DK143558B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede (4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio) acetamider - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede (4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio) acetamider Download PDFInfo
- Publication number
- DK143558B DK143558B DK114377AA DK114377A DK143558B DK 143558 B DK143558 B DK 143558B DK 114377A A DK114377A A DK 114377AA DK 114377 A DK114377 A DK 114377A DK 143558 B DK143558 B DK 143558B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- xylidino
- chloro
- pyrimidinyl
- thio
- acetamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/38—One sulfur atom
Description
(19) DANMARK
|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT on 143558 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 1143/77 (51) IntCI.’ C 07 D 239/47 (22) Indleveringsdag 16. mar. 1977 (24) Løbedag 1 6. mar. 1977 (41) Aim. tilgængelig 18. sep. 1977 (44) Fremlagt 7· sep. 1981 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 17- mar. 1976, 21317/76, IT
(71) Ansøger LHB ISTITUTO FARMACEUTICO S.P.A., 20092 - Cinisello Balsamo, IT, (72) Opfinder Carlo Scolastico, IT s Giovanni Tronconi, IT.
(74) Fuldmægtig Firmaet Chaa. Hude.
(54) Analo gi fremgange måde til fremstil·* ling af N-substituerede (4-chlor- 6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio)acetamider.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-substituerede [4-chlor-6-(2,3-xylidino) -2-pyrimidinyl-thio]acetamider med den almene formel r1
Cl N. S-CH.-CO-N-^ . VY ^ /—. (I) f CH3 CH3 έ 3 2 143558 hvori 1 2 a) R er Ø-hydroxyethylgruppen og R et hydrogenatom, 1 2 b) R og R begge er Ø-hydroxyethylgruppen, 1 2 c) R er a-methyl-Ø-hydroxyethylgruppen og R et hydroaenatom, eller 1 2 d) R er n-butylgruppen og R et hydrogenatom.
(2-pyrimidyl-thio)alkansyrer, deres estere, amider og hydrazider er beskrevet i U.S.A.patentskrift nr. 3.814.761 og er deri omtalt som havende en antilipidæmisk virkning. Det har imidlertid vist sig, at disse kendte forbindelser er behæftet med ulemper i henseende til deres toksiske egenskaber.
Den foreliggende opfindelse tager sigte på at angive en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med antilipidæmisk virkning, sqm - ved i det mindste samme virkning - er tydeligt mindre toksiske end de tilsvarende forbindelser, der kendes fra ovennævnte U.S.A.patentskrift.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel:
Cl \ /N\^s-CH„-COX
X—(ii> CH3 ch3 hvori X betyder et halogenatom eller C2H50-C0-0-gruppen, med en amin med formlen: 1 /
H-N
\ 2 (III) Λ 1 2 hvori R og R har den ovenfor anførte betydning, eller 3 143558 b) i det tilfælde, at R^ betyder en eventuelt i a-stilling med 2 methyl substitueret β-hydroxyethylgruppe, og R betyder hydrogen eller β-hydroxyethylgruppen, omsætter[4-chlor-6-(2,3-xylidino)- 2-pyrimidinyl-thio]eddikesyren med en aziridin med formlen: CH---CH-r3 (IV) i4 3 4 3 hvori R og R begge betyder et hydrogenatom,R betyder et hydrogen= 4 3 4
atom og R β-hydroxyethylgruppen, eller R er methylgruppen og R
et hydrogenatom, eller c) omsætter et passende N-substitueret [4,6-dichlor-2-pyrimidinyl-thio]eddikesyreamid med 2 ækvivalenter 2,3-xylidin i smeltet tilstand.
De ovennævnte udgangsforbindelser ved udførelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen er beskrevet i litteraturen, f.eks. af J.Tani, J.Dine & I.Inouf i "Synthesis" 714, 1975, og i U.S.A.patentskrift nr. 3.814.761.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er mindre toksiske end den fra nævnte U.S.A.patentskrift kendte tilsvarende frie syre eller det deri ligeledes beskrevne tilsvarende amid. Det eksempelvis til mus ad oral vej administrerede [4-chlor-6-(2,3-xylidino)- 2-pyrimidinyl-thio](Ν-β-hydroxyethyl)acetamid har i doser, der svarer til DL^00 i tilfælde af den tilsvarende [4-chlor-6-(2,3-xylidino)- 2-pyrimidinyl-thio]eddikesyre, ikke forårsaget døden eller forekomst af forgiftningsfænomener hos noget dyr.
