JPS5993049A - ２−（２，６−ジメチル−３，５−ジエトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド）グルタル酸、そのジナトリウム塩およびこれらの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有機合成に関し、さらに詳細には２−（，２，
４−ジメチル−３，！−ジェトキシカルボニルー／、ｌ
−ジヒドロピリジン−クーカルボキサミド）グルタル酸
、そのジナトリウム塩およびこれらの製造法に関する。

これらの化合物は抗不整脈活性を有し、医薬として周込
ることができる。

現代の医療において、しばしば心臓虚血、心悸先進のよ
うな心臓の症状、および種々の医薬品（たとえばストロ
ファンチン）の両者を原因とする心臓不整脈を処置しな
ければならな因。これらの場合、抗不整脈活性を有する
薬品、すなわち心臓不整脈を治療する薬品が周込られる
。

抗不整脈活性はキニジンおよびノボヵインアミド（プロ
力インアミド）によって示されることが知らｎている（
　Ｍ、　Ｄ、　Ｍａｓｈｋｏｖａｋｙ　、“Ｌｅｋａｒ
ｓｔｖｅｎｎｙｅｓｔｒｅｄｓｔｖａ”（医薬）、“メ
ティシン”出版、モスクワ、ｖ、／、／り７７．　ｐ、
ｐ、３７０〜３７２）。しかしながら、これらの薬品は
毒性かあり−２た抗不整脈活性が不十分であシ、ある場
合にのみ不整脈が直り、さらにこれらの薬品は込〈つか
の副作用、たとえば動脈圧の漱しい低下を引き起こす。

広範囲にわたって顕著な抗不整脈活性を有し、副作用を
全く引き起こさない薬品は今日の医療では知られて込な
い。

本発明の目的は著し込抗不整脈活性を有し、しかも副作
用がなく、さらに従来の薬品よシも毒性が少ない化合物
を提供することである。

上述の目的は、本発明によれば次の式■で表されるコ−
（２，ｔ−ジメチル−３，！−ジェトキシカルボニルー
／、４’−ジヒドロピリジン−７−カルボキサミド）グ
ルタル酸を提供することによって達成される。

ＨＯＯＣ（ＣＨ２）２ＣＨ−ＣＯＯＨ 憂 この化合物は新規であって黄色の無臭性結晶よりなシ、
水にはほとんど溶けない。

我々はこの化合物が著しい抗不整脈活性を有し、医薬と
して使用できることを見込用した。しかしなから、次の
式■で表される２−（２，ｔ−ジメｆルー３．ｊ−’）
エトキシカルボニル−／、４’−ジヒドロピリジン−ｌ
−カルボキサミド）グルタル酸のジナトリウム塩を用い
ることが好ましい。

Ｎａ０ＯＣ（ＣＨ２）２ＣＨＣＯＯＮａ■ 式■で表されるジナトリウム塩もまた無臭性の黄色状化
合物であるが、上記の式Ｉの酸とは著しく異なってこの
塩は水によく溶ける。それ故、注射液としても錠剤とし
ても用することができる。

公知の薬品、すなわちキニジンおよびノボカイび低い毒
性を有し、しかも副作用を示さない。

本発明の目的はこの式■および■の化合物の製造法にあ
る。

式Ｉで表される２−（２，ｔ−ジメチル−３゜・　　３
−ンエトキシ力ルポニルー／、４Ｉ−ジヒドロピリジン
−を−カルボキサミド）グルタル酸の３通りの製造法が
提案さｎる。

式Ｉの化合物の一つの製造法は、２．Ａ−ジメチル−３
，！−ジェトキシカルボニルー／、クージヒドロイソニ
コチン酸のペンタフルオロフェニルエステルを、不活性
有機溶媒中ジイソプロピルエチルアミンの存在下でグル
タミン酸と反応させることよシなる。

式Ｉの化合物の別の製造法は、不活性竹機溶媒中／−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールの存在−ドで、２６−シメ
チルー３．！−ジェトキシカルボニルー／、４’−ジヒ
ドロイソニコチン酸と、グルタミン酸およびジシクロヘ
キシルカルボジイミドの反応を含む。

