DE3337521A1

DE3337521A1 - 2-(2,6-dimethyl-3,5-diaethoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-4-karboxamido)-glutarsaeure, deren dinatriumsalz und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE3337521A1
Application number: DE3337521A
Authority: DE
Inventors: Egils Arvidovi&ccaron; Biseniex; Gunar Janovi&ccaron; Riga Dubur; Evgenij Vasil'evi&ccaron; Leningrad Ivanov; Agris Adolfovi&ccaron; Riga Kimenis; Jan Richardovi&ccaron; Elgava Uldrikis; Maris Margerovi&ccaron; Veveris
Original assignee: INST ORGANICHESKOGO SINTEZA AK
Current assignee: INST ORGANICHESKOGO SINTEZA AK
Priority date: 1982-10-25
Filing date: 1983-10-14
Publication date: 1984-04-26
Also published as: JPS5993049A; IT8341628A1; JPS6160066B2; SU1206275A1; DE3337521C2; US4485239A; GB2128992B; GB2128992A; CA1206967A; FR2534913A1; IT8341628A0; IT1195548B; GB8326397D0; FR2534913B1

Description

/SZ I

2-(2,6-DIMETHYL-3,5-DIÄTH0XYKARB0NYL-1,4-DIHYDROPYRIDINE-KARBOXAMIDO)-GLUTARSaURE, DEREN DINATRIUMSALZ UND VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der organischen Synthese, insbesondere betrifft sie 2-(2,6-Dimethyl-3,5-diäthoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-4-karboxamido)-glutarsäure, deren Dinatriumsalz und ein Verfahren zu deren Herstellung. Die genannten Verbindungen besitzen antiarrhythmische Wirkung und können in der Medizin Verwendung finden.

Es kommen gegenwärtig in der medizinischen Praxis arrhythmische Zustände des Herzens vor, hervorgerufen sowohl durch den pathologischen Zustand des Herzens, beispielsweise ischämische Krankheit des Herzens, Tachykardie, als auch durch verschiedene pharmazeutische Präparate, beispielsweise Strophanthin. In diesem Zusammenhang verwendet man Präparate mit antiarrhythmischer Wirkung, d.h. Präparate, die die Herzarrhythmie aufheben.

Bekanntlich besitzen antiarrhythmische Aktivität die allgemein bekannten Präparate Chinidin und Novokainamid (Prokainamid) /Maschkowskij M.D., Arzneimittel, Verlag Medizina, Moskau 1977, Bd.I, S. 370-372, in Russisch/. Diese Präparate sind jedoch toxisch, besitzen ungenügend hohe antiarrhythmische Aktivität, heben nicht in allen Fällen die Arrhythmie auf und rufen außerdem Nebenerscheinungen hervor, senken beispielsweise stark den Arteriendruck.

Es fehlen gegenwärtig in der medizinischen Praxis Pr äparate mit stark ausgeprägter antiarrhythmischer Wirkung breiten Spektrums, die keine Nebenerscheinungen hervorrufen.

Die Aufgabe vorliegender Erfindung bestand in der Entwicklung eines Stoffes, der eine stark ausgeprägte antiarrhythmische Wirkung besitzt, keine Nebenwirkungen hervorruft und weniger toxisch ist.

Dieses Ziel wurde durch die Entwicklung von 2- (2,6-Dimethyl-3,5-diäthoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-4Hcarboxamido) glutarsäure erreicht, die erfindungsgemäß die Formel I aufweist:

- 5 -HOOC(CH₂)₂CH - COOH

H₅C₂OOC

COOC₂H₅

(D

Dieser Stoff ist neu. Er stellt geruchlose Kristalle von gelblicher Farbe dar, die in Wasser schwer löslich sind.

Es wurde von uns gefunden, daß der genannte Stoff eine stark ausgeprägte antiarrhythmische Wirkung besitzt und in der Medizin verwendet «erden kann.

Bs wird jedoch bevorzugt öas Dinatriumsalz der 2-(2,6- -Dimethyl-3»5-diäthoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-4-karboxamido)-glutarsäure der Formel II verwendet

NaOOC (CH^ ) oPH-COONa

COOC₂H₅

(II)

Das Dinatriumsalz der Formel II 1st ebenfalls ein geruchloser kristalliner Stoff von gelblicher Farbe. Im Gegensatz zu der genannten Säure der Formel I aber ist dieses Salz in Wasser gut löslich. Deshalb kann es sowohl in Form von Lösungen für Injektionen als auch in Form von Tabletten appliziert werden.