Nærmere betegnet har [4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio] (Ν-β-hydroxyethyl)eddikesyreamid i mængder på 5 g/kg per os ikke forårsaget døden af en eneste rotte eller mus, hanlig eller hunlig, medens man med den per os administrerede [4-chlor-6-(2,3-xylidino)- 2-pyrimidinyl-thio]eddikesyre til hanmus kan beregne en DL^-værdi på 1.600 mg/kg (1.260 - 2.032) og for hunmus kan beregne en DLj.q-værdi på 1.155 mg/kg (970 - 1.374) ifølge Lichtfield & Wilcoxon.
På lignende måde forårsager forbindelserne [4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-(N,N-bis-B-hydroxyethyl)-acetamid, [4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-N-(a-methyl-β-hydroxyethyl)acetamid og [4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl- 4 143558 thio]-(N-n-butyl)acetamid, administreret i mængder på 5 g/kg per os, ikke døden hos et eneste dyr.
Toksikologiske forsøgs gennemsnitlige varighed viser desuden, at ved samme dosis er [4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio] (N-Ø-hydroxyethyl)acetamid udpræget mindre toksisk end den tilsvarende syre, hvilket især gælder over for leveren.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser også i sammenligning med tilsvarende usubstituerede syreamider ifølge U.S.A. patentskrift nr. 3.814.761 et bedre toksicitetsforhold. Således fører det usubstituerede syreamid til en dødelighed på 10% ved 2 g/kg og på 30% ved 4,5 g/kg, medens de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med gruppen -NHC^CI^OH, -N(CI^CH^OH) 2 og -NHCH (CH3) CH20H fører til en DL^-værdi på 4,5 g/kg og den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse med gruppen -NH(CH2)3CH3 fører til en dødelighed på 10% ved ca. 3,5 g/kg(forsøg med Wistar-rotter).
Den betydelige formindskelse af toksiciteten, som forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse udviser, er overraskende ikke ledsaget af nogen aktivitetsformindskelse sammenlignet med den relevante frie syre. Forbindelserne formindsker koncentrationen af triglycerider og cholesterol i blodserummet hos normale rotter eller rotter, der er behandlet med en hypercholesteroliserende diæt.
Navnlig under Buchanan-forsøget (ved hvilket det farmakologiske præparat administreres til normale rotter i 4 dage, og analyse af serumcholesterolet udføres på den 5.dag), betragtes forbindelser, der sænker serumcholesterolet med mindst 20% ved en dosis på 400 mg/kg, som aktive. Et standardpræparat, der betegnes som chlo= fibrat, formindsker serumcholesterol-niveauet med 20% ved en dosis på 200 mg/kg. Ved dette forsøg med varierende betydninger af X opnåedes følgende resultater: % reduktion af _X__Dosis: Mg/kg__serumcholesterol-niveauet NHCH2CH2OH 56 30,70 N(CH2CH2OH)2 64 28,70 NHCH(CH3)CH2OH 59 31,20 NH(CH2)3CH3 58 35,00 5 143558 I blodseruinmet fra normale rotter eller rotter, der behandles med en hypercholesterol-diæt, hvilke dyr er blevet behandlet med [4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-(Ν-β-hydroxyethyl)-acetamid, forekom ikke unormale steroider, som eventuelt kunne hidrøre fra den syntetiske fremstilling af cholesterol.
En passende dosis af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er 10 “200 mg af den aktive forbindelse som en enkelt dosis. Nyttige farmaceutiske præparatformer er:
Kapsler: Sammensætning pr. 100 mg [4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]- (Ν-β-hydroethyl)-acetamid 50 mg
Lactose 49 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Tabletter: Sammensætning pr. 100 mg [4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]- (Ν-β-hydroxyethyl)-acetamid 50 mg
Stivelse 27 mg
Lactose 18 mg
Talk 4 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Opfindelsen belyses nærmere i de efterfølgende fremstillingseksempler og sammenligningseksempler med tilhørende tabeller.
Eksempel 1.
