)essigsäureamid keine anomalen Steroide beobachtet, die eventuell aus Synthesewegen des Cholesterols abgeleitet sind. Als einzelne Dosis kann man 10 bis 200 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen verwenden. Beispiele von pharmazeutischen Präparaten sind (jeweils Tabletten von 100 mg):
a) [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]
(N-kleines Beta-hydroxyäthyl)essigsäureamid 50 mg
Lactose 49 mg
Magnesiumstearat 1 mg
b) [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]
(N-kleines Beta-hydroxyäthyl)essigsäureamid 50 mg
jeweils Stärke 27 mg
Lactose 18 mg
Talkum 4 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Nachfolgend soll die Erfindung anhand von Beispielen und Vergleichsbeispielen mit dazugehörigen Tabellen noch näher erläutert werden.
Beispiel 1
[4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-
(N-kleines Beta-hydroxyäthyl)essigsäure
Zur Suspension von 60 g [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]essigsäure in 1200 ml Chloroform wird bei Raumtemperatur eine Lösung aus 5,4 ml Äthylenimin in 60 ml Chloroform zugetropft. Die so erhaltene Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann bei Raumtemperatur abgekühlt. Man fügt 2,7 ml Äthylenimin in 30 ml Chloroform gelöst zu, kocht 4 Stunden, fügt weitere 1,35 ml Äthylenimin in 15 ml Chloroform zu und kocht nochmals 4 Stunden unter Rückfluß. Dann wird die Lösung bis auf 300 ml eingeengt.
Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 40 g
[4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio](N-kleines Beta-hydroxyäthyl)essigsäureamid,
Schmp.: 150 - 151°C (aus Aceton).
Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
[4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio](N,N-bis-kleines Beta-hydroxyäthyl)essigsäureamid,
Schmp.: 166 - 167°C (Aceton) und
[4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-N-(kleines Alpha-methyl-kleines Beta-hydroxyäthyl)essigsäureamid,
Schmp.: 170 - 172°C (Aceton).
Beispiel 2
[4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-
(N-kleines Beta-hydroxyäthyl)essigsäureamid
Der Lösung von 85 g [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]essigsäure und 45 ml Triäthylamin in 750 ml wasserfreiem Chloroform werden bei -5°C unter Rühren 35 ml Chlorameisensäureäthylester zugetropft. Unter Beibehaltung einer Temperatur unter +10°C werden dann 22 ml Äthanolamin hinzugefügt. Das Gemisch wird mit 350 ml Wasser gewaschen und mit Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 500 ml Benzol gewaschen, dann aus Aceton umkristallisiert. Es werden 55 g [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio](N-kleines Beta-hydroxyäthyl)essigsäureamid gewonnen, das mit der entsprechenden nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch ist.
In analoger Weise wurde auch die folgende Verbindung erhalten:
[4-Chlor-6-(2,3-xylodino)-2-pyrimidinyl-thio](N-n-butyl)essigsäureamid,
Schmp.: 137 - 139°C (Diäthyläther).
Beispiel 3
[4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-
(N-n-butyl)essigsäureamid
Das Gemisch aus 1,6 g [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]essigsäure, 1,4 ml Triäthylamin, 730 mg n-Butylamin und 2,68 ml BF[tief]3-Diäthylätherat (47%) in 70 ml wasserfreiem Benzol wird 24 Stunden in einem Soxhlet-Apparat gekocht, wobei das Lösungsmittel mit MgSO[tief]4 entwässert wird. Das Gemisch wird mit 10%iger Natronlauge, dann mit Salzsäure und endlich mit Wasser neutral gewaschen. Man trocknet mit Na[tief]2SO[tief]4. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt.
Beispiel 4
[4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-
(N-kleines Beta-hydroxyäthyl)essigsäureamid
Ein Gemisch aus 0,490 g (4,6-Dichlor-2-pyrimidinyl-thio)(N-kleines Beta-hydroxyäthyl)essigsäureamid und 0,434 ml 2,3-Dimethylanilin wird in einem Ölbad (T = 110°C) 10 Minuten lang geschmolzen. Nach Erkalten wird der feste Rückstand aus Aceton umkristallisiert; man erhält 0,400 g [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio](N-kleines Beta-hydroxyäthyl)essigsäureamid, das mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch ist.
In analoger Weise wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
[4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio](N,N-bis-kleines Beta-hydroxyäthyl)essigsäureamid,
[4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-N-(kleines Alpha-methyl-kleines Beta-hydroxyäthyl)essigsäureamid und
[4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio](N-n-butyl)essigsäureamid.
Die nachfolgende Tabelle I gibt berechnete und analytisch ermittelte Prozentgehalte an Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff der erfindungsgemäßen Verbindungen wieder:
Tabelle I
Vergleichsversuche
Die Versuchstiere wurden mit der Nath-Diät gefüttert und die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich des Einflusses auf das Cholesterol und die kleines Alpha- und kleines Beta-Fraktionen des Cholesterols überprüft. Die Substanzen wurden oral (gastrische Sondierung) in einer Menge von 0,15 mMol/kg/Tag an vierzehn aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Die Werte des gesamten Cholesterols und des kleines Alpha-Cholesterols sind in den Tabelle II bis IV in mg/100 ml ausgedrückt. Auch die prozentualen Werte, die sich auf die Fraktionen des kleines Alpha- und kleines Beta-Cholesterols beziehen, sind angegeben. Die der "Kontrolle 1" zugeordneten Tiere wurden nicht mit einer Nath-Diät gefüttert, während die der "Kontrolle 2" zugeordneten Tiere eine Nath-Diät erhielten, jedoch mit keinem Medikament behandelt wurden.
Tabelle II
Tabelle III
Tabelle IV
Aus einem Vergleich der Werte der Tabellen II bis IV ergibt sich die vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen im Hinblick auf den Cholesterolspiegel sowie ihren Einfluß auf die günstige Verschiebung der prozentualen Aufteilung auf kleines Alpha- und kleines Beta-Cholesterol. So zeigen die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelten Tiere eine bedeutsame Erhöhung der kleines Alpha-Fraktion und eine Verminderung der kleines Beta-Fraktion. Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erzielbaren günstigen Effekte werden mit der zum Vergleich herangezogenen Verbindung nach der US-PS 38 14 761 (unsubstituiertes Amid) offensichtlich nicht erreicht. Bei dem Vergleichsversuch wurden als Testtiere Wistar-Ratten verwendet.

Claims (2)

1. N-substituierte [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]essigsäureamide der allgemeinen Formel (I) (I)
in der bedeuten:
a) R[tief]1 die kleines Beta-Hydroxyäthylgruppe und R[tief]2 ein Wasserstoffatom,
b) R[tief]1 und R[tief]2 jeweils die kleines Beta-Hydroxyäthylgruppe,
c) R[tief]1 die kleines Alpha-Methyl-kleines Beta-hydroxyäthylgruppe und R[tief]2 ein Wasserstoffatom und
d) R[tief]1 die n-Butylgruppe und R[tief]2 ein Wasserstoffatom.
2. Verfahren zur Herstellung der N-substituierten [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]essigsäureamide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der X ein Halogenatom oder die C[tief]25O-CO-O-Gruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel (III) (II) (III)
in der R[tief]1 und R[tief]2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder
b) in dem Falle, daß R[tief]1 eine gegebenenfalls in kleines Alpha-Stellung durch Methyl substituierte kleines Beta-Hydroxyäthylgruppe und R[tief]2 Wasserstoff oder die kleines Beta-Hydroxyläthylgruppe bedeuten, die [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]essigsäure mit einem Aziridin der allgemeinen Formel (IV) (IV)
in der
R[tief]4 und R[tief]3 jeweils ein Wasserstoffatom,
R[tief]4 die kleines Beta-Hydroxyäthylgruppe und R[tief]3 ein Wasserstoffatom oder
R[tief]4 ein Wasserstoffatom und R[tief]3 die Methylgruppe ist,
umsetzt oder
c) ein entsprechendes N-substituiertes [4,6-Dichlor-2-pyrimidinyl-thio]essigsäureamid mit zwei Äquivalenten 2,3-Xylidin in geschmolzenem Zustand zur Reaktion bringt.
DE2711149A 1976-03-17 1977-03-15 N-Substituierte[4-Chlor-6-(23-xylidino)-2· pyrimidinyl- thio] essigsäureamide sowie Verfahren zu deren Herstellung Expired DE2711149C3 (de)

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