Das erfindungsgemäße Dinatriumsalz besitzt im Vergleich mit den bekannten Präparaten Chinidin und Novokainamid (Prokainamid) eine höhere antiarrhythmische Wirkung, ein breiteres pharmakologisches Wirkungsspektrum, ist we-

- 6 -niger toxisch und ruft keine Nebenerscheinungen hervor.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung is^aae Verfahren zur Herstellung der genannten Stoffe der Formel I und

Es werden drei Varianten der Herstellung von 2-(2,6- -Dimethyl-Jj^-diäthoxykarbonyl-l^-dihydropyridin-^- karboxamido)-glutarsäure der Formel I vorgeschlagen.

Die erste Variante des Verfahrens zur Herstellung des Stoffes der Formel I besteht darin, daß man 2,6-Dimethyl- -3i 5-d iäthoxykarbonyl-1,4—d ihydro isonikot insäurepentafluor ester mit Glutaminsäure in Gegenwart von Di-iso-propyläthylamin im Medium eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt. ..

Die zweite Variante des Verfahrens zur Herstellung . '■

des Stoffes der Formel I besteht in der Umsetzung der 2,6-Dimethyl-3,5-d iätho2ykarbonyl-l,4-d ihydro isonikot insäure mit Glutaminsäure und Dicyclohexylkarbodiimid in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol im Medium eines inerten organischen Lösungsmittels·

Die dritte Variante des Verfahrens zur Herstellung des Stoffes der Formel I besteht darin, daß man Glutaminsäure-bis-trimethylsilylester mit gemischtem 2,6-Dimethyl-3»5-cl iäthosykarbonyl-1,4—d ihydropyr id in-4—karbonsäureanhydrid und Isokohlensäurebutylester bei einer Temperatur von O bis minus 10 ⁰C im Medium eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt.

Die in den genannten Varianten erhaltene 2-(2,6-Dimethyl-3»5-d iäthosykarb onyl-1,4-d ihydropyr id in-4-karboxr amido)-glutarsäure setzt man mit Ätznatron in wässerigem oder organischem Medium um und erhält das Dihatriumsalz der J50 Formel II. . * _ .

Die genannten Ausgangskomponenten, die in dem Verfahren zur Herstellung des Produktes verwendet werden, sind zugängliche Stoffe oder können aus anderen Komponenten leicht erhalten werden, die ebenfalls zugänglich sind. Die eingesetzte Glutaminsäure ist ein in großtechnischem Maßstab produziertes Handelsprodukt. Die als Ausgangsprodukt verwendete 2,6-Dimethyl-5,5-diäthoxykarbonyl-l,4-dihydroisonikot insäure kann aus der Glyoxylsäure und dem ß-Amino- ^

COPY /

krotonester erhalten werden. Den 2,6-Dimethyl-3,5-diäthoxy~ karbonyl-1,4-d ihydroisonikot insäurepentaf luorphenylester erhält man durch Umsetzung der 2_l6-Dimethyl-3f5-diäthoxyi' karbonyl-l,4-dihydroisonikotinsäurβ mit einem Komplex von Pe nt afl nor phenol und Dicyclohexylkarbodiimid. Die anderen Ausgangskomponenten sind bekannte übliche Reagenzien. Die Herstellung der Produkte verläuft bei normalem Druck und Zimmertemperatur oder etwas erniedrigter Temperatur. In diesem Zusammenhang können die erfindungsgemäßen Varianten leicht in technischem Maßstab realisiert werden.

Die Untersuchung der Wirkung der 2-(2,6-Dimethyl-3,5-d iäthoxykarbonyl-1,4-d ihydr opyr id in-4-karboxaiaido)-glutar~ säure und ihres Dinatriumsalzes auf das Herz- und Kreislaufsystem wurde in Versuchen an Mäusen, Ratten, Meerschweinchen und Katzen durchgeführt. Es wurde die antiarrhythmische Wirkung und akute Toxizität der genannten Stoffe untersucht. Zum Vergleich wurden die in der Klinik verwendeten antiarrhythmischen Mittel Chinidin und Novokainamid (Prokainamid) herangezogen.