[4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-(Ν-β-hydroxyethyl)-acetamid.
Til en suspension af [4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-eddikesyre (60 g) i chloroform (1.200 ml) ved omgivelsernes temperatur sattes ethylenimin (5,4 ml) i chloroform (60 ml), og opløsningen blev opvarmet til kogning i 4 timer. Blandingen blev kølet til omgivelsernes temperatur, yderligere 2,7 ml ethylenimin i chloroform (30 ml) blev tilsat, og blandingen blev opvarmet i yderligere 4 timer. Efter en afsluttende tilsætning af 1,35 ml ethylenimin i chloroform (15 ml) og en yderligere opvarmning til kogning i 4 timer blev bian- g 143558 dingen inddampet til et ringe volumen (300 ml). Det udfældede faste stof blev filtreret fra og rekrystalliseret flere gange fra acetone. Der blev opnået 40 g [4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidi= nyl-thio]-(Ν-β-hydroxyethyl)-acetamid med smeltepunkt 150 - 151°C.
Ved anvendelse af samme metode blev følgende forbindelser fremstillet: [4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-(N,N-bis-p-hydroxy= ethyl)-acetamid med smeltepunkt 166 - 167°C (acetone).
[4-chlor-6- (2,3-xylidino) -2-pyrimidinyl-thio] -N- (a-methyl-|3-hydroxy= ethyl)-acetamid med smeltepunkt 170 - 172°C (acetone).
Eksempel 2.
[4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-(Ν-β-hydroxyethyl)-acetamid.
Til en opløsning af [4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-eddikesyre (85 g) og triethylamin (45 ml) i vandfri chloroform (750 ml), der var kølet til -5°C, sattes 35 ml ethylchlorcarbonat og derpå 22 ml ethanolamin under omrøring, idet temperaturen blev holdt under +10°C. Reaktionsblandingen blev vasket med vand (350 ml) og tørret over natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk. Resten blev vasket med benzen (500 ml) og krystalliseret flere gange fra acetone. Der opnåedes 55 g [4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-(Ν-β-hydroxyethyl)-acetamid, som er identisk med den ifølge eksempel 1 fremstillede forbindelse.
Ved anvendelse af samme metode blev følgende forbindelse fremstillet: [4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-(N-n-butyl)-acetamid med smeltepunkt 137 - 139°C (diethylether).
Eksempel 3.
[4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-(N-n-butyl)-acetamid.
En blanding af [4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-eddikesyre (1,6 g), triethylamin (1,4 ml), n-butylamin (730 mg) og 47% 7 143558 BF^-etherat (2,68 ml) i vandfri benzen (70 ml) blev opvarmet til kogning i 24 timer. Opløsningsmidlet for reaktionsblandingen blev afvandet ved at blive ført gennem et Soxhlet-ekstraktionsapparat indeholdende magnesiumsulfat. Reaktionsblandingen blev vasket med 10% NaOH, derpå med HCl og til slut med vand indtil neutralitet.
Den blev afvandet over natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum.
Eksempel 4.
[4-chlor-6- (2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-(Ν-β-hydroxyethyl)-acetamid.
En blanding af (4,6-dichlor-2-pyrimidinyl-thio)-(N-3-hydruxyethyl) acetamid (0,490 g) og 2,3-dimethylanilin (0,434 ml) blev opvarmet indtil smeltning ved sænkning i et oliebad (110°C) i 10 minutter. Den således opnåede faste rest blev kølet og krystalliseret fra ace= tone til opnåelse af 0,400 g [4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio] - (Ν-β-hydroxyethyl) -acetamid, der er identisk med den ifølge eksempel 1 fremstillede forbindelse.
På analog måde fremstilledes følgende forbindelser: [4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-(N,N-bis-f3-hydroxy= ethyl)acetamid, [4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-N-(a-methyl-p-hydroxy^ ethyl)acetamid og [4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-(N-n-butyl)acetamid.
___TABEL· 1.__
Eks. %C «Η %N
nr. Formel Beregnet Fundet Beregnet Fundet Beregnet Fundet 1 2 3 4 C16HigClN402S 52,36 52,43 5,22 5,20 15,28 15,31 2 C18H23ClN4°3S 52,59 52,37 5,64 5,48 13,64 13,53 3 C17H21ClN4°2S 53,58 53,39 5,56 5,42 14/72 14,69 4 C18H23ClN4OS 57,03 56/90 6/12 6/15 14,79 14,70 8 1*3558
Sammenligningsforsøg.
