DE2812353A1

DE2812353A1 - Oxazol- und thiazol-alkansaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel

Info

Publication number: DE2812353A1
Application number: DE19782812353
Authority: DE
Inventors: Kunio Osuga; Tsutomu Yamanaka; Hiroshi Yasuda
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1977-03-25
Filing date: 1978-03-21
Publication date: 1978-09-28
Also published as: US4175130A; SE7803363L; JPS53119866A; FR2388804A1; GB1575190A; BE865332A

Description

PAT E N TA N W Ä LT E

Λ. GRÜNECKER

DIPL-ING.

H. KINKELDEY

DR-INS

W. STOCKMÄIR DR-INQ · AdE (CALTCCH)

K. SCHUMANN DR. RER NAT. · DPL-PHYS

P. H. JAKOB DIPL-INa

G. BEZOLD DR BER NAT-DIPL-CHEM.

8 MÜNCHEN 22

MAXlMIt-IANSTRASSE 43

P 12 562

YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, LTD. No. 35, Hirano-machi, Higashi-ku, Osaka-shi, Osaka, Japan

Oxazol- und Thiazol-alkansöureverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches Mittel

Die Erfindung betrifft neue therapeutisch wertvolle Oxazol- und Thiazol-alkansäureverbindungen der allgemeinen Formel

wori η be deu te η:

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl), eine Aralkylgruppe (z.B. Benzyl oder Phen-

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äthyl), eine Pyridylmethylgruppe (z.B. 3-Pyridylmethyl) oder eine Tocopherylgruppe;

•j 2

R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom (z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod);

R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom (z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod) oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl);

4
R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom (z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod), eine Nitrogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl), eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Butoxy) oder eine Trifluormethylgruppe;

X und Y jeweils ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und

A eine unverzweigte (gerade) oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methylen, Äthylen, Trimethylen, Methylmethylen, Dimethylmethylen oder Dimethyläthylen),

sowie ihre Salze, vorzugsweise ihre pharmazeutisch vertraglichen Salze.

Bevorzugte Verbindungen der oben angegebenen Formel (i) sind solche,

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in denen R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4

Kohlenstoffatomen, eine Pyridylmethylgruppe oder eine Tocopheryl-

1 2 gruppe, R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogen-

3 4 atom, R und R jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X und Y jeweils ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und A eine Methylengruppe bedeuten.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (i) sind solche,

in denen R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis

1 2

4 Kohlenstoffatomen, R ein Chloratom, R ein Wasserstoffatom,

3 4

R ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom und R ein Wasserstoff-

3 4

atom oder R eine Methylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, X und Y beide einnSauerstoffatom oder ein Schwefelatom und A eine Methylengruppe bedeuten.

Ein bevorzugter Gedanke der Erfindung liegt in neuen Oxazo- und Thiqzol-alkansäureverbindungen, die als oder in Arzneimitteln für die Behandlung der Arteriosklerose mit einer Fettstoffwechselstörung verwendet werden können und die Formel haben

worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4

Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe, eine Pyridylmethylgruppe

1 2 oder eine Tocopherylgruppe, R und R jeweils ein Wasserstoff atom oder ein Halogenatom, R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom

«09839/092?

4 oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe, X und Y jeweils ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und A eine unverzweigte (gerade) oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie ihren Salzen, vorzugsweise ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der oben angegebenen Formel (i) sowie ein pharmazeutisches Mittel (Arzneimittel), welches mindestens eine dieser Verbindungen enthält.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (i) können nach einem der folgenden Verfahren (a) bis (c) hergestellt werden:

a)Im Falle der Verbindungen der Formel (i), worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe oder eine Pyridylmethylgruppe bedeutet,
durch Dehydratisieren einer Verbindung der Formel

(π)

5
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe oder eine Pyridylmethylgruppe bedeutet und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben.

	X Il	A-cor	y ^
	Ii -C-H	I H-CK- CO—Y-
		■
. vV

	Ni*

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Die Dehydratisierung wird durchgeführt durch Behandeln der Verbindung der Formel (il) mit einem Dehydratisierungsmittel (wie z.B. Phosphorpentoxid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Tosylchlorid, Phosphorpentasulfid oder konzentrierter Schwefelsäure) mit oder ohne ein Lösungsmittel (wie z.B. Benzol, Toluol, Chloroform, Ligroin oder 1,2-Dichloräthan) bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen;

b) im Falle der Verbindungen der Formel (i), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet,
durch Hydrolysieren einer Verbindung der Formel

(πι)

	1	Α	χ	-CO₀R⁵	-ε" i
^Ε\/Γ"Λ			2 /——i

worin die Symbole jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die Hydrolyse wird durchgeführt durch Behandeln der Verbindung der Formel (III) mit einer Säure oder einem Alkali, vorzugsweise mit einem Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol (z.B. Methanol oder Äthanol), einem Keton (z.B. Aceton oder Methyläthylketon), einem mit Wasser mischbaren Äther (z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran) oder einer Mischung davon;