式Ｉの化合物の他の製造法は、グルタミン酸のビス−ト
リメチルシリルエステルを、不活性有機溶媒中θ〜−１
０℃の温度で、２，ｔ−ジメチル−３、！ージェトキシ
カルボニルー／，４’−ジヒドロビリジンーダーカルボ
ン酸と炭酸インブチルエステルとの混合酸無水物と反応
させることよシなる。

本発明の上記態様で得られる．２−（、２．４−ジメチ
ル−３，！ージェトキシカルボニルー／，４’−ジヒド
ロピリジン−ｌ−カルボキサミド）グルタル酸は、水性
溶媒中普たは有機溶媒中で苛性ソーダと反応して式■で
表されるジナトリウム塩が得られる。

時計Ｂｆｊ求した方法に用すられる上記出発成分は、容
易に入手できる物質であるか、あるいに同じく人手でき
る他の成分から容易に得ることができる。

出発物のグルタミン酸は大証に生産される市販品である
。出発物の２，６−シメチルー３，！ージェトキシカル
ボニルー／，４（−ジヒドロイソニコチン酸はグリオキ
シル酸およびβ−アミノクロトン酸エステルから製造で
きる。２，ｔ−ジメチル−３，Ｓ−）エトキシカルボニ
ル−／ｌｌＩ−ジヒドロインニコチン酸のペンタフルオ
ロフェニルニスデルは、！，２ージメチルー３，！−ジ
ェトキシカルボニル−／，タージヒドロイソニコチン酸
ヲ、ペンタフルオロフェノールとジシクロへキシルカル
ボジイミドとの複合体と反応させることによって製造さ
れる。他の出発の成分はよく知られておフ、普通の化学
試薬である。生成物の製奈方法は常圧および室温（また
は室温よりわずかに低い温度）で有効に行われる。そｎ
故、本発明で提供される態様は工業上容易１（実現する
ことができる。

２−　（２，乙−ジメチル−３，！ージェトキシカルボ
ニルーｌ，４！−ジヒドロビリジンーグー力ルポキザミ
ド）グルタル酸およびそのジナトリウム塩の心臓血管系
への作用は、マウス、ラフ）、モルモットおよびネコを
使った実験で研究された。

上記した化合物の抗不整脈活性および急性毒性を試験し
た。キニジンおよびノ１ボカインアミド（プロカインア
ミド）のような抗不整脈剤を、臨床試験における比戟の
ために周込た。

ウレタンで麻酔をかけたホワイトマウスを使った実験に
おいて、第一標準リードで心電図を記録した。塩化カル
シウムの２％溶液を一定速度（２秒間に０．０／ｖｔｌ
ｌ）で尾静脈に注入した。上記の化合物を予備投与（昏
睡状態の９〜３０分前）すると、塩化カルシウムによる
不整脈に至る投与量および致死投与量が著しく増大する
ことが見因出された。

データを表／に示す。

表／ 塩化カルシウムによる不整脈と致死との効果に対する破
検化合物の拮抗作用（マウス使用による化合物　　　ｒ
ｎｇ／ｋｇ　　　ｒｎｇ／ｋｇ式■の化合物　　　　　
　３　　７ｒ、ＩＩ　　　１０３．Ｏｔ　　　　　　　
／−乙４ｔ　　　　　　　／３グ１．り１０　　　／３
０．ｊ　　　／ｌＩＯ，ｊキニジン　　　　　　　　Ｊ
　　　ｉａｔ、ｙ　　　　ｉａｔ、。

１０　　　／２０Ｊ　　　／３３．！ ノボカインアミド　　　　１０　　　／／ｌ、０　　　
／、！０．０３０　　　／２７．０　　　／、３１ｒ、
０対照　　　　−ｔ、！！、０　１００，０この表から
、式■の化合物はノボヵインアミドの３０ツ／曽の投与
量におけると同等の抗不整脈効果を示すことが明らかで
ある。

アコニチンによる不整脈モデルに関する化合物の抗不整
脈活性の比較試験が、ウレタンおよびフロラローゼで麻
酔（腹膜間）をかけた白ネズミを使って行われ、第２標
準リードで心電図が記録された。腹膜間予備投与（アコ
ニチン投与の３ｏ　−ｔｉ−。