Forsøgsdyrene blev fodret med Nath-diæten, og virkningen af de de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser i henseende til indflydelsen på cholesterolen og cholesterolens a- og β-fraktion blev undersøgt. Forbindelserne blev administreret oralt (mave-undersøgelse) i en mængde på 0,15 mmol/kg/dag i 14 på hinanden følgende dage. Tallene for den samlede mængde cholesterol og for a-cholesterolen er angivet i tabellerne II - IV i mg/100 ml.
Også de procentuelle værdier, der angår fraktionerne af a- og (3-cholesterolen, er angivet. De til "kontrol 1" hørende dyr blev ikke fodret med en Nath-diæt, medens de til "kontrol 2" hørende dyr modtog en Nath-diæt, men blev ikke behandlet med noget medikament.
TABEL II.
9 143558 —ΊΓ —
81¾¾ HO>t--HHCNHr'-COOOtO H CM
H JI2 H dP *********** * * * (D ri 7J 53 CMHHtOt^tOHTi'r'-CD σι I Tf σι
ijigif-P r-coi^cDtor'-cotor'-r-co to I
η -η ai t n •ØlH +
S| j)H
h g n O cjtHcnc^o^oocTimcNH^r ^ o E in u 53 r^ooconoinoomcNin o i cm h fS — r -P cMrocMroroiNrorocMCNro «5 ro a) a tn 1 +
Η H
>iCO I
in r-^ o *— + t* OO ΕσιωΓοιοιηοοσίΓ-ΓΜοοΓ·- ro o Η X! W \ *. ·. ·» JJ 00 Om ho icot>^tiM^iti(OH to to 1 σι ft}«|+5g©coott"'-OOOcOOHt'-incO t* H CO d tn —1 H i—I r—1 i—I + (iS j) o H OtOOOOOCOOOrOr--COr··· Tf Tf 00 to +J 1 r-H fi ·)> S - - - -
«U/Ι Q 8r| \ OHCMOOtOf-CTlOCNrO to Tf CO CM
Z D +2 +> to H o Trtoi^OLnTftoroLntN 00 η tt h O tn -h go CMCMCMcocMrocMrorotM cm cm + π H + <0
+J H H
c o O TfTfTjirMt^roocMooto r- 10 QJXiH dP ---------- - -
g TJ <D ococM-ft— aioorocMOto I σ> I
fgr+) oor'Oooor^Lnr'tor'tyir' σι ^ ca tn ™ 1 λ
g i—l r—I
00 lo^DiDCMnhOcocNi^ cm ro ••0_Oh dP*·*^***·*'·*****^ *
CM 53 U (U σιΗΓ-ιηΓΜΟΟΜιΧΓ-σι ro I H I
Η I +5 HCNHHCNTfCMrOCN CM ΓΗ 3 am i SI jjri - o ό O o c cMtococNror^LncMaiTf cm r- ν' i r- p X KK'·*.*.·*·-'.».·. ^ v
2l 73 0) tjiO inoOHtOTfiOTfOCMH 00 00 I I
+> l-P So uoroTfroTfHr-σιιηΓΟ m nj a tn ‘HH h
Es
IH '—i CO
H 0) O H o cm to^foOtoot^oOro r~ ro ffl H h +> 6 ---------- «. - " 2 o dl h \ cMrotor^ootooooTfTf Tf r- tn i £ +3 (d trio οοοοΓΟΓοσιοοαοιησιΓΟ in H o
U tn Η E o CMHCMCMHCMrOCNHOO (M CM
‘HH__+_ i—I H t
OO TPHoinoooooroTrtocM
ri fi dP ---------- -
Od) totooororMHincnHCMat I l I
1+3 CMfOrOHCMH HHH H
co. tn H $ HH
H OO vDcnoincNocsir^^D^i4 co Η Ό r! G dP *********** *
η Γ u 5} roror-.iDt^oiTfooo[--o I I I
C ,ri 1+3 t^cocooor--oo<noocooo co 13 f m s j i O Η H 1—1 3 O O HVDr^CM^VDr^O^r^r^fn (7^
Sr) G g ********** * * Ό S \ focviin^coHo^fovor^ tn ι i I -P ¢0 V£)LntnVD«X>»X>Or*-VDVD vo d w S o h
'—' H
i) O H ^^r^^ooroHr-cTin co lo iHw-P ε ********** ·* *·
O d)H \ *£>njcM^cocnvo^Hvø ro ro I I
6S3 &§ 00 , tdn il Η H
__^___g.. g i .. 18^S tS^S
1 ; c-p 4J *ϋh fd-g ni ^ Si ^ M g "ΓΟ H 1—10 Η H g
HCNooTTincor-cocnHcjm dP^^cM
g 1_____ 10 143558 TABEL III.