In Versuchen an mit Urethan.narkotisierten weißen Mäusen wurde das ekg in der zweiten Standard ableitung registriert. Eine 2%ige Lösung von Kaliumchlorid wurde in die Schwanzvene mit konstanter Geschwindigkeit (0,01 ml innerhalb von 2 Sekunden) injiziert. Es wurde festgestellt, daß eine vorhergehende Verabreichung (20 bis JO Minuten vor der Narkose) der genannten Verbindung die arrhythmogene und letale Dosis des Kalziumchlorids bedeutend vergrößert. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 angeführt.

Tabelle 1. Antagonismus der untersuchten Verbindungen gegenüber dem arrhythmogenen und letalen Effekt von Kalziumchlorid in Versuchen an Mäusen

Verbindung Dosis, mg/kg CaCXj-Dosis, mg/kg

(intraperitoneal) arrhythmogene Ie-

tale

^λ 2 3 4

Verbindung der Formel II 3 98,4 105,0

ίο ¹I²Zo-J ^j copy

a -

Fortsetzung der Tabelle 1

Chinid in	3	126,9	136,0
	IO	120,8	133,5
Novokainamid	10	116,0	120,0
	30	127,0	138,0
Kontrolle	—	85,0	100,0

Wie aus der Tabelle zu ersehen 1st, bewirken die Verbindungen der Formel II in einer Dosis von 6 mg/kg den gleichen antiarrhythmischen Effekt wie auch das Novokainamid in einer Dosis von 30 mg/kg. ·

Die vergleichende Untersuchung der antisn±ythmischen Aktivität der Verbindungen an dem Akonitinmodell der Arrhythmie wurde an weißen Ratten durchführt, die mit Urethan und Chloralose (intraperitoneal) narkotisiert wurden. Es wurde das Skg in der zweiten Standardableitung registriert. Eine 0,002%ige AkonitinlSsung wurde in die Schen,-kelvene in einer Dosis von 40 mg/kg verabreicht. Es wurde festgestellt, daß die genannte Verbindung bei vorhergehender intraperitonealer Verabreichung (30 bis 40 Minuten vor der Verabreichung von Akonitin) eine höhere antiarrhythmische Aktivität zeigt als das Chinidin und Novokainamid. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 angeführt.

Tabelle 2. Antiarrhythmische Aktivität und akute. " Toxizität der untersuchten Verbindungen

Verbindung ®°ςο» ^mS/^S Akute Toxizität

²^ bei weißen JSääu-

Akonitinarrhyth- Strophan- sen bei intra-

mie bei Ratten tInarrhyth- peritonealer Ver-

^miQ bei abreichung,

Meerschwein-LD₅₀ ²^ mg/kg chen

Verbindung

der Formel II 3,0+0,5 2,1+0,3 > 2000

Chinidin 4,$+0,6 2,3±0,4 156(111,4-218,4)

Novokainamid 45,0+5,0 55,0+7,3 290(145-580)

Vertrauensgrenze bei P =0,05

COPY ■

Aus der Tabelle 2 i_st zu ersehen, dass die mittlere effektive antiarrhythmische Dosis der Verbindung am Akonitinmodell der Arrhythmie 3,0 mg/kg und die des Novokainaaiäs 4-5 mg/kg betragt.

Es wurde den mit Urethan und Chloralose narkotisierten Meerschweinchen Strophantin und beim Auftreten der Arrhythmie intravenös die genannte Verbindung verabreicht. Es wurden die Dosen der Verbindung registriert, die die Strophantinarrhythmie bei Meerschweinchen kupierten. Aus der Tabelle 2 ist zu ersehen, dass auch an diesem Modell der Arrhythmie die Verbindung der Formel II in der Aktivitat dem Chinidin nicht nachsteht und das Hovokainamid (ungefähr um das 25fache) übertrifft.

In akuten Versuchen an mit' Chloralose und Urethan narkotisierten Katzen wurden der Arteriendruck, die Atmung und das Elektrokardiogramm registriert. Man untersuchte den Einfluss der genannten Verbindung auf den Arteriendruek, die Atmung und auf die hämodynamischen Effekte des Azetylcholins. Es wurde eine wässerige Lösung der Verbindung intra* venös verabreicht. Es wurde festgestellt, dass die Verbin- · dung in Dosen von 0,1 bis 2,0 mg/kg keine wesentlichen Veränderungen des Arteriendrucks und der Puls- und Atemfrequenz bewirkt und in Dosen bis 4 mg/kg die Gegenreaktion auf das Azetylcholin nicht verringert.

Die akute Toxizität wurde an nicht reinrassigen weissen ·. Mäusen beiderlei Geschlechts untersucht (Tabelle 2). ID,-^ 2000 mg/kg (intraperitoneal), das heisst die genannte Verbindung ist 12 mal weniger toxisch als das Chinidin ^cq =156 mg/kg).

Auf Grund der erhaltenen Ergebnisse lassen sich eine Eeihe von Vorteilen der erfindungsgemässen Verbindung gegenüber den in der Klinik verwendeten Präparaten chinidin und Novokainamid herausstellen:

- höhere Aktivität an allen Arten der experimentellen Modelle der Arrhythmie (Kalzium-, Akonitin- und Strophantin" arrhythmie):

- niedrige Toxizitä't (12 mal geringer als beim Chinidin und 7 mal geringer als beim Kovokainamid);

- breiteres Spektrum der therapeutischen Wirkung.

- 10 -

- ausgeprägte ant!arrhythmiaehe Aktivität sowohl für die Vorbeugung als auch für das Kupieren der experimentellen Arrhythmien;

- stabile Wirkung auf die experimentelle Strophantinarrhythmie, was sehr wichtig in der Klinik ist, weil das Chinidin (das zur Zeit effektivste Präparat zur Aufhebung der Strophantinarrhythmie) nicht in allen Fällen wirksam ist;

- Möglichkeit einer intravenösen Applikation, bedingt nicht nur durch die Löslichkeit in Wasser und die große Toxizitätereserve, sondern auch durch die Tatsache, daß sie keine sprunghafte Senkung des Arteriendruckes verursacht;

- Möglichkeit, diese per os (intragastral, das heißt

in Form von Tabletten und Pulvern) zu applizieren, wobei man sowohl die Saure als auch das Salz applizieren kann.

^c All das deutet auf die Möglichkeit hin, die 2-(2,6-Di-

methyl-3,5-diäthoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-4-karboxamido)-glutarsäure und deren Dinatriumsalz in der Medizin zur Behandlung und zum Kurieren von Herzarrhythmien zu verwenden.

Zum besseren Verstehen der vorliegenden Erfindung werden Beispiele für die Herstellung der 2-(2,6-Dimethyl-3,5- -diäthoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-4-karboxamido)-glutarsäure und ihres Dinatriumsalzes angeführt. ■

Beispiel 1. Herstellung der 2-(2,6-Dimethyl-3,5-diätho~ xykarbonyl-1,4-d ihydropyr Id in-4-karboxamido)-glutarsäure.

Zunächst bereitet man den Ausgangsstoff, den 2,6-Di-^ methyl-3,5-d iäthoxykarbonyl-1,4-dihydroisonikot insäurepentafluorphenylester. Dazu gibt man einer auf eine Temperatur von O ⁰C abgekühlte Lösung von 7,43 g (0,025 Mol) 2,6-Di-

τ,ο methyl-3,5-diäthoxykarbonyl-l_f4-dihydroisonikotinsäure in. 50 ml Dimethylformamid 28,8 g (0,038 Mol) des Komplexes "F" (der Komplex ⁿF" ist ein Komplex von Pentafluorphenol und Dicyclohexylkarbodilmid) in 30 ml Dimethylformamid zu. Das Gemisch rührt man bei Zimmertemperatur innerhalb von 48 Stunden. Bqh ausgefallenen Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff filtriert man ab, dampft das Filtrat in Vakuum ein. Den Rückstand kristallisiert man nach dem Eindampfen aus Diäthyläther aus. Den Niederschlag filtriert man und trocknet

in Vakuum über KOH und PpO,-

Die Ausbeute an 2,6-Dimethyl-3,5-<iiäthoxykarbonyl-l,4~ dihydroisonikotinsäurepentafluorphenylester beträgt 6,5 G (54,5%). Schmelzpunkt'135⁰C.

Gefunden, %: C 50,9; H 4,1; N 3,2, C₂₀H₁₈NO₆P₅. Berechnet, %: C 51,8;H 3,9; N 3,0.

ESR-Spektrum in Dimethylsulfoxid dg, 8 : 1,20 (6H, Triplett, J = 7,0 Hz, der CH-2-3,5-Estersubstituenten), 2,28 (6H, Singulett, 2,6-CH₃), 4, 12 (4H, Quartett, J =7,0 Hz der CH₂-3,5-Estersubstituenten), 5,04 (IH, Singulett, 4H), 9,21 ppm (IH, Singulett, NH).

Einer auf eine Temperatur von 0 C abgekühlten Lösung 'von 5,56 g (0,012 Mol) 2,6-Dimethyl-3,5-äiäthoxykarbonyl- -1,4-dihydroisonikotinsäurepentafluorphenylester in Dimethylformamid gibt man 4,1 ml (0,024 Mol) Di-iso-propyläthylamin und 2,1 g (0,014 Mol) pudrige Glutaminsäure zu. Die Suspension rührt man bei Zimmertemperatur innerhalb von 48 Stunden. Das Reaktionsgemisch dampft man in Vakuum ab, löst den Rückstand in Äthylazetat auf und wäscht mit 5%iger Lösung von NaHSO^ und Wasser. Das Äthylazetat dampft man ein, trocknet den Rückstand in Vakuum und erhält ein feinkristallines Produkt von gelblicher Farbe.

Die Ausbeute an 2-(2,6-Dimethyl-3,5-d.iäthoxykarbonyl- -1 ^-dihydropyridin^-karboxamido)-glutarsäure beträgt 3j26 g (64%), der Schmelzpunkt 212°C.

Gefunden, %: C 53,1; H 5,9; N 6,8; C_1QH₂₆N₂0_Q -—-""" Berechnet %: C 53,5; H 6,2; N 6,6 ESR-Spektrum in Dirnethylsulfoxid-d^, O : 1,24 (6H, Triplett, J = 7,0 Hz, der CH₃-3,5-Estersubstituenten), 1,65-2,15 (4H, Multiplett, -CH₂ CH₂-), 2,22 (6H, Singulett, 2,6-CH₃ 3,95 (IH, Multiplett, o£-CH), 4,07 (4H, Quartett, J = 7,0 Hz, der CH₂-3,5 Estersubstituenten), 4,36 (IH, Singulett, 4H), 6,90 (IH, Duplett, J = 8,0 Hz, CONH), 8,70 ppm (IH, Singulett, 4H).

Beispiel 2. Herstellung von Dinatriumsalz der 2-(2,6-Dimethyl-3,5-diäthoxykarbonyl-l ^-dihydropyridin-A-karboxamido)-glutarsäure.

Zu einer Suspension von 2,98 g (0,007 Mol) 2-(2,6-Di-

-- - COPY

me thyl-3,5-d iäthoxykarbonyl-1,4-d ihydropyr id in-4-karboxamido)-glutarsäure in 10 ml Wasser gibt man unter Rühren 14 nil einer wäßrigen In-Ii aOH-LÖsung (0,14 Mol) hinzu. Die Lösung dampft;man in Vakuum ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthylalkohol um.

Die Ausbeute an Dinatriumsalz der 2-(2,6-Dimethyl- -5,5-diäthoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-4-karboxamido)- -glutarsäure beträgt 2,8 g (86 %), der Schmelzpunkt 270 ⁰C (unter Zersetzung).

Gefunden, %; C 47,9; H 5,3} M" 6,1. C₁₉H₂₄N₂O₉Na₂.

Berechnet,^: C 48,5; H 5,1» N 6,0.

ESR-Spektrum in Dimethylsulfoxid-d₆, O :l,20 (6H,Triplett, J = 7,0 Hz, der CH₅-3,5-Estersubstituenten),1,65- -1,85 (4H, Multiplett, -CH₂ CH₂-), 2,206 (6H, Singulett, 2,6-CH,), 3,675 (IH, Duplett, J = 8,0 Hz, 06 -CH), 4,07 (4H, Quartett, J =7,0 Hz, der CH2-3,5-Estersubstituenten), 4,376 (IH, Singulett, 4H), 7,066 (IH, Duplett, J ₌ 6,2 Hz, COM), 8,951 ppm (IH, Singulett, 4H).

Beispiel 3. Herstellung der 2-(2,6-Dimethyl-3,5-diäthoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-4-karboxamido)-glutarsäure.

Zu einer Lösung von 5,94 g (0,02 Mol) 2,6-Dimethyl-3,5- " diäthoxykarbonyl-l,4-dihydroisonikotinsäure in 50 ml Dimethylformamid gibt man bei einer Temperatur von minus 5 ⁰C 4 g (0,01 Mol) Dicyclohexylkarbodiimid in I5 ml Dimethylformamid und 2,7 g (0,020 Mol) 1-Hydroxybenzotriazol hinzu und rührt bei Zimmertemperatur innerhalb von 30 Minuten. Den Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff filtriert man ab und gibt dem Piltrat bei einer Temperatur von minus 5 ⁰C 2,76 ml (0,02 Mol) Triethylamin und 2,94 g (0,02 Mol) Glutaminsäure zu. Das Reaktionsgemisch beläßt man bei einer Temperatur von 20 ⁰C für 24 Stunden stehen, dampft in Vakuum ein und löst den Rückstand in Äthylazetat auf. Die Lösung wäscht man mit 5%iger wäßriger Lösung von NaHSCv und Wasser. Das Äthylazetat dampft man ein und trocknet den Rückstand in Vakuum ein.

Man erhält J>₉2 g (37,6 %) 2-(2,6-Dimethyl-3,5-diäthoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-4-karboxamido)-glutarsäure vom

- 13 Beispiel 4. Herstellung von Dinatriumsalz der 2-(2,6-

Schmelzpunkt 212 ⁰C.

Dimethyl-3i5-diätho:Qrkarbonyl-l,4-dihydropyrid in-4-karboxamido)-glutarsäure.

Aus 3,2 g 2-(2,6-Dimethyl-3,5-diäthoxykarbonyl-l,4-dihydropyridin--4--karboxamido)-glutarsäure erhält man analog zu Beispiel 2 3,0 g (86 %) Bndprodukt vom Schmelzpunkt 270 ⁰C (unter Zersetzung).

Beispiel 5. Herstellung der 2-(2,6-Dimethyl-3,5-diäthoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-4-karboxamido)-glutarsäu- re.

Dieses Beispiel illustriert die Bereitung der Ausgangskomponenten, des Bis-trimethylsilylesters der Glutaminsäure (Lösung A) und des gemischten 2,6-Dimethyl-3,5-cliäthoxykarb onyl-1,4-d ihydrop;^: id in-4-kar bonsäure anhydride und des Isokohlensäurebutylesters (Lösung B)·

1) Bereitung des Bis-trimethylsilylesters der Glutaminsäure (Lösung A).

Zu einer Suspension von 1,47 g (0,01 Mol) Glutaminsäure in 15 ml Chloroform gibt man 3,2 g (0,02 Mol) Hexamethyldisilasan und 50 ml konzentrierte Schwefelsäure hinzu. Die Bildung des Bis-trimethylsilylesters der Glutaminsäure in Form einer durchsichtigen Lösung wird bei einer Temperatur von 50 bis 60 ⁰C innerhalb von 45 Minuten abgeschlossen. 2) Bereitung des gemischten 2,6-Dimethyl-3,5-diäthoxykarbonyl-l,4-dihydropyTidin-4-karbonsäureanhydrid und des Isokohlensäurebutylesters (Lösung B).

Zu einer Suspension von 2,97 g (0,01 Mol) 2,6-Dimethyl- -3f5-diäthoxykarbonyl-l,4-dihydroisonikotinsäure in 20 ml Chloroform, abgekühlt auf eine Temperatur von minus 20 ⁰C, gibt- man unter Rühren 1,37 g (0,01 Mol) Isochlorkohlensäurebutylester und 1,00 g (0,01 Mol) Triäthylamin hinzu. Das Gemisch rührt man bei einer Temperatur von minus 10 ⁰C innerhalb von 1 Stunde und verwendet das gebildete gemischte Anhydrid in der nachfolgenden Reaktion.

Der erhaltenen Lösung B, die das genannte gemischte Anhydrid enthält, gibt man bei einer Temperatur von minus 10 ⁰C unter Rühren die Lösung A zu. Das Reaktionsgemisoh

-: : :_βχ .;". WÖ'fb'Z'l

rührt man innerhalb 1 Stunde bei einer Temperatur von minus 10 ⁰C, läßt bei Zimmertemperatur innerhalb von 24 Stunden stehen, wäscht dreimal jeweils mit 40 ml Wasser, filtriert und trocknet über dem wasserfreien NapSO^. Das Lösungsmittel dampft man in Vakuum ein, trocknet den Eüokstand im Vakuumtrockenschrank bei 20 Torr und 40 ⁰C innerhalb von 10 Stunden. Man erhält 1,5 g (35,2%) hellgelben feinkristallinen Stoff vom Schmelzpunkt 212 ⁰C.

Beispiel 6« Herstellung von Dinatriumsalz der 2-(2,6-Dimethyl-3,5-d iäthoxykarbonyl-1,4-d ihydropyr idin-4-karboxamido)-glutarsäure·

Aus 1,5 g der 2-(2,6-Dimethyl-3,5-diätho2q5rkarbonyl-1,4-d ihydropyr id in-4-karboxamido) -glutarsäure erhält man analog zu Beispiel 2 1,41 g (86 %) Endprodukt vom Sohmelzpunkt 270 ⁰C (unter Zersetzung).

Claims

2-(2,6-DIMETH1CL-3,5-DIA-THOXIKARBONyL-1,4-DIHYDEOPiE IDIIT-4™ KARBOXAMIDO)-GLUTaESAUEE, deren dinatriumsalz und verfah-

BEN ZU DEREN HERSTELLUNG

^^^ Patentansprüche:

M J 2-(2,6-Dimethyl-3,5-diätho2ykarboiiyl-l ,4-dihydrop7ridin-4-karbo2:amido)-glutarsäure, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel I HOOC(CH₂)₂CH-C00H

COM

Ih

H₅C₂OOC

COOC₂H₅

(D

CH

aufweist.
2. Dinatxiumsalz der 2-(2,6-Dimethyl-3,5-diätho2{7-karbonyl-l,4-dihydropyridin-4-karboxamido)-glutarsäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die Formel II

Na00C(CH₂)₂CH-C001ia
COM

H₅C₂OOC

COOC₂Hc

(H)

aufweist.
3·-Verfahren zur Herstellung von 2-(2,6-Dimethyl-3,5-d iäthoxykar bonyl-1,4-d ihydropyr id in-4-karboxamido )-gl ut arsäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die Umsetzung von 2,6-Dimethyl-3,5-diäthoxykarbonyl-1,4-d ihydroisonikot insäurepentaf luorphenyl ester mit Glutaminsäure in Gegenwart von Di-iso-propyläthylamin im Medium eines inerten organischen Lösungsmittels vorsieht.
4. Verfahren zur Herstellung von 2-(2,6-Dimethyl-3,5-d iäthoxykar bonyl-1,4-d ihydr opyr id in-4-karboxamido)-glutarsäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die Umsetzung von 2,6-Dimethyl-3,5-diäthoxykar bonyl-1,4-d ihydr oisonikotinsäure mit Glutaminsäure und Dicyclohexylkarbodiimid in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol im Medium eines inerten organischen Lösungsmittels vorsieht.
5. Verfahren zur Herstellung von 2-(2,6-Dimethyl-3,5-d iäthoxykarbonyl-1,4-dihydr opyr id in-4-karboxamido)-glutarsäure nach Anspruch 1, dadurch gekenn-

ze lehnet, daß es die Umsetzung von Glutaminsäure-bistrimethylsllylester mit gemischtem 2,6-Dimethyl-3,5-diäthoxykarbonyl-l,4-dihydropyridin-4-karbonsäureanhydriä und Isokohlensäurebutylester bei einer Temperatur von 0 bis minus 10 ⁰C im Medium eines inerten organischen Lösungsmittels vorsieht.
6. Verfahren zur Herstellung von Dinatriumsalz der

2- (2,6-Dimetliyl-3,5-difitlioxykarborij-l-1,4-dihydropyridin~4"· karboxamido)-glutarsäure nach. Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet", dass es die Umsetzung von 2-(2,6-Dimethyl-5,5-dia*thoxykarbonyl-1_>4-dihydropyridin- " -4~karboxamido)-glutarsäure mit Ätznatron in wässerigem !oder organischem Medium vorsieht.
7. Arzneimittel mit antiarrhythmischer Wirkung, d a d urch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 2-(2,6-Dimethyl-3,5-diäthoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-4-karboxamido)-glutarsäure und/oder deren Dinatriumsalz enthält.