分前）の場合、この化合物はキニジンおよびノボカイン
アミドよシも高い抗不整脈活性を示すことが見す出され
た。データを表２ＶＣ示す。

表２から、アコニチンによる不整脈モデルをもとにした
化合物の平均有効抗不整脈投与分は・ノボカインアミド
の有効量かび５４勺に等しいのに対し、３−　’　”り
／騨であることが明らかである。

モルモットにウレタンおよびフロラローゼで麻酔をかけ
、次いでそれらにストロファンチンを投与し、上記化合
物を静脈内に不整脈環境に抗して投与した。モルモット
におけるストロファンチン不整脈を阻止する化合物投与
量を記録した。表−から、この不整脈モデルにおいて、
化合物■はその活性についてキニジンに劣るものでなく
、かつノボカインアミドよシも著しく（はぼ５倍）Ｆｙ
ｆつているということが明らかである。

フロラローゼおよびウレタンで麻酔をかけたネコを使っ
た急性実験にお−て、動脈圧、呼吸および心電図を記録
した。動脈圧、呼吸、およびアセチルコリンの血液動力
学的効果についての上記化合物の影響を試験した。化合
物の水溶液を静脈内に投与した。化合物はｏ、ｉ〜Ｏ，
コ９／Ｋｙの投与量で動脈圧、脈搏数、呼吸速度に何ら
重大な変化な起さず、ｐｍ９，７Ｋｇまでの投与量では
化合物はアセチルコリンに対する応答反応を減少させな
りということが見い出された。

雄雌の雑種ホワイトマウスにおける急性毒性を試験した
（表−２）ｏ　ＬＤ５０＞２ｏｏｏ（腹膜間）、すなわ
ち、この化合物の毒性はキニジンの毒性（ＬＤ５Ｑ＝　
／！ｌ、ｖ５ｒ／Ｋｔ）のＶ１２である。

得られたデータをもとにして我々は、臨床的に用いられ
ているキニジンやノボカインアミド薬品に葦さる本発明
の化合物の多くの利点を、述べることができる。

（イ）すべての種類の不整脈の実験的モデル（カルシウ
ム、アコニチンおよびストロファンチン不整脈）に対す
る高い活性。

（ロ）低い毒性（キニジンの１／１２、およびノポカイ
ンアミドの１／１了）。

（ハ）応範囲の治療効果。

に）実験的不整脈の防止と阻止との両方に対する著しい
抗不整脈活性。

（ホ）　実験的ストロファンチン不整脈に対する安定し
た効果、この効果は、キニジン（現在ス）。

ファンチン不整脈を止めるのに最も効果的な薬品）が時
として無効であるので臨床的に非常に重要である。

（へ）水に可溶であって毒性が高くなしという理由のみ
ならず、化合物が動脈圧の激しい低下を引き起こさない
という事実からも静脈内投与が可能である。

（ト）化合物を経口で（胃内投与、すなわち錠剤または
粉末の形で）周込ることか可能である。壕だ、酸でも塩
でも使用することができる。

これはすべて１．２−（，２，Ｊ−ジメチル−３゜ｊ−
ジェトキシカルボニル−／、タージヒドロピリジン−グ
ーカルボキサミド）グルタル酸およびそのジナトリウム
塩を、心臓不整脈を治療し、阻止するための医薬に実際
的に利用することを示して騒る。本発明は、２−（２，
乙−ジメチル−３゜！−ジェトキシカルボニルー／、ク
ージヒドロピリジン−ｌ−カルボキサミド）グルタル酸
およびそのジナトリウム塩を得る次の例によってよシよ
〈理解される。