_ — — ------- —f ' i ' ^ Φ *—* r-\ H . ,
χ O O vDfnovocNj^m^'XJ^vD ^ cn nd -P
r{5^ d\pr *****··*»»*»►*·* **· · ·Η<ϋ·Η cn O © oot~HM<yi<nnwmr^a> i o cn 6 >i £ ijj ιηιηΓ'-ιοιηττΌΓ-ηνοιη H cn H cd x cd * Cd til CN I κΊ-Ρ O +> u + .£ Φ Μ Φ
Si -p o ό o ^ Q) © «3 >1 <d
<U HH
Cll O O <JhO^COe>lO^CO fc o H X I
j—j C~) Li ** »· O Cd
0)0(1) ΗίΝΟΊΟΟΟΟΙΟ^ΗΙΝΟ I O *3* Μ I
n-j I jJ fl^NM'iinnNæn’i 10 Γ-· Ό CD
I at„ ' + å £ m © f i 0 Η H r-n I / tu o o h a is ri Li gCN H'^OOJ'^mcaO'lOCO r* t^ ' "
+ O <D \ ·>·*--^»·····'^' * *“ —. —I
I +j ijio ocnr-'iocooo'^mo'tfo tn l in O 0
PcJto gocncovocnooHcrir'CN^'cri ιη·Η·Η fB — H h H + Λ Λ
H T T
T3 I Η r—« I i 1 o) o ΗΗη'^νοΗσιίΝοιηιη·'^ h cn cnhh -P O © h \ co,N,<NcatDnr~r~-r^ooco co <· 0 031¾ cd xj +) cd ti o rimm'iHcnintDoooi« t~~ η η h SUliJHgOCNHCNCNCNCNCNCNHCNCN Η I g g
Mr| + Η Ή
M M
>1 >1 ft ft
I I
CN CN
,___,— ----—--- I I
o o" i s s © r| i! —H i—I i ^ « XOO CTi^ininmcNr-iHooino h ^ η h
r( f^p ·* ‘'i—! i—I
h o © r'^omintncNHinfOco i cn n1 >i >i
i i) ιηιηιοιη’^ιηιοΓ'-'Ν'Όΐη o cn χ X
• Cd to CN I I I
U ^ + co co S I "
© CN CN
©HH _ T T
cnoo Hiominr-comocCNino o οι i ,—i r~^ Cp o\o w^^«****«·*^»· - * to to
0)0© Clli)®tD'i'fhcO'#lil(N I CO HI I
h|jj (n<fp)^incfn(Nino'i 'N* oo μ M
C a to 1 + o O
h r* ri, n i XJ Æ u o o o
0 r-ί rH 1“1 _L _L
ii-!00 h ko cn ^ ^ (-J 0 * *· »—* 1—1
+ O © \ "S'HCDHOOHCO^CriHVO ΙΟ I CO
I 4J (JIO COOCT\CNOOCNCTlHCriOCn Ό
-P8tOgOHHH H +HCN
g *—' H
rj · ·
ij I H MM
ι©0 Η^τοοοοοσιΗσ^ιοσίΓΟ co m σ\ G S
r—ί M *P € «* *· ·* -P O Φ Η \ OCN'N'OHHCOt-'OOCO'tf CN Η Γ» φ Φ cdiS-PidtrOocN^rvoior'-votnoor-n h co I cn tn
ZUtO-HgO CNCNCN.CNHCNCNCNHCNCN H HH
<—IH + Φ Φ Ό T3
·· *0 H c© H il [I
PI Η O H O -rl H
d d OM OM ΛΛ
CM Æ-P Λ-P MM
Wtd MS MC 00 g Ό . O O 00 ft ft ---- © C ·· M-IAJ MAi
. C fd H
C ·Ρ Ή HH HH
C O Φ CO φ Η ·· H ·· — HCNCOM'invor^COCTlHØ+l'MiJP-PHciP+JCN ><!