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c) im Falle der Verbindungen der Formel (i), worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe, eine Pyridylmethy!gruppe oder eine Tocopherylgruppe bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

worin die Symbole jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

oder eines Salzes oder eines funktionellen Derivats davon mit

einer Verbindung der Formel

R⁶ -Ζ (V)

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe, eine Pyridylmethylgruppe oder eine Tocopherylgruppe und Z eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom (z.B. Chlor, Brom oder Jod), eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe (z.B. Mesyl oder Tosyl) oder eine Alkylsulfonatgruppe (z.B. -OSO₂OCH₃ bedeuten.

Bei dem funktionellen Derivat der Verbindung der Formel (IV) handelt es sich beispielsweise um ein Säurehalogenid (z.B. ein Söurechlorid oder Säurebromid), ein Säureanhydrid, ein gemischtes Säureanhydrid, hergestellt durch Umsetzung einer Säure der Formel (IV) mit einem Alkylchlorformiat mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder einer anorganischen

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Halogenverbindung (z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder Thionylchlorid), ein Säureazid oder einen reaktionsfähigen " Ester (z.B. einen p-Nitrophenylester, N-Hydroxysuccinimidester oder Polychlorphenyiester).

Die Veresterung wird durchgeführt durch Erhitzen der Verbindung der Formel (IV) mit einer überschüssigen Menge eines Alkohols, welcher der Verbindung der Formel (V) entspricht, in Gegenwart einer anorganischen Säure (wie z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure) oder durch Dehydratisieren ohne Verwendung eines Katalysators.

Die O-Alkylierung wird in einem Lösungsmittel (z.B. in Aceton, Methylethylketon, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder DimethylsυIfoxid) in Gegenwart eires Säureakzeptors (wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Pyridin oder Triäthylamin) unter Erwärmen oder bei Raumtemperatur durchgeführt;

Im Falle der Umsetzung des funktioneilen Derivats der Verbindung der Formel (IV) mit dem Alkohol der Formel (V) wird die Umsetzung in der Regel mit oder ohne ein Lösungsmittel (z.B. Benzol, Äther, Chloroform oder Dimethylformamid) bei einer geeigneten Temperatur, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel (i) können gewünschtenfalls auf konventionelle Weise in ein entsprechendes Metallsalz (z.B. ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Aluminiumsalz),

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-Ak-

ein Ammoniumsalz, ein Additionssalz einer organischen oder anorganischen Säure (wie z.B. Fumarsäure, Maleinsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure), einer organischen Base (wie z.B. Diethylamin oder Triäthylamin) oder einer Aminosäure (wie z.B. Arginin oder Lysin) überführt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (il) können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:

i) Im Falle der Verbindungen der Formel (il), worin X ein Sauerstoffatom bedeutet und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

worin die Symbole jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, eines Salzes oder eines funktionellen Derivats davon mit einer Verbindung der Formel

_?3 H-Y-C/ ^ (V₁₁)

worin die Symbole jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben;

ii) im Falle der Verbindungen der Formel (il), worin X ein Schwefelatom bedeutet und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch überführung einer Verbindung der Formel (il), worin X ein Sauerstoffatom bedeutet und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, in ein Thioamidderivat

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der Formel

. /15

A-

C.

\V-CSNHCH - CO- Y —('

(VIII)

worin die Symbole jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Diese Umwandlung wird vorzugsweise mit Phosphorpentasulfid mit oder ohne ein Lösungsmittel (wie z.B. Chloroform, 1,2-Dichloräthan, Benzol, Toluol, Xylol, Tetralin, Tetrahydrofuran oder Dioxan) unter Erwärmen oder bei Raumtemperatur durchgeführt. In der Regel werden in einer nachfolgenden Reaktion ohne Isolierung und Reinigung Thioamidverbindungen der Formel (VIII) verwendet.

Die Verbindungen der Formel (il) können eine L-, D- oder DL-Konfiguration an einem a-Kohlenstoffatom aufweisen.

Spezifische Beispiele fur die Herstellung der Ausgangsverbindungen (il)

a) B-Methyl-a-p-chlorphenyl-N-p-chlorbenzoyl-L-asparaginat Zu einer gerührten Lösung von 133 g ß-Methyl-N-p-chlorbenzyl-L-asparaginat in einem rohen halbfesten Material (hergestellt durch Umsetzung von ß-Methyl-L-asparaginat mit p-Chlorbenzoylchlorid) und 62 g p-Chlorphenol in 500 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur wurden 101 g Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Die gesamte Mischung wurde über Nacht weiter gerührt. Der ausgefallene Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und zu dem Filtrat wurden 3 1 Wasser und 800 ml Äthylacetat zugegeben. Nachdem die

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. AG-

Mischung geschüttelt worden war, wurde die organische Schicht zweimal mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach der Umkristallisation des Rückstandes aus einem n-Hexan/Äthylacetat-Gemisch erhielt man 85 g der Titelverbindung, F. 115 bis 116°C.

b) ß-Äthyl-g-thiophenyl-N-p-chlorbenzoyl-L-asparagingt Zu einer gerührten Lösung von 30 g ß-Äthyl-N-p-chlorbenzoyl-L-asparaginat (hergestellt durch Umsetzung von ß-Äthyl-L-asparaginat mit p-Chlorbenzoylchlorid) und 11 g Thiophenol in 250 ml Äthylacetat unter Kühlen in einem Eisbad wurden 21 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Nachdem die gesamte Mischung weitere 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde der ausgefallene Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat abgedampft. Zu dem kristallinen Niederschlag wurde Äthanol zugegeben und der Niederschlag wurde abfiltriert. Nach der Umkristallisation aus Äthanol erhielt man 32 g der Titelverbindung, F. 95 bis 96°C.

Die Verbindungen der Formel (i) weisen eine ausgezeichnete hypolipidämische Aktivität und eine sehr niedrige Toxizität auf, wie die nachfolgend beschriebenen Versuche zeigen, und sie eignen sich als Arzneimittel für die Behandlung der Arteriosklerose mit einer FettstoffWechselstörung.

HypoIipidamische Wirkung

1.) Männliche Ratten mit einer Normolipidämie Es wurden männliche Wistar-Ratten (Gewicht 170 bis 250 g) verwendet.

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Jede Gruppe bestand aus 6 Tieren. Die Testverbindung wurde oral mittels eines Magenschlauches 5 Tage lang verabreicht. Das Cholesterin und das Triglycerid in dem Serum wurden bestimmt unter Anwendung der Standardverfahren unter Verwendung eines Autoanalysators (Technicon Inc.). Die Werte in der Kontrollgruppe wurden als 100 % angenommen und die Abnahme (in %) in der Testgruppe wurde errechnet. Die dabei dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der weiter unten folgenden Tabelle angegeben.

2·) Männliche Mäuse mit Hyperlipidämie Es wurden männliche Mäuse vom dd-Stamm (Gewicht 20 bis 25 g) verwendet. Jede Gruppe bestand aus 10 Tieren. Die Mäuse wurden 5 Tage lang mit einem Futter mit hohem Cholesteringehalt (1 % Cholesterin, 0,2 % Natriumcholat, 5 % Olivenöl und 93,8 % eines handelsüblichen Futters) gefüttert. Die Testverbindung wurde einmal am Tage während der Versuchsdauer oral an die Tiere verabreicht. Das Serum-Cholesterin wurde nach dem in dem Versuch (1) beschriebenen Verfahren bestimmt. Die dabei erhaltenen Ergebnnisse sind in der weiter unten folgenden Tabelle II angegeben·

Akute Toxizität

Es wurden männliche Mäuse vom dd-Stamm (Gewicht 20 bis 25 g) verwendet. Jede Gruppe bestand aus 10 Tieren. Die Testverbindung wurde oral an die Tiere verabreicht. Die LD₁₅₀ (mg/kg) wurde innerhalb von 7 Tagen nach der Verabreichung der Testverbindung aus der Mortalität errechnet. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der weiter unten folgenden Tabelle III angegeben.

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•/I?·

Serumgehalte bei R'ossus-Af f en

Die Testverbindung wurde in einer Dosis von 10 mg/kg oral an Rhesus-Affen verabreicht. 0, 2, 4, 6, 8, 24, 30 und 48 Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung wurde Blut entnommen. Nach dem Zentrifugieren wurde das Serum bei -20 C bis zur Durchfuhrung der Analyse aufbewahrt. Das Serumarzneimittel wurde mit Äthylacetat extrahiert und fluorometrisch bestimmt.

Ergebnisse

Testverbindungen:

A: Äthyl^-p-chlorphenyl-ö-p-chlorphenoxy^-oxazolacetat B: 2-p-Chlorphenyl-5-phenoxy-4-oxazolessigsäuremoπohydrat C: Äthyl^-p-chlorphenyl-S-phenylthio-^-thiazolacetat D: Äthyl^-p-chlorphenyl-ö-äthoxy^-oxazolacetat (bekannte Vergleichsverbindung, beschrieben in der US-Patentschrift 4 012 412)

CIofibrate (Vergleichsverbindung)

	Dosis	Tabelle I	*(ti*	( *	Zunahme (%) des
	(ir.gAg/Ta		Triglycerid -.		Lebergewichts
Verbindung	100	Abna hme	33*		5
A	100	g) Cholesterin	33*	-6
B	100	ko*	29*	15
C	100	37*	33*	5
D	100	'0	34*	17*
Clofibrate		32*	: p<0„05)
	32*

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Tabelle II

Verbindung Dosis(mg/kg/fag) Abnahme {%) des Serum-Cholesterins

A	100	37*	( * : p<0.05)
B	100	" 38*
C	100
D	100	37*
Clofibrate	100	16

Tabelle III

Verbindung

LD_CA (mg/kg, p.o,) (Mäuse¹

A
D
Clofibrate

6,000 3,700

1,500

	Tabelle IV	Halbwertszeit (Std.)
		30 j 3 j
Verbindung	Spitzengehalt (j/.g/ml)
A D	30 15

Wellenlängen für die fluorimetrische Bestimmung:
Erregung: 294 nm, Emission: 365 nm mit der Verbindung A Erregung: 305 nm, Emission 370 nm mit der Verbindung D

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• 80-

Aus den Daten der vorstehenden Tabelle I wurde errechnet, daß die hypolipidämische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen etwas größer war als diejenige der bekannten Verbindung D und als diejenige von Clofibrate. Clofibrate führte zu einer signifikanten Lebervergrößerung in einer Dosis von 100 mg/kg, die erfindungsgemäßen Verbindungen, z.B. die Verbindung A, führten jedoch selbst bei einer hohen Dosis von 500 mg/kg zu keiner Hepatomegalie.

Aus den Daten der Tabelle III ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr niedrige Toxizität aufweisen.

Aus den Daten der Tabelle IV ist zu ersehen, daß die Serumgehalte der erfindungsgemäßen Verbindungen höher waren und länger anhielten als diejenigen der bekannten Verbindung D bei Affen, bei denen sich herausgestellt hat, daß die Pharmakokinetik der Verbindung D ähnlich derjenigen bei Menschen ist. Es ist daher zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer geringen Dosis beim Menschen aktiver sind.

In Versuchen einschließlich der vorstehend beschriebenen Versuche wurde ermittelt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen (i) gefahrlos als Arzneimittel für die Behandlung der Arteriosklerose mit einer Fettstoffwechselstörung in Form eines pharmazeutischen Präparats mit einem geeigneten und konventionellen Träger oder Adjυvans oral an Patienten verabreicht werden können, ohne daß schädliche Nebenwirkungen auftreten.

Die orale tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen (i) für

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100,0	mg
60,0	mg
20,0	mg
23,3	mg
ι,ο	mg
5,0	mg
0,7	mg

erwachsene Menschen liegt in der Regel innerhalb des Bereiches von 100 bis 1000 mg.

Formulierungsbeispiel

Aus den folgenden Komponenten wurden 100 mg-Tabletten hergestellt: erfindungsgemäße Verbindung A Lactose

mikrokristalline Cellulose Stärke Methylcellulose Talk Magnesiumstearat

210,0 mg

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

2-p-Chlorphenyl-5-p-chlorphenoxy-4-oxazo!essigsäure a) Eine Lösung von 85 g ß-Methyl-a-p-chlorphenyl-N-p-chlorbenzoyl-L-asparaginat in 400 ml Phosphoroxychlorid wurde etwa 80 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das überschüssige Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck verdampft. Zu dem Rückstand wurden eiskaltes Wasser und Kaliumcarbonat zugegeben und die dabei erhaltene Lösung wurde mit Athylacetat extrahiert· Die organische Schicht wurde mit einer verdünnten Kaliumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet

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■29·

und dann eingeengt, wobei man 80 g rohes Methyl-2-p-chlorphenylö-p-chlorphenoxy-^-oxazolacetat in Form eines blaßbraunen Öls erhielt.

b) Zu einer Lösung von 80 g des obigen Methylesterproduktes in 400 ml Aceton wurden portionsweise 100 ml einer wäßrigen Lösung von 11,5 g Natriumhydroxid unter Kühlen in einem Eisbad zugegeben« Die Mischung wurde 180 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Nachdem Eis zu dem Ruckstand zugegeben worden war, wurde die Mischung mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei die gewünschte Carbonsäure in Form eines weißen Feststoffes ausfiel. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Äthylacetat/Xthanol-Gemisch umkristallisiert, wobei man 57 g der gereinigten Titelverbindung in Form eines weißen feinen Pulvers erhielt, F. 190 bis 192°C.

Die folgenden Verbindungen können auf ähnliche Weise wie in Beispiel la hergestellt werden:

Methyl^-p-chlorphenyl-ö-m-nitrophenoxy-^oxazolacetat, F. 99 bis 101 C (umkristallisiert aus einem n-Hexan/Xthylacetat-Gemisch); Methyl-2-p-chlorphenyl-5-(2,4-dichlorphenoxy)-4-oxazolacetat,

F. 134 bis 135°C (umkristallisiert aus Methanol); Methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-5-p-chlorphenoxy-4-oxazolacetat,

F. 131 bis 132 C (umkristallisiert aus einem Methanol/Äceton-Gemisch).

Die folgenden Verbindungen können auf ähnliche Weise wie in Beispiel Ib hergestellt werden:

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• 33·

2-Phenyl-5-phenoxy-4-oxαzolessigsaure_/ F. 109 bis 110 C (umkristallisiert aus wäßrigem Äthanol); 2-Phenyl-5-p-chlorphenoxy-4-oxazolessigsäure_/ F. 136 bis 13/ C (umkristallisiert aus wäßrigem Äthanol); 2-p-Chlorphenyl-5-phenoxy-4-oxazolessigsäuremonohydrat,

F. 138 bis 141°C (umkristallisiert aus Äthylacetat); 2-p-Chlorphenyl-5-m-nitrophenoxy-4-oxazolessigsäure_f F. 167 bis 169 C (umkristallisiert aus einem n-Hexan/Athylacetat-Gemisch); 2-p-Chlorphenyl-5-m-trifluortnethylphenoxy-4-oxazolessigsäure,

F. 174 bis 175°C (umkristallisiert aus Äthylacetat); 2-p-Chlorphenyl-5-(2_f 4-dichlorphenoxy)-4-oxazolessigsöure_/ F· 174 bis 175 C (umkristallisiert aus einem n-Hexan/Xthylacetat-Gemisch);

3-(2-p-Chlorphenyl-5-phenoxy-4-oxazol)propionsäure, F. 102 bis 104 G (umkristallisiert aus wäßrigem Äthanol); 3-(2-p-Chlorphenyl-5-p-chlorphenoxy-4-oxazol)propionsäure_r

F. 127 bis 128°C (umkristallisiert aus Methanol); 2-(2-p-Chlorphenyl-5-p-chlorphenoxy-4-oxazol)propionsäure_f

F. 123 bis 126°C (umkristallisiert aus 2-Propanol); 2-(3,4—Dichlorphenyl)-5-p-chlorphenoxy-4-oxazolessigsäure,

F. 178,5 bis 180°C (umkristallisiert aus Methanol).

Beispiel 2 Athyl-^-p-chlorphenyl-S-p-chlorphenoxy-^oxazolacetat

Zu einer Lösung von 33,3 g 2-p-Chlorphenyl-5-p-chlorphenoxy-4-oxazolessigsäure in 100 ml Dimethylformamid wurden 40 ml ÄtKylbromid und 40 ml Triäthylamin zugegeben. Die Mischung wurde

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■ au.

40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Zu der dabei erhaltenen Mischung wurden Wasser und Äthylacetat zugegeben und dann wurde die Mischung geschüttelt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem n-Hexan/-Äthylacetat-Gemisch umkristallisiert, wobei man 34,3 g der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen erhielt, F. 70 bis 72 C.

Die folgenden Ester können auf ähnliche Weise wie in dem Beispiel 2 hergestellt werden:

Äthyl-2-p-chlorphenyl-5-phenoxy-4-oxazolacetat, F. 61 bis 63 C (umkristallisiert aus n-Hexan);

Äthyl^-p-chlorphenyl-ö-m-nitrophenoxy^-oxazolacetat, F. 128 bis 130 C (umkristallisiert aus einem n-Hexan/Äthylacetat-Gemisch); Äthyl^-p-chlorphenyl-ö-m-trifluormethylphenoxy^-oxazoiacetat,

F. 55 bis 58 C (umkristallisiert aus einem n-Hexan/Xthylacetat-Gemisch);

Äthyl-2-p-chlorphenyl-5-(2,4-dichlorphenoxy)-4—oxazolacetat,

F. 150 bis 151°C (umkristallisiert aus Äthylacetat); Äthy1-3-(2-p-chlorphenyl-5-phenoxy-4-oxazol)propiona t, Öl,

η*³ = 1,5635;

Äthyl-3-(2-p-chlorphenyl-5-p-chlorphenoxy-4-oxazol)propionat,

F. 54 bis 56 C (umkristallisiert aus n-Hexan); Benzyl^-p-chlorphenyl-ö-p-chlorphenoxy-^-oxazolacetat, F· 68 bis 70°C (umkristallisiert aus n-Hexan);

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. as-

S-Pyridylmethyl^-p-chlorphenyl-S-p-chlorphenoxy^-oxazolacetat, F· 82 bis 84 C (umkristallisiert aus wäßrigem Äthanol); das Hydrochlorid schmilzt bei 184 bis 185 C (umkristallisiert aus einem Isopropyläther/Methanol-Geraisch).

Beispiel 3

htethyl^-p-chlorphenyl-S-m-nitrophenoxy-^-pxazolacetat 1.) Zu einer Lösung von 1,0 g 2-p~Chlorphenyl-5-m-nitrophenoxy-4-oxazolessigsäure in 20 ml Methanol wurden 0,02 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben· Die Mischung wurde 45 Minuten lang auf einer Mantelerhitzungsvorrichtung unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Ruckstand wurden eiskaltes Wasser und Kaliumcarbonat zugegeben und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Nachdem die organische Schicht eingeengt worden war, wurde der Ruckstand aus einem n-Hexan/Äthylacetat-Gemisch umkristallisiert, wobei man 0,97 g der Titelverbindung erhielt, F. 97 bis 99⁰C.

2.) Eine Lösung von 1,5 g 2-p-Chlorphenyl-5-m-nitrophenoxy-4-oxazolessigsäure in 8,5 ml Thionylchlorid wurde 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurden 20 ml Methanol zugegeben. Nachdem die Mischung etwa 15 Minuten lang bei Raumtemperatur geschüttelt und in einem Eisbad abgekühlt worden war, wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert, getrocknet und aus einem n-Hexan/Äthylacetat-Gemisch umkristallisiert, wobei man 1,0 g der Titelverbindung erhielt,

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F. 98 bis 100°C.

Beispiel 4

Methyl-Z-p-chlorphenyl-S-^yS-dimethylphenoxyV^oxazolacetat Zu einer gerührten Lösung von 46,4 g ß-Methyl-N-p-chlorbenzoyl-L-asparaginat und 39,1 g 2,5-Dimethylphenol in 300 ml Äthylacetat wurden 33_r0 g N^N'-Dicyclohexylcarbodiiraid zugegeben. Die Mischung wurde mehrere Stunden lang weiter gerührt und über Nacht stehen gelassen. Der ausgefallene N,N'-Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck eingedampft und ei η Vorlauf, der bis zu 86 C bei einem D_ruck von 5 mm Hg gesammelt worden war, wurde entfernt, wobei man 66,7 g rohes ß-Methyl-a-2,5-dimethylphenyl-N-p-chlorbenzoyl-L-asparaginat in Form eines blaßgelben Öls erhielt. Zu einer Lösung von 10 g des rohen Esterproduktes in 100 ml Toluol wurden 10 ml Phosphoroxychlorid zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Die dabei erhaltene Mischung wurde in ein Gemisch aus Eis und Natriumcarbonat gegossen und gerührt. Nach dem Schütteln wurde die Toluolschicht mit Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die zurückbleibenden Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei man 4,06 g der Titelverbindung in Form von farblosen Nadeln erhielt, F. 113°C.

Die folgenden Verbindungen können auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 hergestellt werden:

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Methyl^-p-chlorphenyl-S-p-methylphenoxy-^oxazolacetat, F. 76 C (umkristallisiert aus Methanol);

Methyl^-p-chlorphenyl-o-p-methoxyphenoxy^-oxazolacetat, F. 73 bis 74 C (umkristallisiert aus Methanol).

Beispiel 5

2-p-Chlorphenyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-4-oxazolessigsäure Zu einer gerührten Lösung von 13 g Methyl-2-p-chlorphenyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-4-oxazolacetat, hergestellt wie in Beispiel 4, in 150 ml Aceton wurden bei Raumtemperatur 15 ml einer wäßrigen Lösung von 2,0 g Natriumhydroxid zugetropft. Die Mischung wurde weitere 3,5 Stunden lang gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft worden war, wurde zu der zurückbleibenden wäßrigen Lb'sung Wasser zugegeben. Die dabei erhaltene Lösung wurde abgekühlt und mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 angesäuert. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 9,05 g der Titelverbindung in Form von voluminösen Nadeln erhielt, F. 185 C.

Die folgenden Säuren können auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 hergestellt werden:

2-p-Chlorphenyl-5-p-methylphenoxy-4-oxazolessigsäure, F. 183 C (umkristallisiert aus Äthanol);

2-p-Chlorphenyl-5-p-methoxyphenoxy-4-oxazolessigsäure, F. 145 bis 146 C (umkristallisiert aus Äthanol).

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- ITT-

28Ί2353

Beispiel 6

Äthyl-2-p-chlorphenyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-4-oxazolacetat Zu einer Lösung von 0,80 g 2-p-Chlorphenyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-4-oxazolessigsöure in 8 ml Dimethylformamid wurden 1 ml Triäthylamin und 1,5 ml Äthylbromid zugegeben. Die Mischung wurde 90 Minuten lang bei 35 bis 40 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser und Äthylacetat gegossen und mit einem Scheidetrichter geschüttelt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der weiße kristalline Rückstand wurde aus n-Hexan umkristallisiert, wobei man 0,68 g der Tite!verbindung in Form von weißen feinen Nadeln erhielt, F. 122 bis 123,5 C.

Beispiel 7

Äthyl ■^-p-chlorphenyl-S-phenylthio^-oxazolacetat Zu einer Lösung von 3,9 g ß-Äthyl-a-thiophenyl-p-chlorbenzoyl-L-asparaginat in 40 ml Toluol wurden 30 ml Phosphoroxychlorid zugegeben und die Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde eine wäßrige Natrlumhydrogencarbonatlösung zu der Mischung zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Nach der Umkristallisation des Rückstandes aus Äthanol erhielt man 3,0 g der Titelverbindung, F. 109 bis no°C.

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Die folgende Verbindung kann auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 hergestellt werden:

Äthyl^-p-chlorphenyl-S-p-chlorphenylthio^-oxazolacetat, F. 101 bis 1O3°C (umkristallisiert aus Äthanol).

Beispiel 8

Äthyl^-p-chlorphenyl-S-phenylthio^-thiazolacetat Zu einer Lösung von 16,5 g ß-Äthyl-a-thiophenyl-p-chlorbenzoyl-L-asparaginat in 160 ml 1,2-Dichloräthan wurden 9 g Phosphorpentasulfid zugegeben. Die Mischung wurde unter Ruhren 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und zu dem Rückstand wurde eine wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel eingedampft. Nach der Umkristallisation des kristallinen Rückstandes aus Äthanol erhielt man 9,2 g der Titelverbindung, F. 71 bis 73°C.

Die folgende Verbindung kann auf die gleiche Weise wie in Beispiel 8 hergestellt werden:

Äthyl^-p-chlorphenyl-ö-p-chlorphenylthio^-thiazolacetat, F. 104 bis 105 C (umkristallisiert aus Äthanol).

Beispiel 9

2-p-Chlorphenyl-5-phenylthio-4-thiazolessigsa'ure Zu einer Lösung von 3,4 g Äthyl^-p-chlorphenyl-S-phenylthio-4-thiazolessigsäure in 100 ml Methanol wurden 15 ml einer 3 η

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wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der weiße ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 2,3 g der Titelverbindung erhielt, F. 191 bis 193 C.

Die folgenden Verbindungen können auf die gleiche Weise wie in Beispiel 9 hergestellt werden:

2-p-Chlorphenyl-5-p-chlorphenylthio-4-thiazolessigsäure, F· bis 202 C (umkristallisiert aus Äthanol); 2-p-Chlorphenyl-5-phenylthio-4-oxazolessigsäure, F. 174 bis 175 C (umkristallisiert aus Äthanol);

2-p-Chlorphenyl-5-p-chlorphenylthio-4-oxazolessigsäure, F. 212 bis 213 C (umkristallisiert aus Äthanol); 2-p-Chlorphenyl-5-p-chlorphenoxy-4-thiazolessigsäure, F· 170 C (umkristaMisiert aus einem Äthanol/n-Hexan-Gemisch); 2-p-Chlorphenyl-5_.p-methoxyphenoxy-4-thiazolessigsäure, p. 145 bis 146 C (umkristallisiert aus Äthanol); 2-p-Chlorphenyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-4-thiazolessigsäure, F. 163 bis 164 C (umkristallisiert aus einem Äthanol/n-Hexan-Gemisch).

Beispiel 10 Äthyl~2-p-chlorphenyl-5-phenylthio-4-oxazolacetat

Zu einer Lösung von 3,6 g 2-p-Chlorphenyl-5-phenylthio-4-oxazol-

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essigsäure in 10 ml Dimethylformamid wurden 4 ml Äthylbromid und 4 ml Triäthylamin zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden Wasser und Äthylacetat zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde geschüttelt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach der Umkristallisation des Rückstandes aus Äthanol erhielt man 3,2 g der Titelverbindung, F. 109 bis nO°C.

Beispiel TI

Äthyl-Z-p-chlorphenvl-S-p-chlorphenvlthio^-thiazola oatat Zu 1,0 g 2-p-Chlorphenyl-5-p-chlorphenylthio-4-thiazolessigsäure wurden 10 ml Benzol und 2,0 ml Thionylchlorid zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid wurden unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 20 ml Äthanol zugegeben und es wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach der Umkristallisation des Rückstandes aus Äthanol erhielt man 0,8 g der Titelverbindung, F. 103 bis 104°C.

Beispiel 12

dl-a-Tocopheryl-2-p-chlorphenyl-5-p-chlorphenoxy-4~oxazolacetat Eine Mischung aus 1,82 g Σ-ρ-ΟηΙοΓρηβηνΙ-δ-ρ-οηΙοτρηβηοχν-^-

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oxazolessigsäure und 20 ml Thionylchlorid wurden 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde abdestilliert. Zu einer Lösung des so erhaltenen rohen Säurechlorids in 40 ml Benzol wurden 2,15 g dl-a-Tocopherol und 3,5 ml Pyridin zugegeben und es wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, die Benzolschicht wurde nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsbure, einer verdünnten wäßrigen Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann eingeengt. Das zurückbleibende öl wurde an einer Silicagel-Kolonne (Merck-Silicagel 60) chromatographiert und mit einem n-Hexan/Sthylacetat (18,5/i,5)-Gemisch eluiert. Auf einer Dünnschichtplatte wurden die bei der Belichtung mit ultraviolettem Lacht mit Wellenlängen von 253,6 nm und 365 nm fluoreszierenden Fraktionen gesammelt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man 0,95 g der Titelverbindung in Form eines blaßgelben und sehr

22
viskosen Öls, η = 1,550. Diese Verbindung zeigte auf einem Dünnschichtchromatogramm auf Silicagel in zwei verschiedenen Lösungsmittelsystemen, nämlich in Benzol bzw. in Chloroform, einen Fleck.

Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in vielfacher Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.

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Claims

PATENTANWÄLTE A. GRÜNECKER

DlPL-ING.

H. KINKELDEY

DR-ING.

OQIOOCO W. STOCKMAIR

t- Vl I C. \J *J %J nP-IMf=. A»E ICALTECHl

DR-IMG · AeE(CALTECH

K. SCHUMANN

DR RER NAT. - DlPL-PHYS

P. H. JAKOB

G. BEZOLD

DR RER NÄT-DIPL-CHEM.

8 MÜNCHEN

MAXIMILIANSTRASSE

P 12 562

Patentansprüche

Oxazol- und Thiazol-alkansäureverbindungen, g e k e η η zeichnet durch die allgemeine Formel

worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4

Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe, eine Pyridylmethylgruppe oder eine Tocopherylgruppe,

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TELEFON (O8O) 332869 TELEX OS-SOS8O TELEGRAMME MONAPAT TELEKOPIERER

1 2

R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,

R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

4
R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe,

X und Y jeweils ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und

A eine unverzweigte (gerade) oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

sowie ihre Salze, vorzugsweise ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

in der Formel (i) R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Pyridylmethylgruppe oder eine

•j 2
Tocopherylgruppe, R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder ein

3 4

Halogenatom, R und R jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X und Y jeweils ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und A eine Methylengruppe bedeuten.

3. Verbindung nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (i) R ein Wasserstoffatom oder eine

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Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R ein Chloratom,

2 3

R ein Wasserstoffatom, R ein Wasserstoffatom oder ein Chlor- ■

4
atom, R ein Wasserstoffatom, X und Y beide ein Sauerstoffatom

oder ein Schwefelatom und A eine Methylengruppe bedeuten*

4. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (i) R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R

2 3

ein Chloratom, R ein Wasserstoffatom, R eine Methylgruppe,

4
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, X und Y beide ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und A eine Methylengruppe bedeuten.

5· Äthyl^-p-chlorphenyl-S-p-chlorphenoxy-^oxazolacetat.

6· Ä*thyl-2-p-chlorphenyl-5-phenoxy-4-oxazolacetat.

7. 2-p-Chlorphenyl-5-phenoxy-4-oxazolessigsbure.

8. Ä"thyl-2-p-chlorpheπyl-5-phenylthio-4-thiazolacetat.

9. Äthyl-2-p-chlorphenyl-5-p-chlorphenylthio-4-thiazolacetat. 10* 2-p-Chlorphenyl-5-p-methylphenoxy-4-oxazolessigsäure.

Π. 2-p-Chlorphenyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-4-oxazolessigsäure. 12· Verfahren zur Herstellung von Oxazol- und Thiazol-alkansäure-

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verbindungen der Formel

(I)

worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe, eine Pyridylmethylgruppe

1 2 oder eine Tocopherylgruppe, R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R ein Wasserstoffatom, ein Halogen-

4 atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe, X und Y jeweils ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und A eine unverzweigte (gerade) oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man

α) dann, wenn R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe oder eine Pyridylmethylgruppe bedeutet, eine Verbindung der Formel dehydratisiert

: A—CO-R⁵

C-IJII-CH- CO-Y-//

5
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe oder eine Pyridylmethylgruppe bedeutet und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben;

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b) dann, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Verbindung der Formel hydrolysiert

(πι)

worin die Symbole jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder

c) dann, wenn R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe, eine Pyridylmethylgruppe oder eine Tocopherylgruppe bedeutet,
eine Verbindung der Formel

A-CO₂H

(IV)

worin die Symbole jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

oder ein Salz oder ein funktionelles Derivat davon mit einer

Verbindung der Formel umsetzt

R⁶- Z

(V)

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe, eine Pyridylmethylgruppe oder eine Tocopherylgruppe und Z eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe oder eine Alkylsulfonatgruppe bedeuten,

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und anschließend das dabei erhaltene Produkt gewünschtenfalls in ein Metallsalz, ein Ammoniumsalz oder mit einer organischen oder anorganischen Säure, einer organischen Base oder einer Aminosäure in ein Additionssalz überführt.

13. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen inerten Träger und/oder HiJfsstoff, in einer therapeutisch wirksamen Menge enthält.

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