例／ ノー（２，Ａ−ジメチル−３１Ｓ−ジェトキシカルボニ
ル−／、ｌ−ジヒドロピリジン−を−カルボキサミド）
グルタル酸のＨ造。

筐ず、出発物質、すなわちコ、６−シメチルー３、！−
ジェトキシカルボニルー／、ｌ−ジヒドロインニコチン
酸ペンタフルオロフェニルエステルを製造する。このた
めに、０℃に冷却した２゜ｔ−ジメチル−３，ｊ−ジェ
トキシカルボニル−／、４（−ジヒドロイソニコチン酸
７，４ｔ、３１（０，０２！モル）のジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）３０−溶液に、ジメチルホルムアミド３
０ｄ中の複合体“Ｆ”（複合体″Ｆ”はペンタフルオロ
フェノールとジシクロへキシルカルボジイミドとの複合
体）ｒｒ３ｇ（０，０３ｒモル）を加える。混合物を室
温で弘ざ時間攪拌する。ジシクロヘキシル尿素の沈殿を
ろ別しろ液を真空蒸発させる。蒸発後の残留物をジエチ
ルエーテルから結晶化させる。析出物をろ過し、ＫＯＨ
およびＰ２Ｏ５上で真空乾燥する。

Ｊ、７−シメチルー３．！−ジェトキシカルボニルー／
、４’−ジヒドロイソニコチン酸ペンタフルオロフェニ
ルエステルの　Ｉ［Ｆｃ１ｄ　Ａ、ｊ　１１　（ｓｔｉ
、ｓ％）である。　Ｍ、　ｐ、　／３１　℃。

実測値、％：　Ｃ！ＱＹ　；　Ｈ４’、／　；　ＮＪ、
２、Ｃ２０Ｈ１８ＮＯ６Ｆ１３計算値、％：　Ｃ３Ｉ、
１；Ｈｌ、り；Ｎ３．０゜ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６．）中のＰＭＲスペクトル、δ： ／、２０（ＡＨ，Ｊ＝７．ＯＨｚ％ＣＨ３−３、！−エ
ステル置換分）、２．２ｇ（ｊＨ，Ｓ、、コ、４−ＣＨ
５）、＋、　７．２（”Ｈ（１０、Ｊ＝　７．ｏ出、Ｃ
Ｈ２−ｊ、、ｌｔ−エステ置換分）、ｓ、ｏｔａ（／Ｈ
，Ｓ、　　、　　ｔｉ−’Ｈ）＋　　２１．２　　／　
　ｐｐｍ　　（／　　Ｈｌ　　Ｓ、　、ＮＨ）。

０℃に冷却した２、６−シメチルー３．！−ジェトキシ
カルボニルー／、クージヒドロイソニコチン酸ペンタフ
ルオロフェニルエステルのＤＭＦ溶液に、ジイソプロピ
ルエチルアミンｉａ、ｉｍｌ＜０．０２１７モル）およ
び粉末状のグルタミンｍ、２．ｔ　ｙ＜ｏ、ｏｉｌＩモ
ル）を加える。１ピ濁液を室温で９５時間攪拌する。反
応混合物を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解
し、ＮａＨ８０ｑの！襲溶液および水で洗う。酢酸エチ
ルを蒸発させ、残留物を真空乾燥し、黄色状の微結晶生
成物を得る。

２−（２，ｔ−ジメチル−３，！−ジェトキシカルボニ
ルー／、ｌ−ジヒドロピリジン−７−カルボキサミド）
グルタル酸の収量は３．２℃ｇ（６／１％）である。Ｍ
、ｐ、２／、２℃。

実測値、％：　ＣＳ；３．／　；Ｈ，ｔ、り；　　Ｎ　
ＡＪ　、　Ｃ工９Ｈ２６Ｎ２０９計算値、％：　Ｃｌ３
．！　；　Ｈ＆−，２；　Ｎ　ｔ、Ａ　。

ＤＭＳＯ−ｄ６中のＰＭＲスペクトル、δ：／０．２４
ｔＣｔＨＸｔ、　、ｒ＝　７．０　ＯＨ５−３，ｓ−エ
ステル置換分）／、ＡＪ−２，／！　（４１ＨＸｌｌ）
、、−ＣＨ２ＣＨ２）、２，２．２（ＪＨＸＳ、、２　
ｊ　−ＯＨ５）、３．ｔ？ｓ（ｔＨ，ｒｎ、　、α−０
Ｈ）、ダ、０７（ダＨ，ｑ、、Ｊ　＝　７．０　Ｈ２、
ＣＨ２−３，Ｊ−エステル置換分）、４ｔ、３ｔ　（／
）Ｉ、　ＳＸ４’Ｈ）、ｔ、ｙｏ（／Ｈ，ｄ、、Ｊ　＝
　１．　ＯＨｚ　ＸＣＯＮ　Ｈ）、！、　７０　ｐＰ”
　（／　Ｈ％ｓ、　、ＮＨ）。