M
] >1 1 Q ___ u 143558 TABEL IV.
”X HH . Ό H
00 otoooocNMN'r-'r'-moo cn n< -Hg n1 E X jp»·.·.«,*.*.·.·.·.·.* «. *. g 3
,οο ηΗΗοηοΝσί'-ιηΐ'-ι^οο I Ν' to ro -P
Li i n koni/iininn^^in'i^ m cn i -P 0) ϊ 1 rn h o q oN'CNocot'-tDcncoincN to r- -Ρ >ι·Ρ - * 0) ,β β ΐ ΐ* Γ'-0000Γ~-Γ-·'Ο<ΝΝ'(ΝΗΗ I «5 o S-PÆ •H|ij ηφ^^^ωιηιο^ΐΛΐΛ cn cn 1(1)1 0 o tn i h ø >1 el
ϋ + — X! I
+ 1 I O 13
Mo'o CO CO tn to σ t—t '»O CN I"- i—I i—i OO SO OXO
If-ii, g *· **· iHXj-rH
Som \ CNNir~cNtnooHHoococN in I cn ΛΛ
1 i jj iio oocNcnHocNoncnrorH σ -Ρ -P
Xlarago H HHHHH HH + II
ti * I
la i h i—· β β M(UO Ρ_)σΓ~Ν'1£>Γ'-ΟΙΝΟΟΝ'ΗΙ'~ OO 03 CN H-rl H h jj g *·*·*···-«·»*** - - ΌΌ ΟωΗ'ν ΗΗΟΝσΗΗΗΗΗΟΟσ Γ~ Ν' Η Η ·Η .β η (rt Οΐο ΓΝΟΟΟΗΟΝΗσΝ<Ηΐη(Ν ΙΟ Η Eg U03HgOr''lr-*CNtNC',c'1'-|c',rs,c'JC') 1-1 1 Η -Η π + Ρ Ρ
>ι >1 ft ft I I CN CN
___ ____ I I
0 0 β a
1 Η H
Q) Ό Ό
Η Η Η H
XOO HCNC’OcnN'OOlDinHOOCN Π Γ0 HH
.β β dp**"'*****'***' * « >1>1
f^nm CNH^'^OLn^-σΓoocoN, I cn σ XIX
I jj N'inioinioN'N'inioN'in oo cn i i . cn 03 η I Π n L| + * - β I N ΰ
Q> T T
m ο o σooΓ'^'VDCNN'lnσcNoo cn n* coco
HX3P ·. > I I
mnm r·oocNC’^N<cNotoσHιn i on r- p p
,01+) lO^nTfninin^niii^ Ν' σ OO
C a 03 I + 7! ^ •Η Λ Λ Λ I Ο Ο ρ © 11 Ο Η Η ' ν* ι^,οο Γ_)Ρ·>ιη'£>ΗσΝ*οοοΓ·'θΗ σ σ — — rj Li e*·'·'·'·*·”·'·'·'·"·"- ·. «.
+ υω νΜ ΗΟΙΠ'ίΚΙίΝΙ'ΙΟΙΟΙΙΙΙί) to I ο ·· ·· I -P Dio Ν|σοοοΓ~·σ€ΝοσοΝο oo cn Ν' -P 5j 03 S Ο '"Ί H HHHH + E ·—1H .· .* H £ £
Tj I H i—i fi fi I π) o 1_)CN,<:ot''rr,':,'000'£,,'norr) o r- o riHP-P s *> *. 0)0) ΐ>θ(ΐ)Η\ Ν<ηιηοοσί·^ΗσΓ~ιοΗ oo r- σ w o) m ^ -P nJ ho N'OincnHt'-incNN'N'cn r-· l hh 13 U to H E o cncncncncnhcncncncncn H 0) a) i-iH + Ό Ό ••I DH ΌΗ β β
-ΡΌ HO HO HH
•HP OP OP Λ Λ β (d ,β -Ρ Λ-Ρ ΡΡ W Ό Ρβ Ρβ 00
Εβ 00 00 IP IP
0) Λ ·. ιρ Μ Η Λί ; 1 1 ' β -Ρ Η μ β 03 '1 ι Η Η Η Η β OQ)fl)H”H"«-s
Μ ΗΟΝΓΟΝ'ΐηνΟΓ^'ΟΟσΗΟ -Η Μ_1 # JJH dP ·Ρ CN X
Ρ £__ 12 143558
Den fordelagtige virkning af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser i henseende til cholesterol-spejlet samt forbindelsernes indflydelse på den gunstige forskydning af den procentuelle opdeling i a- og β-cholesterol fremgår af en sammenligning af tallene i tabellerne II - IV. Således viser dyrene, der er behandlet med de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, en betydelig forøgelse af a-fraktionen og en formindskelse af β-fraktionen. De gunstige virkninger, som kan opnås med de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, opnås tydeligvis ikke med den til sammenligning benyttede forbindelse ifølge USA patentskrift nr. 3.814.761 (usubstitueret amid). Til sammenlignings-forsøget blev der som forsøgsdyr benyttet Wistar-rotter.
Claims (1)
13 143558 Patentkrav . Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede [4-chlor- 6- (2,3-xylidino) -2-pyrimidinyl-thio] acetamider med den almene formel: ^R1 CL· ^.S-CH -CO-N YY 2 V (I) ™—O CH3 ch3 hvor 1 2 a) R er β-hydroxyethylgruppen og R et hydrogenatom, 1 2 b) R og R begge er β-hydroxyethylgruppen, 1 2 c) R er a-methy1-β-hydroxyethy1gruppen og R et hydrogenatgm, eller 1 2 d) R er n-butylgruppen og R et hydrogenatom, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel: CL· /N v S-CH--COX CH3 CH3 (ii>
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2131776 | 1976-03-17 | ||
| IT21317/76A IT1063074B (it) | 1976-03-17 | 1976-03-17 | Ammidi di acidi(z-pirimidiniltio)al canoici quali agent antilipemici |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK114377A DK114377A (da) | 1977-09-18 |
| DK143558B true DK143558B (da) | 1981-09-07 |
| DK143558C DK143558C (da) | 1982-03-22 |
Family
ID=11180012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK114377A DK143558C (da) | 1976-03-17 | 1977-03-16 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede (4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio)acetamider |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52113983A (da) |
| BE (1) | BE852401A (da) |
| CA (1) | CA1081230A (da) |
| CH (1) | CH631169A5 (da) |
| DE (1) | DE2711149C3 (da) |
| DK (1) | DK143558C (da) |
| ES (1) | ES456902A1 (da) |
| FR (1) | FR2344545A1 (da) |
| GB (1) | GB1532195A (da) |
| IT (1) | IT1063074B (da) |
| MX (1) | MX4818E (da) |
| NL (1) | NL166933C (da) |
| PH (1) | PH14865A (da) |
| SE (1) | SE434743B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5810525Y2 (ja) * | 1978-08-04 | 1983-02-25 | 三菱電機株式会社 | 小型電気掃除機 |
| IT1211096B (it) * | 1981-08-20 | 1989-09-29 | Lpb Ist Farm | Pirimidine e s.triazinici adattivita' ipolipidemizzante. |
| JPS59199673A (ja) * | 1983-04-25 | 1984-11-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤 |
| FR2636064B1 (fr) * | 1988-09-08 | 1990-12-07 | Fabre Sa Pierre | Thioformamidines, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| EP1399426A2 (en) * | 2001-06-12 | 2004-03-24 | Active Pass Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, compositions and methods for modulating beta-amyloid production |
-
1976
- 1976-03-17 IT IT21317/76A patent/IT1063074B/it active
-
1977
- 1977-02-23 PH PH19485A patent/PH14865A/en unknown
- 1977-03-08 CA CA273,420A patent/CA1081230A/en not_active Expired
- 1977-03-14 CH CH317377A patent/CH631169A5/it not_active IP Right Cessation
- 1977-03-14 BE BE2055735A patent/BE852401A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-15 GB GB10995/77A patent/GB1532195A/en not_active Expired