例！ 、２−（２，ｔ−ジメチル−３，Ｊ−ジェトキシカルボ
ニル−／、４’−ジヒドロピリジン−ｌ−カルボキサミ
ド）グルタル酸ジナトリウム塩の製造。

ノー（，２，ａ−ジメチル−３，！−ジェトキシカルボ
ニルー／、タージヒドロピリジン−グーカルボキサミド
）グルタル酸−０り１’１ｌ（０，００７モル）の水１
Ｏｒｎｌ中の懸濁液に、Ｎａ　ＯＨの／Ｎ水溶液／弘コ
（０，０１１Ｉモル）を加え、混合物を連続的に撹拌す
る。溶液を真空蒸発させ、残留物をエチルアルコールか
ら再結晶させる。

ノー（２，ｔ−ジメチル−３，！−ジエトキ７カルポニ
ルー／、ｌ−ジヒドロピリジン−グーカルボキサミド）
グルタル酸ジナトリウム塩の収量は２１＃ＣＩｌ、％）
である。融点は、２７Ｑ℃（分解）である。

実測値、％　：　Ｃｌｌ７．　Ｙ　；　Ｈｊ、３　；　
Ｎ　Ａ、Ｉ　、　Ｃ１９ＨＣ１９Ｈ２ｑＮ２０計算値、
チ：Ｃｌｌ−ζにＨ！、／；Ｎ乙、Ｏ１ＤＭＳＯ−ｄ６
中のＰＭＲスペクトル、δ：／、、２０（ＡＨＸｔ、、
Ｊ＝７出、ＯＨン−Ｊ、ｊ−エステル置換−３，ｊ−エ
ステル置換分）、ダ、Ｊ７ｉ＜（／Ｈ，Ｓ、、＜ｚＨ）
、７．ＯＡ＆　（／ＨＸｄ、　、Ｊ＝Ａ、２Ｈｘ、Ｃ０
ＮＨ）、と、り’／　ｐｐｒｎ　（／　Ｈ，ｓ、、ＮＨ
）。

例３ ．２−（，２，ｔ−ジメチル−３，！−ジェトキシカル
ボニルーｌ、ｌ−ジヒドロピリジン−グーカルボキサミ
ド）グルタル酸の製造。

−９６−シメチルー３．！−ジェトキシカルボ＝ルー／
、　ＩＩ−ジヒドロインニコチンａｚ、ｙｔｉｔｙ＜３
０２モル）のジメチルホルムアミド（ＤＭＥ’）３０−
の溶液に、−ｊ℃で、Ｄ　Ｍ　Ｆ　／３ｒｌＬｌ中のジ
シクロへキシルカルボジイミド１ＩＩ（０，０１モル）
および／−ヒドロキシベンゾトリアゾールＪ、７１１（
０，０２モル）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌す
る。

沈殿するジシクロヘキシル尿素を３過して除き、−３℃
でトリエチルアミン２，７ｔ　ｍｌ１（０，０，２モｋ
　）とグルタミン酸Ｊ、りｙｇ＜ｏ、ｏｘモル）とをろ
液に加える。反応混合物を２０℃で、２を時間放置し、
次込で真空蒸発させて残留物を酢酸エチルに溶かす。

溶液なＮａ　ＨＳ　Ｏｌｌの３％溶液および水で洗う。

酢酸エチルを蒸発させ、残留物を真空乾燥する。

３、ｚ　ｇ　（３７，ｔ　％　）のノー（コ、ｔ−ジメ
チル−３゜３−ジェトキシカルボニル−／、クージヒド
ロピリジン−４−力ルポキサミド）グルタル設が得られ
る。Ｍ、ｐ、２／コ℃。

例１ ２−（コ、ｔ−ジメチルー３．！−ジェトキシカルボニ
ル−／、４’−ジヒドロピリジン−グーカルボキサミド
）グルタル酸ジナトリウム塩の製造。

例コで述べた方法と同様の方法に従って、３．２９の２
−（２，６−シメチルー３．３−ジェトキシカルボニル
−／、４Ｉ−ジヒドロピリジン−を−カルボキサミド）
グルタル酸から３．ｏｇ（ｖｔ％）の所期の生成物が得
られる。Ｍ、ｐｏ、２７０℃（分解）。

例！ ２−（コア６−シメチルー３．ｊ−ジエトキシカＪＬｔ
ホニル−／、ＩＩ−ジヒドロピリジン−４１−カルボキ
サミド）グルタル酸の製造。

この例は次の出発成分の製造に関する。グルタミン酸ビ
ス−トリメチルシリルエステル（ｉ７＆Ａ）および２．
ｔ−ジメチル−３，３−ジェトキシヵルホ＝ルー　７　
、　ｌｌ−ジヒドロビリジン−り−カルボン酸と炭酸イ
ソ−ブチルエステルとの混合酸無水物（溶液Ｂ）。

（１）　　グルタミン酸ビス−トリメチルシリルエステ
ル（溶液Ａ）の製造。

クロロボルム１ｓｙｎｌ中のグルタミン酸／、４１７ｇ
（０、０１モル）に、ヘキサメチルジシラザン３．２ｇ
（０，０２モル）および＃硫酸！Ｏｄを加える。、ｔ６
〜６Ｑ°Ｃ″ｃ帖分以内に、透明な溶液の形でグルタミ
ン酸ビス−トリメチルシリルエステルの形成が完了する
。

（２）、２．４−ジメチル−３，！−ジエトキシ力ルホ
ニルー／、４’−ジヒドロピリジン−１１−カルボン酸
および炭酸イソブチルエステルの混合酸無水物（溶液Ｂ
）の製造。

クロロホルム、２０ｍ１中のコ、ｔ−ジメチル−３゜！
−ジェトキシカルボニルー７．ｌ−ジヒドロインニコチ
ン酸！、り７ｇ（０，０１モル）のｊ’Ｍ：　Ｓ　Ｍ、
　ヲーユＯ″Ｃに冷却し、この懸濁液にクロル炭酸イソ
ブチルエステル／、３ｑｇ（ｏ、ｏ１モル）２よびトリ
エチルアミン７、ｏ　ＩＩ（０，０１モル）を加える。

混合物を一７０℃で７時間攪拌し、得られる混合酸無水
物を単離することなく次の反応に用する。

溶液Ａを、混合酸無水物を含む溶液Ｂに加え、その工程
は攪拌しなから−ｉｏ′ｃで行われる。得られる溶液を
一ノθ℃で１時間攪拌し、室温で１時間保ち、弘０ｒｒ
ｔｌの水で３回洗浄した後、ろ逼して無水Ｎａ２５ＯＩ
Ｉで乾燥する。溶液を真空で蒸発させ、残留物を、）、
ＯｒｎｒｎＨｇの真空乾燥話中、ｔｔｏ　°ｃで７０時
間、乾燥する。このようにして／、！；　９　（３６，
２％　）の淡い黄色結晶状粉末が得られる。Ｍ、　ｐ、
コ／、２℃。

例２ ．２−（，２，乙−ジメチル−３，！−ジェトキシカル
ボニルー／、クージヒドロピリジン−７−カルボキサミ
ド）グルタル酸ジナトリウム塩の製造。

例コで述べた方法と類似した方法に従って、／、！；ｇ
の２−（２，６−シメチルー３．ｊ−ジェトキシカルボ
ニル−／、クージヒドロピリジン−グーカルボキサミド
）グルタル酸からｉ、ｌＩｉｇｃＩＡチ）の所期の生成
物が得られる。Ｍ、、ｐ、２７０℃（分解）。

出願人代理人　　猪　股　　　清 第１頁の続き ０発　明　者　ヤン・リハルドゥ・イッチ・ウルドリキ
ス ソビエト連邦エルガバ・ウーリ ッツア・ダルザ２カーベー２ ＠発明者　　マリス・マルゲロウィッチ・ベベリス ソビエト連邦すガ・クーリッツ ア・ベヤバス１０／２カーベー２０ ０発　明　者　アゲリス・アドルフォウィッチ・キメニ
ス ソビエト連邦すガ・クーリッツ ア・スタイトモレス１５カーベー ０８ ＠ｌ！　　門前　　エフゲニー・ワシリエウィッチ・イ
ワノフ ソビエト連邦しニングラード・ ナベレジナヤ・アドミララ・ラ ザレワ２０カーベー１０５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ／１式■ ＨＯＯＣ（ＣＨｚ）２ｃＨ−ＣＯＯＨ ＯＮＨ で表わされるコー（２，ｔ−ジメチル−３，ｊ−ジェト
   キシカルボニル−／、ｌＩ−ジヒト１０ビ１ノジンーグ
   ーカルポキサミド）グルタル酸またはそのナトリウム塩
   。 λ３式■ Ｎａ　ＯＯＣ（ＣＨ２）　２　ＣＨ−ＣＯＯＮａ− で表わされる、特許請求の範囲第１項記載のλ−（，２
   ，Ａ−ジメチル−３，！−ジェトキシカルボニルー／、
   タージヒドロピリジンーグ一カルポキサミド）グルタル
   酸またはそのナトリウム塩。 ３、２．ｔ−ジメチル−３，！−ジェトキシカルボニル
   ー／、ｌｌ−ジヒドロイソニコチン酸ヘンタフルオロフ
   ェモルエステルを不活性有機溶媒中ジイソプロピルエチ
   ルアミンの存在下でグルタミン酸と反応させ、次いで必
   要に応じ、生成したコ−（ｚ、ｔ−ジメチル−３，ｊ−
   ジェトキシカルボニル−／、ｌＩ−ジヒドロピリジン−
   グーカルボキサミド）グルタル酸を水性溶媒中もしくは
   有機溶媒中で苛性ソーダと反応させることからなる、二
   ′ン一　　　　　、　　８′　　−一（２，ｔ−ジメチ
   ル−３，！−ジェトキシカルボニルー／、４’−ジヒド
   ロピリジン−クーカルボキサミド）グルタル０丑たはそ
   のナトリウム塩の製造法。 ’１，２，１．−ジメチルー３．！−ジェトキシカルボ
   ニル−／、ｌ−ジヒドロイソニコチン酸を不活性有機溶
   媒中ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下でグル
   タミン酸およびジシクロへキシルカルボジイミドと反応
   させ、次−で必要に応じ、生成した−−（２，＋−ジメ
   チル−３，！−ジェトキシカルボニルー／、クージヒド
   ロピリジン−クーカルボキサミド）グルタル酸を水性溶
   媒中もしくは有機溶媒中で苛性ソーダと反応させること
   からなる、　＝“　　　　　　　８都　ノー（コ。 ２−ジメチル−３，！−ジェトキシカルボニルー／、ｌ
   ｌ−ジヒドロピリジン−ｌ−カルボキサミド）グルタル
   ０丑たはそのナトリウム塩の製造法。 ｊ、　グルタミン酸ビス−（トリメチルシリル）エステ
   ルを、不活性有機溶媒中、Ｑ〜マイナス７０℃の温度で
   ４．ｔ−ジメチル−３，！−ジェトキシカルボニルー／
   、ｑ−ジヒドロピリジン−クーカルボン酸と炭酸イソブ
   チルエステルとの混合戯無水物と反応させ、次いで必要
   に応じ、生成したノー（，２，ａ−ジメチル−３，！−
   ジェトキシカルボニルー／、４’−ジヒドロピリジン−
   クーカルボキサミド）グルタル酸を水性溶媒中もしくは
   有機溶媒中で苛性ソーダと反応させることからなる、」
   −“　　、−′−ム　”ｆｅ２−　（、ｚ、ｔ−ジメｆ
   ルー３，３；−ジェトキシカルボニル−／、４’−ジヒ
   ドロピリジン−グーカルボキサミド）グルタル酸または
   そのナトリウム塩の製造法。