- 1977-03-15 FR FR7707617A patent/FR2344545A1/fr active Granted
- 1977-03-15 SE SE7702922A patent/SE434743B/xx unknown
- 1977-03-15 DE DE2711149A patent/DE2711149C3/de not_active Expired
- 1977-03-16 JP JP2811277A patent/JPS52113983A/ja active Granted
- 1977-03-16 DK DK114377A patent/DK143558C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-16 MX MX775544U patent/MX4818E/es unknown
- 1977-03-16 ES ES456902A patent/ES456902A1/es not_active Expired
- 1977-03-16 NL NL7702821.A patent/NL166933C/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2344545B1 (da) | 1980-03-21 |
| GB1532195A (en) | 1978-11-15 |
| DE2711149C3 (de) | 1980-12-11 |
| DK143558C (da) | 1982-03-22 |
| MX4818E (es) | 1982-10-20 |
| IT1063074B (it) | 1985-02-11 |
| NL7702821A (nl) | 1977-09-20 |
| JPS52113983A (en) | 1977-09-24 |
| CA1081230A (en) | 1980-07-08 |
| SE434743B (sv) | 1984-08-13 |
| BE852401A (fr) | 1977-07-01 |
| ES456902A1 (es) | 1978-01-16 |
| DK114377A (da) | 1977-09-18 |
| DE2711149A1 (de) | 1977-09-29 |
| SE7702922L (sv) | 1977-09-18 |
| FR2344545A1 (fr) | 1977-10-14 |
| PH14865A (en) | 1982-01-08 |
| CH631169A5 (en) | 1982-07-30 |
| DE2711149B2 (da) | 1980-04-24 |
| NL166933C (nl) | 1981-10-15 |
| JPS554746B2 (da) | 1980-01-31 |
| NL166933B (nl) | 1981-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60107395T2 (de) | 1,5-benzothiazepine und ihre verwendungs als hypolipidämika | |
| EP1202969B1 (de) | Biphenylderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als mtp-inhibitor | |
| EP0348341B1 (de) | Aminoalkylindole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| CA2317651A1 (en) | Hypolipidemic benzothiazepine compounds | |
| EP0830863A1 (de) | Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel | |
| EP0240228A1 (en) | Thiazepine compounds | |
| DE3031791A1 (de) | Guanidinobenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel. | |
| EP0416401B1 (de) | Verwendung von Phospholipid-Derivaten als antivirale Arzneimittel und neue Phospholipide | |
| DK143558B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede (4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio) acetamider | |
| EP0000174B1 (de) | Aminobenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend solche Aminobenzoesäurederivate | |
| EP1117642A1 (de) | Substituierte 1,3-diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)-propanolderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung | |
| EP0030632B1 (de) | Benzothiazolderivate, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2834114A1 (de) | Polyalkoxyphenylpyrrolidone iii, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DE2235935C3 (de) | Neue Derivate von trijodierten Aminobenzolcarbonsäuren, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel | |
| CH630925A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen imidazothiazinen. | |
| DE2812353A1 (de) | Oxazol- und thiazol-alkansaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel | |
| DE3427985A1 (de) | Neue 2h-l-benzopyran-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten | |
| US3869458A (en) | 3{40 -O-Acetyl-18{40 -glycyrrhetyl-N-carboethoxy piperazinoamides | |
| WO2001021642A1 (de) | 4-benzylaminochinoline konjugaten mit gallensaeure und ihre heteroanalogen, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren anwendung | |
| EP0044266B1 (de) | Neue substituierte 3,5-Diamino-1,2,4-oxadiazole und 3,5-Diamino-1,2,4-thiadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| EP0019157A1 (de) | 5,6-Dihydro-11-alkylen-morphantridin-6-one und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| SK13762003A3 (sk) | Deriváty 5-tio-beta-D-xylopyranozidov, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície tieto deriváty obsahujúce a ich terapeutické použitie | |
| DE1695560B2 (de) | Pyrid-2-thione und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| US3686217A (en) | 2-aryl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepines | |
| US4185104A (en) | Tranquillizing complexes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |