JPS61210058A - 全−シス−１，３，５−トリアミノ−２，４，６−シクロヘキサントリオ−ル誘導体 - Google Patents

全−シス−１，３，５−トリアミノ−２，４，６−シクロヘキサントリオ−ル誘導体

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JPS61210058A
JPS61210058A JP61018272A JP1827286A JPS61210058A JP S61210058 A JPS61210058 A JP S61210058A JP 61018272 A JP61018272 A JP 61018272A JP 1827286 A JP1827286 A JP 1827286A JP S61210058 A JPS61210058 A JP S61210058A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な全一シスー１．３．５−　トＩＪアミ
ノー２．４．６−シクロヘキサンドリオール誘導体（シ
ス−１，３，５−）リアミノ−１，３，５−）リゾオキ
シ−イノシト−、ルとも称する）、それらの装造方法、
これらの誘導体および／または既知の現物質（ｐａｒｅ
ｎｔ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ）である全一シス−Ｌ３，５
−トリアミノ−２，４，６−シクロヘキサンドリオール
を含有する薬学的製造、およびこれらの誘導体のおよび
親物質の、動物そして特に人体に・おける過度忙高い鉄
分レベルの症例に対し治療的に用いられる医薬の調製の
ための使用に関する。本発明はまた、前述の誘導体（配
位子）を他の望ましくない鉄沈着物の溶解に用いるとと
に関する。更に、本発明は、前述の配位子を他の金属イ
オンに対し、特にイオン選択的電極におけるイオン担体
として（「工ｏｎ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｅｌｅｃｔｒｏ
ｄｅｓ’、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
　Ｐｒｅｓｓ。
Ｃａｍｂｒｉｃｌｇｅ　、　（１９８３）参照）、また
は治療または診断用途に（工ｎｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　ｉｎ　Ｂｉｏｌｏｇｙａｎｄ　Ｍｅｄｉ
ｃｉｎｅ、Ａｔｊ８　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　５ｅｒｉｅ
ｓ　１４０　。
Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｅｔｏｃｉｅｔ
ｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ、Ｏ。
（１９８０）１２１〜１４０．９１〜１０１および１０
３〜１１９頁参照）使用することに関する。
鉄は生物系に広く分布しそして重要な生化学反応に関与
している。健康成人の体は約４ｔの鉄を含有している。
この量の半分以上（約２．６ｔ）はヘモグロビンおよび
赤血球に存在している。ヒトの場合に様々な鉄代謝異常
が生じる。
鉄分不足は比較的よくあることではあるが、重大な不健
康状態を招くことはまれである。鉄分レベル過剰はそれ
以上Ｋまれ釦しかみられないが健康に対するその影響は
一段と深刻である。
生体は（皮膚や腸壁から死細胞をというようＶＣ）細胞
を脱落させることにより、また失血により鉄分を除去し
得るにすぎない。生物系内に吸収された過剰量の鉄分は
当初は特別な貯留部（ｄｅｐｏｔ）に貯蔵され得るが、
それらの容量を超えると鉄分は中毒作用を有し始める。
その結果生じる病理的状態は血色症（ｈａｅｍｏａｈｒ
ｏｍａｔｏｓｉｇ）またはへモジゾリン沈着症（ｈａｅ
ｍｏｓｉｄｅｒｏｓｉｓ）として知られている。その原
因は例えば中年以後（約４０才以後）ＩＣおける過剰再
吸収の形の鉄吸収調節異常などである可能性がある。そ
れは例えば、やはり過剰鉄分レベルを招く頻繁な輸血忙
よってのみ従来より治療されうるある種の崩液病に罹患
した患者にも生じうる。このような病気の一例はβ−地
中海貧血である（工ｎｏｒｇａｎｉ　ｃＯｈｅｍｉｓｔ
ｒ７　ｉｎ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎ４　Ｍｅｄｉａｉｎ
ｓ、ＡＯ８８ｙｍｐｏｓｉｕｍ　８ｅｒｉｅａ　１４０
．Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａ１８ｏｃｉｅｔｙ
＊Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ、Ｏ，（１９８０）　１２
５１〜２６１頁参照）。その場合、連続的に供給される
鉄分は各種臓器に不溶性水酸化鉄（Ｉ）（または鉄水酸
化物、鉄酸化物、銹（ｒｕｓｔ））として沈着する。こ
のような鉄水酸化物の沈着物は２０〜２５才という年令
においてきえ早死にを招くことがある。
これらの鉄水酸化物の沈着は鉄分を生体から可溶性の形
で除去するこ、とのできる錯体形成物質（配位子）を投
与することにより遅延させることができる。この目的の
ために３０−アミン−３，１４，２５−トリヒドロキシ
−３，９，１４，２０，２５−はンタアザ−２，１０，
１３，２１，２４−トリアコンタン−Ｒンタオンーメタ
ンスルホネート（珈ｆｅｒｏｍｍｉｎｅ）を投与するこ
とが知られている（　ＰＲ６９４Ｍおよび　　　　′エ
ｎｏｒｇａｎｉｃ　　Ｏｈ゛ｅｍｉｓｔｒｙ　　ｉｎ　
　Ｂｉｏｌｏｇｙ　　ａｎｄＭｅｄｉａｉｎｓ。
ＡＣ３Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　　５ｅｒｉｅｓ　　１４０
．Ａｍｅｒｉｃａｎ　　ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔ
ｙ、Ｗａａｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ、Ｃ，（１９８０）　＋
２７９〜３１２頁参照）。
しかしながらこれには次のような欠点がある：既存の沈
着物が同時に溶解する可能性がある；薬物を非経腸的に
投与しなければならない；生体内半減期が極めて短く、
従って連続注射が必要である；化合物を極めて得にくい
；持続投与後に重大な副作用の兆候がある（視力障害）
。
従って本発明の目的は、可及的に次の条件を満たすべき
配位子を見出すととにある。すなわち、 １、　副作用を最小にとどめ、また生理学的媒質中で十
分安定な錯体を形成して鉄水酸化物の沈殿を妨げるため
にＦｅ（ＩＩＩ）・に・対する選択性が高いこと。
２、鉄水酸化物を十分迅速に溶解しうること。
五　配位子および錯体の毒性が低いこと。
４、排出を起こさせるのに十分な遅さで配位子および錯
体が分解すること。
５、　経口投与が可能であること。
条件１を満たすための一般基準は最近の文献にやや詳細
に論じられている（工ｎｏｒｇａｎｉｃ　ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙｉｎ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎ
ｅ、ＡＣｅ　ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ　１４０
．Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔ
ｙｌＷａｓｈｉｎ−ｇｔｏｎｌＤ、Ｃ０（１９８０）、
２７９〜３１２頁参Ｊｌ）。今般、後で定義されるシク
ロヘキサン誘導体が条件１および２の両者な至適に１そ
して条件３〜５を高度に満たすことを見出した。それら
は錯体形成による鉄およびその他の金属を溶解させるの
に、そして特にそれらを人体および動物体から除去する
のく極めて適している。
次のＩＩＩ素が良好な錯体形成に決定的である：ａ）鉄
の至、適な０６−配位が官能基により置換された２個ま
たは１個の配位子により達成されるようにシクロヘキサ
ン環上の酸素原子が全てアキシャル（全一アキシャル）
位にあること。その全一アキシャル位は３個のアンモニ
ウム基（アルキル化またはプロトン化されている）Ｋよ
ってもたらされる。
ｂ）中性領域でプロトン化され、または四級化されたシ
クロヘキサン環上の窒素原子の正荷電により通常の脂肪
族アルコール忙比べ約８ｐＫ単位だけ水酸基が酸性化さ
れでいること。
これらの２条件が満たされないこと、三価またはより多
価のアルコールは中性領域で安定な鉄との錯体を与えな
い。
従って本発明は特許請求の範囲に定義された新規化合物
に関する。
化学者に周知の如く、これらの化合物は、立体的理由か
ら可能である置換労組合せを有するのみである。
これら新規化合物の履物賀である全一シス−１，３，５
−）リアミノ−２，４，６−シクロヘキサンドリオール
は既知である。１．３．５−トリアばノフロログルシノ
ール（２）の水素添加によるこの化合物の合成は繰返し
記載されている（Ｇ、Ｑ、ｕａｄｔ＋ｅｃｋｓｆｆｉ、
Ｒ６ｈｍ、ＯＭｍ、Ｂｅｒ、８９＋　１６４５〜１６４
８（１９５６）；ＩＦ、Ｗ。
Ｌｉｃｈｔｅｎｔｈａｌ、ｅｒ　、　Ｈｅ　Ｌｅｉｎｅ
ｒｔ　、　Ｃ！ｈｅｍ、　Ｂｅｒ　、　９９１９０３”
’９０７（１９６６）；Ｇ、Ｂｒａａｈｅｒ、Ｄｉｐｌ
ｏｍａ　ｗｏｒｋ　］！ＩＴＨＺＬｉｒｉｃｈ（１９７
３）参照）。これら著者はまず不安定で爆発性のあるト
リニトロソフロログルシノールヲ製造し、次いでそれを
発煙硝酸で酸化してトリニトロソフロログルシノールと
した。この反応は、ダラム単位の量で行いうる忙過ぎず
、従って大規模に用いるには不向きである。フロログル
シノールの直□接ニトロ化は極く最近公表されたに過ぎ
ない（Ａ、ａＡｍＤｓＦｕｓｃｏ、Ａ、Ｔ、Ｎ１ｅｌｓ
ｏｎ、ＲａＬａＡ　ｔ　ｋ　１　ｎ　８　ＨＯｒ　ｆｇ
　−Ｐｒ　＠　ｐ　＊　Ｐ　ｒ　ＯＣ＠　Ｉｓ　ｄ−工
ｎｔ、１４，３９５〜４２４（１９８２）参照）。これ
は微妙で不安定な反応である。しかしながら、この層化
合物の薬学的用途または応用は未だ開示されたことはな
い。前述の既知の製造方法は、前掲のとおり極めて満足
のいかないものであるところ、この化合物およびその誘
導体の新規にしてかつ改良された、そして簡便な製造方
法を見出すことが本発明の一目的である。従って本発明
は、特許請求の範囲に定義された製造方法にも関する。
本発明による新規化合物はその毒性が比較的低く、また
静脈内投与および場合によっては経口投与も可能である
。これまで薬学的物買として推奨されたことのない本発
明の新規化合物の前述の既知の層化合物もその毒性が比
較的低くまた錯体形成により、鉄を溶解させるのくも有
効で、ある。
従って、・本発明は、活性成分として全一シスー１．３
．５−　トリアミノ−２，４，６−シクロヘキサン）　
＋７オールまたは特許請求の範囲第１項記載の式Ｉ〜■
に相当する化合物を所望により通常の薬学的希釈剤、添
加剤または賦形剤と共に含有する薬学的製剤に関する。
５０　Ｘ　６　Ｘ　６　ｎｍの寸法のβ−Ｆｅｄ（ＯＨ
）粒子は、一般式■（式中Ｒ１＝＝Ｒ２＝Ｒ５＝Ｒ４＝
Ｒ５＝Ｒ６＝ＣＨ３）に相当する本発明化合物によシ、
既知化合物のデフエロキサミン（ｄｅｆｅｒｏｘａｍｉ
ｎｅ　）よりも５倍の速さで溶解されうろことが実験的
に示された。
本発明に用いられる化合物は、各々、体！１ｋｇあたり
活性成分を１〜５０■含有する投与量で投与するのが適
切である。慢性解毒には１〜１０１９／ｋＰで十分であ
り、また急性解毒には５０ｍｇ／ｋＰ以下を投与しうる
。
製剤は、１日あたり（または１週間あたり）１〜３回投
与すべきである。
前記化合物は必要に応じ、常法により適当な薬学的組成
物とすることができる。
１．３．５−　トリアミノ−２，４，６−シクロヘキサ
ン）　ＩＪオール類は、その窒素および酸素原子の位置
に関し１０種類の異なるジアステレオマー型として存在
しうる。本発明において重要なのは、特許請求の範囲に
記載の式で示されるいわゆる全一シスー１．３．５−　
）リアはノーまたは一トリアルキルアミノー２．４．６
−シクロヘキサンドリオールである。これは、次のよう
な簡略形で表現されうる。
本発明によれば、目的の全一シスー１．３．５−トリア
ミノ−２，４，６−シクロヘキサンドリオール類唸、次
の反応スキームに従って製造することができ、それＫよ
って従来の合成方法の欠点を除くことができる。
すなわち本発明は、Ｈｅａｌｅｒの方法（Ｅｓｒｉｃｈ
ｔｅ４５，４２１（１９１２）参照）によって無水酢酸
によりフロログルシノール（９を実質的に定量的にその
トリアセテート（労に転化することよりなる製造方法に
関する。化合物をこのように保護しておくと、Ｎ１５ｔ
ｚｋｉおよびＭｏ１ｌの方法（Ｂｓｒｉｃｈｔｅ　２６
ｅ２１８５〜２１８７（１８９５）参照）ＩＣｊり発ａ
　硝酸中−ｔ’　。
ニトロ化過程を安全に行うことができる。得られる中程
変に水溶性の三カリウム塩は例えば難溶性バリウム塩と
して沈殿させた後純粋な形で容易に得ることができる。
次いで化学量論量の酸例えば硫酸を添加すると、目的の
トリニトロフロログルシノール（４）　がａ　離ｆる。
次忙トリニトロフロログルシノールを水素添加する。こ
のように、従来は酸素に極めて鋭敏なトリアばノフロロ
グルシノールの単離が必要であったが今般、純ｖｔたは
収率の低下を全く伴うことなくこれを不必要とすること
ができる。
遊離フェノール（４）に代えて、そのモノ−アルカリ金
属塩、特にカリウム塩を用いて屯よい。
水素添加過程は、乱流を生じるのに十分な程度に激しく
攪拌しながら行われる。得られる様様なポリヒドロキシ
−ポリアミン−シクロヘキサン類の混合物から、例えば
水−メタノールから・再結晶を繰返すこと忙より目的の
全一シス−１，３，５−トリアミノ−２，４，６−シク
ロヘキサンドリオールを塩、例えば硫酸塩（１０邑）の
形で単離することかできる。
最初忙得られたサルフエー）　（１０ａ）から各種の塩
、例えばトリクロライド（１０ｂ）　またはトリホルメ
ー）　（１００）　ｔた社遊離塩基（１）などを例えば
陰イオン交換樹脂を用いたイオン交換により製造するこ
ともできる。あるいはまた、そのサルフェート（１０ａ
）を水酸化バリウムと化学量論的に反応させても（１）
が得られる。
Ｎ−アルキル化およびＮ−アシル化化合物は、遊離アば
ンのまたはその塩のアルキル化またはアシル化により得
ることができる。アミン類のアルキル化またはアシル化
に適した通常の物質を用いてもよい。
適当なアルキル化剤としては例えば１〜１８個の炭素原
子を有するノーロゲｙ化（例えば臭化およ′び沃化）ア
ルキル（例えば沃化または臭化メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅａ−ブチル、
およびｔｅｒｔ−ブチル）が挙げられる。付加または縮
合によるアルキル化に用いうるオレフィンおよびアルコ
ールとしては例えば１〜１８個の炭素原子を有するオレ
フィン（例えばニトリル基などの活性化置換分を含むも
の、例えばアクリロニトリル）、および１〜１８個の炭
素原子を有するアルコール（例えばニトリル基などの活
性化置換分を含むもの、例えばグリコール酸ニトリル）
が挙げられる。１〜１８個の炭素原子を含むアルデヒド
およびケトンを用いた還元アルキル化を行うこともでき
る。
アシル化剤としては例えば、アルキル部分に１〜１８個
の炭素原子を含むアルカン酸の反応性誘導体、例えば酸
ハライド、特に酸クロライド、酸無水物およびエステル
が挙げられる。具体例としては、アセチルクロライド、
プロピオニルクロライド、カプリル酸クロライドおよび
コハク酸無水物が挙げられる。
それらアルキル化剤セよびアシル化剤Ｉ／ｉ１個または
それ以上の同じかまたは異なる官能基またはそれらの前
駆体、％に金属陽イオン特に鉄（Ｉｌｌ）　Ｋ対し配位
されうるものｋよって置換されていてもよい。このよう
な官能基は、特に使用アルキル化またはアシル化条件に
影響されたり、あるいは反応に参画してしまう危険があ
る場合ＦｃＦｉ、マスクされた形で存在してもよい。
かかる置換分の例としては次のものが挙げられる：水酸
基、カルボキシル基（およびそれらの誘導体、例えば塩
、アばドおよびエステル、およびそれらの前駆体として
のニトリル基）、−０ＯＮ（ＯＨ）Ｒ（式中Ｒは１〜６
個、％に１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
す）、−０ＰＯ３Ｈおよびその塩およびエステル、−Ｐ
Ｏ３Ｈおよびその塩およびエステル、−８Ｒ（式中Ｒは
一００Ｎ（ＯＨ）Ｒにおけるのと同じ意味を有する）、
−ＯＮおよびおよび／または および／またはそれらの塩類。
一般式１１１に相当するジエーテル誘導体を製造するた
めに、全一シスー１．３．５−トリアミノ−２，４，６
−トリヒドロキシーシクロへキサノン化合物をそれらの
四級化された誘導体（例えば式■のもの）の形で、相当
する二官能性アルキル化剤、例えばハロゲン化アルキレ
ン、例えばノ・ロゲン化（例えば臭化または沃化）メチ
レンまたはエチレンと反応させてもよい。この反応は強
塩基例えばアルコラード例えばアルカリ金属および／ま
たはアルカリ土類金属メトキサイドまたはエトキサイド
の存在下に相当するアルコールを溶媒として行うのが好
ましい。
一般式ＹＩＩＣ相轟すやジアミン誘導体の製造は、一般
式■に相当する全一シスー１．３．５−　）リアミノ−
２，４，６−）リヒドロキシシクロヘキサン誘導体を二
官能性アルキル剤、例えば、４〜８個のメチレン基を有
するハロゲン化アルキルでアルキル化することｋより行
われる。式■のアミンを用いる代わりに、その２分子と
鉄（１）　またはクロム（ＩＩＩ）との錯体な出発物質
として用いてもよい。
短鎖アルキル基特にメチル基を有するアルキル化剤を用
いる場合忙は、遊離アミンまたはそれらの塩のアルキル
化により一般に第２級アミンが生じる。このアルキル化
は四級化の段階まで続けることもできる。より長鎖の第
２級または第３級アルキル基の導入のために、また嵩高
の置換分を有するアルキル基の導入のために１アルキル
化剤を用いる場合には、相当する１級アばン誘導体が一
般に得られる。　　　　　。
トリス−（ジアルキルアミノ）化合物（１１）の製造に
は、アルデヒドおよびケトンによる還元アルキル化が特
に適している。トリス−（ジアルキルアば））化合物（
１１）は、例えば塩１０（例えばサルフェート、トリク
ロライドまたはトリホルメート）をアルキル化すること
により製造してもよい。例えば次のアルキル化方法を用
いてもよい： ａ）　　Ｌｓｕａｋａｒｔ−ＷａｌｌａａｈＫよるアル
デヒドまたはケトン（例えばホルムアルデヒド、アセト
アルデヒド、プロピオンアルデヒド、アセトンなど）お
よび蟻酸を用いた還元アルキル化。
目的とするアミン（１２）は、例えばアルコール（例え
ばメタノール）から再結晶を繰返すことにより５０％ま
での収率で塩酸塩として単離することもできる。
ｂ）水性アルデヒドまたはケトン溶液（例えば、ホルム
アルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド
またはアセトン溶液）および白金／水素を還元剤として
用いる還元アルキル化。この反応は専ら、目的とする立
体異性体（１１）を高収率で生じる。例えば全一シス−
１，３，５−）リス−（ジメチルアミノ）−２，４，６
−シクロヘキサントリオールがあらゆる場合忙塩酸塩（
１２ａ　）またはサルフェート（１２ｂ）として単離さ
れた。遊離トリアミン（１１）はＯＨとのイオン交換に
より１水和物の形で得ることができた。この形では、多
くの有機溶媒への溶解度はわずかに過ぎない。ヘキサン
中で還流下に沸騰させると、おそらく特別な構造上の特
性（水素橋）のために１すべでの通常の溶媒に易溶性の
無水生成物が得られる。
得られたアルキル化生成物はアルキル化により四級化し
てもよい。例えばハロゲン化アルキル例えばハロゲン化
（例えば沃化、臭化および塩化）メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピルまたはブチルと反応させると、次の
反応スキームにより相当するモノ−、ジーおよびトリー
四級生成物が生成する。
−例えば、全一シスー１．！１，５−　トリス−（ジメ
チルアミノ）　−２，４，６−シクロヘキサントリオー
ル（１っけ四級化剤としての沃化メチルとの反応により
ジーおよびトリ四級生成物（１８）および（１９ａ）に
転化することができた。モノ四級化合物（１７）も単離
することができた。
トリ四級ヨーダイト（１９ａ）は例えば、（１７）およ
び（１８）の弱アルカリ性水性溶液から再結晶するとと
Ｋより沈殿混合物から分離することができる。
トリ四級化は例えば、過剰のブロモヒドリンまたはエポ
キシド（例えばブロモエタノールまたはエチレンオキサ
イド）を用いて全一シス−１，３，５−）リス−（ジメ
チルアｄ））　−２，４，６−シクロヘキサントリオー
ルのアルカリ性水性溶液中で行うこともできる。この反
応の州はアルカリの添加により約１０に調整するのが好
ましい。
本発明の化合物、％ＫＲ１〜Ｒ６またはＲ７−Ｒ９が、
−ｃｏ−アルキルを表わすものは、Ｆ　、Ｗ、Ｉａｃｈ
ｔｅｎｔｈａｌｅｒおよびＩＩ、Ｉ＋ｅｉｎｅｒｔの方
法（ＯＭｍ、Ｂｅｒ、９９５９０３ｗ９０７（１９６６
）、そこには一般式ＩでＲ１＝Ｒ５＝Ｒ５＝−〇〇〇ｉ
ｆ３　ＴｈよびＲ２Ｊ４＝＝Ｒ６＝ＨＫあたる化合物が
記載されている）Ｋより製造することもできる。
本発明化合物の薬学的に適切な塩としては、有機酸とで
形成される塩類（例えばアセテート、マレエート、ター
タレート、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート
、ホルメートまたはトルエンスルホネート）ｔたは無機
酸とで形成される塩類（例えばクロライド、ブロマイド
、サルフェートまたはホスフェート）が挙げられる。　
　　　　　　　　　　　　　　　　・１またはそれ以上
の本発明化合物を含む本発明の薬学的組成物は例えば固
体または液体であってよく、また人間または動物の医療
に通常用いられる種類の薬学的剤形として、例えば単純
または被覆錠剤、ゲルカプセルを含むカプセル、顆粒、
坐剤および注射に適した製剤として提供してもよい。そ
れらは常法忙より製造される。
（単一または複数の）活性成分は、かかる薬学的組成物
に常用される賦形剤、例えばメルク、アラビアゴム、ラ
クトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、ココ
ア油、水性または非水性担体、動物性または植物性脂肪
物質、／−？→フィン誘導体、グリコール、各種湿潤化
剤、分散剤または乳化剤および保存剤などを用いて導入
してもよい。
特許請求の範囲第１項記載の化合物および／または全一
シスー１．３．５−トリアばノー２．４．６−シクロヘ
キサントリオールを前述のとお応用いることのできる金
属イオン例としてはアルカリ土類イオン、特開マグネシ
ウムのほかカルシウム、ストロンチウムおよびバリウム
が挙げられる。その他の例としては、希１類イオン、特
にガドリニウムのイオンが挙げられる。もう一つのイオ
ン群はアルはニウム、ガリウム、インジウムおよびテク
ネチウムイオンである。本発明により用いられる配位子
は、これら金属と特に容ＡＫ結合して著しく安定な、お
よび／または著しく容易に可溶性の錯体化合物を形成す
る。
同時に、前述の金属は前述の応用分野において極めて重
要である。
一般式Ｖのジアミノ誘導体および一般式■のその第４級
誘導体は一般式■の全一シスーＬ３，５−トリアミノ−
２，４，６−）リヒドロキシシクロヘキサン誘導体から
出発して製造することができる。原則として脱アミノ化
反応が行なわれ、その際例えば第１級アミノ基は対応す
るジアゾニウムイオンを形成する仁とで除かれる。一般
的Ｋ　Ｗａｒｌ　Ｐｉｇｍａｎの［０ａｒｂｏｈｙｌｒ
ａｔａｓ　Ｊ　（二：ｘ−−ヨークアカデミツク出版社
１９７２年刊行）第１Ａ巻５６２頁の方法を用いること
が可能である。
例えば対応するＬ３，５−　）　ＩＪアばノ誘導体につ
いてこれにアミノ基への保護基を挿入し、ヒドロキシル
基をアシル化し、アミノ基の保護基を消去し、亜硝酸を
用いる反応でジアゾニウムイオンを経由して脱アミノし
、更ＫＯ−アシル基を加水分解する方法により、上記ト
リアミノ誘導体の第１級アミノ基を除去することが可能
である。ヒドロキシル基の保護によって脱アミン化反応
の収率が向上する。一般式■の第４級化された生成物は
一般式Ｉの誘導体について先に述べたように一般式Ｖの
誘導体を第４級化すること忙よって得ることができる。
実施例　１ 全一シス＋＋Ｈ１，３，５−）リス−（ジメチルアミノ
）−シクロヘキサントリオールの合成 ム）出発物質の製造 １、・　７０ログルシノールトリアセテート（ａｅｌｌ
ｅｒ　１９１２） １２６．１１　　　　　　　　　２５２．２３遊離物ニ −７０ログルシノール、ｒｌｕｈａ　ｐｕｒｉＢｇ、、
無水。
乾燥庫中１００℃で１２時間乾燥。
−酢酸ナトリウム、無水。
乾燥庫中１６０℃で１２時間乾燥。
磁気攪拌器およびジムロー（Ｄｉｍｒｏｊｈ）還流冷却
器を備えた３ｉ容量の丸底フラスコ中で、３００Ｆ（２
，８５モル）のフロログルシノールおよび３００Ｆ（五
６６モル）の酢酸ナトリウムを１．１（１８モル）の無
水酢酸に懸濁する。その懸濁液をシリコーン油浴中で１
３０℃に加熱する。その懸濁液をこの温度で２時間攪拌
し次いで放冷する。
白色イーストに固化した内容物を１０Ｋｐの氷上に注ぐ
。次にその懸濁液をガラス棒で数回激しく攪拌しそして
最後に吸引−過する。固体生成物を５１容量のガラスビ
ーカー内の２１の水に懸濁させ、それをガラス棒で十分
攪拌し、次いで吸引濾過器を通すことＫより２回にわた
シ十分洗浄する。
粗製生成物を２ｇの沸騰エタノールに溶解し、それを少
くと４１２時間０℃に放置し次いでそれを吸引−過器に
通すことによシ２回再結晶する。精製物を室温およびα
Ｑ　１ＴＯｒｒで１日放置乾燥する。収量は５７０Ｆ（
２，２６モル−９５％）を超える。その母液から更なる
量の生成物を得ることができる。この方法によシ得られ
るフロログルシノールアセテートは１０６℃で融解する
（文献記載値：１０５〜１０６℃）。
Ｚ　　）　ＩＪ　−バリウム−ビス−（トリニトロフロ
ログルシノールアセテート） （ｌｉｉｅｔｚｋｉ　１８９３　、　Ｂｅｎ＋５ｌｉｋ
ｔ　１８７８）２５２．２３　　　　　　　３７　ａ３
８２ａ１８ 防護スクリーンの背後の砂浴内で１Ｌガ２スピーカーに
磁気攪拌器、温度計および冷却浴を備える。次に４００
ｓｄ（６００ｆ、９．５モル）の発煙硝酸（発煙硝酸１
００％、密度的１．５２　）　ｔこのビーカー内で氷と
塩の寒剤を用いて０℃に冷却する。１００ｆ（α４モル
）の微粉状フロログルシノールトリアセテートを少量ず
つ温度が決して１５〜２０℃を超えないように導入しな
がら前記酸を注意深く冷却し続ける。約２時間を要する
この添加中台窒素ガスが放散する。
次に透明で茶色がかった赤色の溶液を３Ｌ容′量のガラ
スビーカー内のＩＫｆの氷上に注ぐ。黄色がかった緑色
の固体（トリニトロフロログルシノールトリアセテート
）が沈殿する。次に５０　％　Ｋ０１１溶液（１，３Ｋ
ｔ、水６５〇−中６５０ｆ（１１，６モル）のＫＯＨに
相当）を冷却およびガラス棒で攪拌しながら、黄金色が
かった黄色から深い赤褐色に変色しそして強アルカリ性
反応（ｐｉ（＞１ｏ）が検出でき、るまで添加する。中
和過程の途上で、温度は約６０℃に上がシ、そして物質
は含窒素ガスを放出しながら泡立つ。
約２０℃の温度にあり、そしてかすかにアンモニア臭を
有する冷懸濁液をガラス吸引−過器（０４）を通して一
過する。ろ液を捨て、そしてトリカリウムトリニトロフ
ロログルシネートト硝酸カリウ゛λよシなる固体残留物
を５λ容量の丸底フラスコ内の３岩の熱水に溶解する。
２５０ｆ（１，２モル）の塩化バリウム（Ｂａａｊ１２
・２Ｈ２０）の水ＩＪ２中の溶液を磁気攪拌器で激しく
攪拌しながらその熱溶液に滴加する。塩化バリウムの添
加は５〜１０分間にわたって行い、そして微結晶性黄色
固体が沈殿する。懸濁液の攪拌を更に１０分間続け、次
にその懸濁液を吸引−過する。残留物を２２の水に懸濁
し、１５分間攪拌し、そして再度吸引炉遇する。生成物
をエタノールで洗浄しそして室温で（ｌＬＱ　１’ｒｏ
ｒｒの高度真空下に乾燥する。一定重量となるまで乾燥
するのに約２４時間を要する。バリウム塩の収量は１０
０〜１２５ｆ（α１１〜Ｑ、１３モル）である。
ｉ１Ｊニトロフロログルシノール （Ｎｉ６１ｋｉ　１８９３、Ｂｅｎｅｄｉｋｔ　１８７
８）１００Ｆ（１１１モル）のトリーバリウム−ビス−
（トリニトロフロログルシネ−）　’）ｔ、　磁気攪拌
器を備えた５Ｊｉｌ容量の丸底フラスコ内の２．５２の
水に懸濁する。３４０−（α３４モル）の１Ｍ水性硫酸
をその懸濁液に攪拌しながら添加する。
その混合物を少くとも更に６時間攪拌し続け、そして次
にセライト（ｃｅｌｔｔｅ）を通してＦ遇する。
その残留物を洗浄することＫよりわずかに収量向上を得
ることができる。このために％Ｆ去ずみの硫酸バリウム
を前記セライトと共にガラスビーカー内の５００−の水
Ｋｌ！濁し、そして１５分間攪拌する。固体を遠心分離
して除去し、上清溶液をセライトで被覆された吸引濾過
器に通す。残留物を再び水に懸濁し、そしてその過程を
、遠心分離後に得られる上清溶液が実質的に無色となる
まで（２〜３回）繰返す。　　　　□合一したＦ液を３
０〜４０℃の浴温で回転蒸発器を用いて１００−まで蒸
発させると黄色固体が沈殿する。その懸濁液を１！容景
の洋ナシ形フラスコに移しそして水浴で９８℃に加熱す
る。
その懸濁液が完全に溶解する丁度その時まで水を少量ず
つ添加する。その熱溶液を熱風で予熱した吸引−過器を
通しそして４℃まで徐冷する。
大型の黄色針状晶として晶析するトリニトロフロログル
シノール水和物を吸引濾過によシ母液から分離しそして
室温で水ジエツト真空下に乾燥する。
収量：６０Ｆ（α２１モル）のトリニトロフロログルシ
ノール 母液から付加的な生成物を得ることもできるが、この付
加的生成物の後処理は比較的大量を扱う場合に価値があ
るに過ぎない。１０　Ｍ　ＫＯＦ！溶液を反応が強□ア
ルカリ性（ｐＨ＞１３）となるまでその溶液に攪拌しな
がら添加する。固体の黄金色を帯びた黄色のトリカリウ
ムトリニトロ７０ログルシネートが沈殿する。その懸濁
液を゛１２時間４℃に放置し次いで濾過する。その固体
物質を熱水（〈８０℃）に溶解し、そして沈殿が完了す
るまで塩化バリウム溶液を添加する。
得られるトリーパ、リウムービス−（トリニトロ７０ロ
グルシネート）を前述の如く水性硫酸と反応させる。ト
リニトロフロログルシノールが純粋な形で得られる。
Ｂ）全一シスー１．３．５−　トリアンモニオ−２，４
，６−シクロヘキサントリオールサルフエート（Ｑ、ｕ
ａｄｂｅｃｋ　１９５６、Ｌｉｃｈｔｅｎｔｈａｌｅｒ
　１９６６）３２４．３２ 約４．４Ｆ（１８１モル）の用時調製二酸化白金水和物
をプラスチック攪拌器を備えた２１容量のガラスオート
クレーブ内の２５５−の１Ｍ水性硫酸に導入する。予備
水素添加は、激しく攪拌しながら１０パールの水素圧下
に行う。この還元には数分を要し、そしてその完了は白
金黒の凝固によシ示される。
次にそのオートクレーブを開放しそして４７ｆ（１６８
ミリモル）の固体トリニトロフロログルシノールを添加
する。その懸濁液を冷却および激しく攪拌しながら１０
パールの水素圧下に水素添加する。第１段階にトロ基の
還元）は比較的迅速にそして相当量の熱を放出しながら
進行する。第２段階（芳香族化合物の水素添加）では冷
却はもはや要しない。第１段階の終点は黄色の消失でわ
かる。
還元に要する時間は六方攪拌の強度に依存する。１２０
０回転／回転速度で運転される機械駆動式攪拌器を用い
て得られるものである。しばらくすると白色固体物質が
沈殿する。反応を１０日後に止め、そしてその懸濁液を
５１容量の丸底フラスコに移す。その懸濁液を１５Ｑの
容量となるまで水で希釈しそして白色固体が完全に溶解
するまで攪拌する。Ｇ４吸引濾過器を通しての一過によ
り触媒を分離しそして実質的に無色のＦ液を回転蒸発器
を用いて５００−まで蒸発、濃縮させる。その懸濁液に
１Ｍ硫酸を−が約２に調節されるまで添加する。１．２
１のメタノールを添加しそしてその懸濁液を４℃に少く
とも１２時間放置した後それを吸引−過する。生成物を
次の如く６回再結晶する：それを最少量（約１．６１　
）の水（２５℃）に溶解し、（）４吸引濾過器を通して
濾過し、セして７５０−のメタノールをその溶液に攪拌
しながら徐々に添加する。
その懸濁液を４℃に一夜放置しそして吸引濾過によシ固
体を母液から分離する。生成物をまず８０℃の乾燥庫で
、次いで８０℃でαＯＩ　Ｔｏｒｒの真空下に一定重量
となるまで乾燥する。
牧童は２７Ｆ（８４ミリモル）であるが、これはその過
程で仕込まれたトリニトロフロログルシノールの５０チ
に相当する。
前述の必要とされる水和された二酸化白金は、例えば、
各反応の前に、アンモニウムへキサクロロプラチネート
（工Ｖ）からＯｒｇａｎｉｃ　８ｙｎｔｈｅａｅｓ（Ａ
ｄａｍｓ　（１９６４）　）の改変法によシ次のとおシ
製造してもよい： ４４五８９２２″７．０９　　　２４５．１１０Ｏｆの
硝酸ナトリウムと８１のアンモニウムへキサクロロプラ
チネートの混合物をパイレックス（Ｐｙｒｅｘ）ガラス
の２５０−容量のビーカーに秤取する（Ｏｒｇａｎｉｏ
８ｙｎｔｈｅｓｅａ　（１９６４）に記載されている硝
酸カリウムを用いると反応中にガラスビーカーにひびが
入る）。その混合物を砂浴内の開放るつぼ中で加熱する
。温度は検定されたＣ！ｈｒｏｍｅｌ−Ａｌｕｍｅｌ−
’ｒｈｅｒｍｏｅ１ｅｃｔｒｉｃ要素（Ｈａｎｄｂｏｏ
ｋ　１９７４）を用いて調節してもよい。混合物は褐色
となりそしてガスを激しく発生さ、せながら溶融する。
泡立ちおよび噴霧はガラス棒で攪拌することによシ防ぐ
ことができる。最終的に得られる高流動性の溶融物を５
００〜５４０℃（１９，８〜２１．５ｍｖ、　Ｒｅｆ”
２０℃）に３０分間加熱する。引き続き冷却すると液体
が固化する。少　　゛くとも１５０−の水を冷内容物に
添加しそれを次に１すべての硝酸ナトリウムが溶解する
まで攪。
拌する。暗褐色固体物質を、Ｇ４吸引−過器を通して濾
過することＫよシ硝酸塩溶液から分離し、そして乾燥ま
たは特徴付けを行うことなく用いる。
白金触媒を水素と接触させる前および接触させた後に窒
素による洗浄を数回行わねばならない。
反応混合物を（ステンレス）スチール製の装置の一部と
接触させてはならない。何故ならば、反応中に腐蝕によ
シ溶解し丸鉄が更に得られた目的生成物と共に錯体を形
成するからである。
かかる金属錯体を後で分離することは困難となろう。
実施例　２ 全一シスー１．５．５−　）リス−（ジメチルアンモニ
オ）−シクロヘキサントリオールートリクロライドニ水
和物 ３２４．５２ ４０６．７８ 約２．２ｙ（９，ｏ１モル）の用時調製二酸化白金水和
物を２００−の水に懸濁する。その懸濁液を２ｆｔ容量
のガラスオートクレーブ内で激しく攪拌しながら（１２
００回転／分）１０パール圧の下に室温で１５分間予備
水素添加する。
次にそのオートクレーブを開放し、そして１５Ｆ（４６
，３建すモル）の全一シス−トリアミニオーシクロヘキ
サントリオールサルフェートと４゜ｆ（５３３ミリモル
）の４０％水性ホルムアルデヒド溶液を添加する。次に
水素添加を室温で１０バール下に２４時間続ける。次に
オートクレーブを再び開放しそしてその溶液の−を試験
する。
反応液が明確に酸性（ｐＨ＞４）である場合には。
水素添加を更に２４時間続けなければならない。
明確には酸性でないときは、反応混合物を２２容量のガ
ラスビーカーに移し、そして触媒を１１）４吸引−過器
によシ分離除去する。そのＦ液を回転蒸発器で蒸発乾個
させ、１００ｍの水に溶解しそしてイオン交換カラムＤ
ｏｗｅｘ　１、ＣＱ−型Ｋかける（カラム寸法：長さ３
０ｃＷＩ、直径３ｃｆＲ，イオン交換樹脂：　Ｄｏｗｅ
ｘ　１．　ｘ４゜５０／ｉｏｏメツシユ、クロライド型
；活性化および再生：２ｊ！の２Ｍ　ＨＯｊ！で溶出し
、次いで溶出液が中性反応を呈するまで水で溶出する）
。ろ液にクロライドが含まれなくなるまで溶出を続け、
そしてろ液を希塩化バリウム溶液を用いてサルフェート
について試験する。硫酸バリウムの沈殿が認められたら
再生されたカラムでイオン交換を繰返さ々ければならな
い。次にその溶液を回転蒸発器で蒸発乾個させ、そして
無色残留物を最少量の沸騰メタノミル（約３００１１１
１りから再結晶する。母液からはそれを蒸発乾個させそ
して残留物を沸騰メタノールから再結晶することにより
付加的な量の生成物が得られる。両両分をエーテル洗浄
しそして（ＬＯＩ　Ｔｏｒｒおよび室温で１２時間乾燥
させる。収量：１２Ｆ（２９，５ミリモル）−６３，７
条。
実施例　３ 全一リス−１，３，５−）リス−（：）メチルアミノ）
−２，４，６−シクロヘキサンドリオール１００−の水
に溶解した１２Ｆ（２９，５ミリモル）のトリス−（ジ
メチルアンモニオ）−シクロヘキサントリオールートリ
ークロライドニ水和物をイオン交換カラムＤｏｗｅｘ　
１　、ＯＨ型にかける（カラム寸法：長さ３（ｌＩＭ、
直径３百；イオン交換樹脂二Ｄｏｗｅｒ　１　、　Ｘ４
．５０／１ｏｏメツシュ；活性化および再生：２℃の２
Ｍ塩酸で溶出し、溶出液が中性反応を呈するまで水洗す
る；２２の０．２Ｍ　Ｎａ０ＩＩ！溶液で溶出する（Ｃ
０２を含有しない水を用いる）（溶出液は最終的にアル
カリ性を呈さなければならない）；溶出液が中性反応を
呈するまでｃｏ２不含の水で溶出する）。溶出液が中性
反応を呈するまで水による溶出を続ける。回転蒸発器で
蒸発させることによシ濃縮した後、白色固体が得られる
（全一シスー１．３．５−　トＩＪス−（Ｑメチルアミ
ノ）−シクロヘキサン−トリオ−ルー水和物Ｃｌ２Ｈ２
７ＪＯ３・ＥＩ２０　）。この固体を３０分間還流下に
５００−のヘキサン中で煮沸させる。次に２００ｍの溶
媒を留去しく水−ヘキサ／の共沸混合物）％そしてその
熱溶液をｐ紙を通して濾過する。次に更なる１５０−を
留去する。
ｐ液を４℃で２４時間放置する。無色固体が晶析し、そ
してこの固体を１５０−の沸騰ヘキサンから再び再結晶
する。その生成物を吸″！Ｉ濾過しそしてαＯＩ　Ｔｏ
ｒｒおよび室温で一定重量となるまで乾燥する。
７Ｆ（２６，８ミリモル）の無水トリス−（ジメチルア
ミノ）シクロヘキサントリオールが得られる。
上記実施例で得られた生成物の物理的、Ｊラメ−タフ０
ログルシノールトリアセテート（９）融点：１０６℃ 分析：０１２Ｈ１２０６ ＣＩｌ！ 計算値　５７．１４チ　４．８０％ 実測値　５７０７１　４．７１ １ａ−ｓＭＲ（９０ＭＨｚ、ｃｎａＡｇ）：６Ｊ３４　
ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、　２２３ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）１５
０−ＮＭＲ（６２，９ＭＴＩＭ、　　ＣＤＯら、デカッ
プリングされた幅広帯）； １６ａ４ｐｐｍ　ｓ　　１５１．ｌｐｐｍ　、　　１１
１７ｐｐｍ　％　　２（Ｌ８ｐｐｍ　。
トリニトロ７０ログルシノール（４） 融点＝　１６７℃（分解、Ｄｅｆｕｓｃｏ　（１９８２
）参照）。
全一シスー１．５．５−　）リアンモニオー２．４．６
−シクロヘキサントリオールサルフエー）　（１０ａ）
分析：　Ｃ６ＨｔｓＮｘＯ３１，５ＥＩ２ＥＩ０４Ｃ！
ＨＮ　　　　　　　　Ｂ 計算値　２２．２２　５．５９　１２．９６　１４．８
３実測値　２２．２２　５．６９　１２．８０　１４．
９１１８ニ−ＮＭＲ（９０ＭＨｆｆ、Ｄ２０）　二４、
ｓｐ’ｐｍ（８，ＨＤＯ）　　、４．５ｐｐｍ（ｍ、ろ
Ｈ）　　、Ａ８ｐｐｍ（ｍ、３１り　　。
１３ａＬＮｗａ（６２，９ｙｔＨｚ、Ｄ２ｏ、デカップ
リングされた幅広帯）：６５ΔＰＩ）ｍ、ｓｏ、ｓｐｐ
ｍ　。
実施例　４ 全一シスー、１，３．５−　）リアンモニオー２．４．
６−シクロヘキサントリオールトリクロライド（１０ｂ
）サルフェート（１０ａ）の水性飽和溶液を陰イオ／交
換樹脂（Ｄｏｖｅｘ　１、ａａ型）でのクロマトグラフ
ィにかけた。その溶液を回転蒸発器で蒸発乾個しそして
最少量の水に溶解した。塩化水素を導入すると目的とす
るクロライド（イｏｂ）が晶　　　　析した。収量は実
質的に定量的であった。
ｊＨ−ＮＭＲ（９０ＭＨ２，Ｄ２０）：（１０ａ）と同
じ。
実施例　５ 全一シスー１．３．５−　トリアミノ−２，４，６−シ
クロヘキサントリオール（１） （ａ）　　３０３＊（０，９３ミリモル）のサルフェー
ト（１０ａ）の水性飽和溶液を陰イオン交換カラム０吋
θｘ１、ＯＨ型）に導入した。その溶液を、溶出液が中
性反応を呈するまで水で溶出した。回転蒸発器で蒸発す
ることＫよυ濃縮して得られる無色固体を５０ｆＲｔの
沸騰エタノールから再結晶した。７０■（０３６ミリモ
ル、３８％）のアミンが得られた。
（ｂ）　　５．９３Ｆ（１ａ３ミリモル）のサルフェー
ト（１０ａ）を１１の水に溶解した。２８１−の９．７
６　Ｘ　１０−２Ｍ水酸化バリウム溶液を添加し、そし
てその混合物を１２時間放置し、次いでセライトを通し
て濾過した。無色溶液を回転蒸発器で蒸発乾個した。無
色固体が得られた。これら２種類の生成物は通常の特徴
付は方法によ）区別することができなかった。
融点：約１５０℃から変色、２００〜２１０℃で炭化（
ｈｔｃｈｔｅｎｔｈａｌａｒ（１９６６）　：　２０５
〜２０４℃）。
ＩＨ−ＮＭＲ（９０ｍＥｉＺ、Ｄ２０）　：４Ｊ３ｐｐ
ｍ（ａ、ＥＩＤＯ）　、＆８？ｉｐｐｍ（ｍ、３１１）
　、ｕｏｐｐｍ（ｍ＋３Ｈ）。
”Ｇ−ＮＭＲ（６２，９ＭＨｚ、Ｄ２０．、、デカップ
リングした幅広帯）＝フ五７ｐｐｍ　１．５１．７ｐｐ
ｍ　０実施例　６ 全一シスー１．３．５−　）リアンモニオー２．４．６
−シクロヘキサントリオールトリホルメート（１０ｃ）
Ａ７５　ｆ　（２Ｇ、８ミリモル）のサルフェート（１
０ａ）を１１の水・に溶解しそして陰イオン交換樹脂（
Ｄｏｗｓｘ　１　、ホルメート型）でのクロマトグラフ
ィにかけた。
溶出液を回転蒸発器で蒸発させて得られる油状物（突沸
および沸騰遅延の傾向あシ）とし、それを少量の水にと
った。次に濁９が現れるまでアセトンを添加した。無色
の結晶化物が４℃で得られた。
収量：４．５３Ｆ（１４，７ミリモル、７１１）。
分析：　０ｇ１ｉ２１１１ｓＯｖ ＯＥ　　　　　　　　Ｎ 計算値　３４．２９１　　＆７１１　１３３３１実測値
　３４．００％　　４．８４１　１五〇〇チ上記実施例
で製造された生成物の物理的・ぞラメータ： 全一シスー１．３．５−　）リス−（ジメチルアンモニ
オ）　−２，４，６−シクロヘキサントリオールトリク
ロライドニ水和物（１２ａ） 分析：　Ｃ１２１！ｚｙＮｓｏｓ・３ＨＣＡ−２Ｈ２０
計算値　３５．４３１　　＆４２１　１（Ｌ３３１　２
４１５％実測値　３５．２８１　　＆０４＊　　１α２
３％　　２６．４０１１ａ−Ｎｕｎ（９０Ｍａｇ、ｎ２
ｏ）　：５４）ｐｐｍ（ｍ、３１１）　、　４Ｂｐｐｍ
（ｇ、ＨＤＯ）　、　３４ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、Ａ２ｐ
ｐｍ（ｓ　、　１８Ｈ）。
１５ｃｍＭＭＲ（６２，９ＭＨＭ、Ｄ２０．デカップリ
ングした幅広帯）：６４６ｐｐｍ　ｓ　６１．８１）１
）ｍ　、　４２４ｐｐｍ　。
全一シスー１．３．５−　）リス−（ジメチルアミノ）
−２，４，６−、シクロヘキサントリオール（１１）融
点：１１８〜１１９℃ 分析：　（ｔ２１２２Ｎ３ｏａ ＯＥ！　　　　　　　　　Ｎ 計算値　５Ｌ１５優　１０．４１％　　１６．０８１実
測値　５５．０８４　１α３４１　１５．９６ｍＩ　Ｆ
ｌ−ＨＭＲ（９０ＭＦｉｒｓ　、　ＣＤＯハ）：４．３
５ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）　、３Ｊ３Ｉ）Ｐｍ（ｍ、３Ｈ）
　、２Ｊ７ｐｐｍ（ｓ、１８１１）、１．７３ｐｐｍ（
ｍ、３Ｈ）。
Ｄ２０と共に振盪すると次の信号変化が生じた＝４．７
ｐｐｍ（ｓ）新、４．３５ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）　、Ａ５
〜４．Ｏｐｐｍの範囲には信号なし。
ＩＨ−ＮＭＲ（９０ＭＥＩｆｆｉ、Ｄ２０）　：４ＢＯ
Ｉ）Ｐｍ（ｓ、ＨＤＯ）　、　４Ａ３１）ｐｍ（ｍ、３
Ｈ）　、　２４５ｐｐｍ（ｓ。
１８Ｈ）　ｓ　１０５９１１ｍ（ｍ、３Ｈ）。
１５０−ＮＭＲ（６２，９ＭＨｚ、Ｄ２０．デカップリ
ングされた幅広帯）：１％ｐｐｍ％６部ｐｐｍ　、４２
３ｐｐｍ　。
実施例　７ 全一シスー１．３．５−　）リス−（ジメチルアンモニ
オ）　−２，４，６−シクロヘキサントリオールサルフ
エート（１：２ｂ） アミン（１１）を希硫酸と化学量論的に反応させること
によシサルフエート（１２１ｉ）が得られた。
クロライド（１２ａ）とは対照的にそれは沸騰メタノー
ルに実質的に不溶である。
１Ｂ−１１ＭＲ（９０Ｍ１１Ｚ、Ｉ）２０）　：　（１
２ａ）に同じ。
実施例　８ ホルムアルデヒドと蟻酸とによゐ全一シス−１，３，５
−トリアンモニオ−２，４，６−シクロヘキサントリオ
ールトリホルメートのメチル化全一シス−１，３，５−
トリス−（ジメチルアンモニオ）　−２，４，６−シク
ロヘキサ／トリオ−ルートリクロライビニ水和物（１２
ａ） １３Ｆ（３８ミリモル）　のホルター）　（１０ａ）、
２５ｆ（約０．５モル）の蟻酸（９８〜１００％）およ
び２５ｆ（０，３３モル）の水性４０チホルムアルデヒ
ド溶液を７０ｍＺの水に溶解した。その溶液を１８時間
還流下に１２０℃に加熱した。開始５時間後に更に１０
ｆ（０，１３モル）のホルムアルデヒド溶液を添加した
。次に透明溶液を回転蒸発器で蒸発することにより濃縮
し、そして残留物を２００−のエタノールにとった。次
に無水塩化水素を１時間導入し、そして白色固体を晶析
させた。反応混合物を４℃で一夜放置しそして吸引テ過
した。晶析物をアルコールおよびエーテルで洗浄し、そ
して高度の真空下に乾燥した。
収量：４．５Ｆ（１１ミリモル、２９％）（１２ａ）。
この生成物の機器分析特徴は実施例乙に記載の製造の場
合のそれらと一致した。
実施例　９ １．３．５−　）リス−（ジメチルアミノ）　−２，４
，６−シクロヘキサトリオール（１１）の四級化沃化メ
チルによる四級化 四級化は、メタノール、アセトニトリルおよびニトロメ
タン中室温でまたは還流下に行った。
トリ四級化合物は再結晶によシ純粋な形で得られた。
モノ四級化合物（１７）の１　Ｆ！−ＮＭＲスイクトル
：（９０ＭＩＩ店、Ｄ２０）二 ５Ｊ）ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）　　、　４．８ｐｐｍ（ｓ、
ｆｉＤｏ）　　、　４．７ｐｐｍ（ｍ、Ｈ）　　、５５
　ｐｐｍ（ｓ、９ｆｔ）　、　ｉ４ｐｐｍ（ｔ、ＩＥｆ
）　、　２．ｐｐｐｍ（ｓ、１２Ｈ）。
２２ｐｐｍ（ｍ、２ｇ）。
ジ四級化合物（１８）のＩＥ［−ＮＭＲスはクトル＝（
９ｏＭｇｇ、ｎ２ｏ）　： ５．４５ｐｐｍ（’ｍ、ＩＨ）　、　ｓ、ｔｐｐｍ（ｍ
、ｚＨ）　％　４，８ｐｐｍ（ｇ、［））、Ａ５５ｐｐ
ｍ（ｓ　、１８Ｈ）　、　Ａｈ、２Ｆｉ）　、　ｕｐｐ
ｍ（ｓ　、６１り、お５ｐｐｍ（ｍ、　Ｉ　Ｅり。
実施例　１０ 全一シスー、　１．３．５−トリス−（トリメチルアン
モニオ）　−２，４，６−シクロヘキサン、トリオール
トリヨーダイ　ド（１９ａ） （ａ）　　２００１１Ｆ　（α７７ミリモル）の無水ト
リアミン（１１）を２ｆ１１ｔのニトロメタンに溶解し
、そしてｓ　ｏ　ｏｑ（五５ミリモル）の沃化メチルを
次に添加した。白色固体が晶析した。反応混合物を室温
で２４時間攪拌し続け、次いで回転蒸発器で蒸発乾個し
た。高度の真空下に乾燥後、生成物は純粋な（１９ａ）
であることがみとめられた。
（ｂ）　　１０Ｆ（１８ミリモル）Ｏｕ四級物（１８）
を８０＊のメタノールおよび２０−の水に懸濁した。１
０ｆ（７０ミリモル）の沃化メチルを添加しそしてその
反応混合物を還流下に２４時間煮沸した。
次にそれを回転蒸発器で蒸発乾個しそして次のとおシ再
結晶させ九二固体を４０−の水に懸濁させた。次に０．
１　Ｍ　ＮａＯＨ溶液を−が約８〜９となるまで添加し
た。その反応混合物をそれが完全に溶解するまで加熱し
、そして１００−のメタノールを添加した。０℃で無色
結晶を得た。
この化合物はまた、沸騰水から再結晶することもできる
。
分析’　Ｃ’１５Ｈ！６Ｉ３ＮＡ（Ｊ・α５Ｈ２０Ｑ　
　　　　ｌｉ　　　　Ｎ 計算値　２５．８８％　５．３６チ　６に、０４チ実測
値　２５．６３チ　５．１０チ　＆０３チ１１−ＮＭＲ
（９０ＭＨｚ、Ｄ２０）　：５Ａｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）　
、４．８ｐｐｍ（ａ、ＨＤＯ）　、　３．７ｐｐｍ（ｍ
、３Ｈ）　。
五６ｐｐｍ（ｓ、２７ａ）。
実施例　１１ 全一シスー１．３．５−　トリス−（アンモニオメタン
ホスホンＩ！　）　−２，４，６−シクロヘキサ／トリ
オールトリクロライド ０．４６８ｄ（３ミリモル）のクロロメタンホスホン酸
ジエチルエステルを、１７７４（１ミリモル）の全一シ
スー１．３．５−　）リアミノ−２，４，６−シクロヘ
キサントリオールの水２５−中の溶液に添加し、そして
反応混合物を暗所で６日間窒素下に還流煮沸した。全一
シスー１．３．５−１−リス（アンモニオメタンホスホ
ン酸ジエチルエステル）−２，４，６−シクロヘキサン
トリオールトリクロライｒが約８０俤の収率で得られた
。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、Ｄ２０．ｐＤ４）　：１
．１７ｐｐｍ（ｔ）　、　５．１９ｐｐｍ６ｎ）、　！
Ａ、４１ｐｐｍ（ｄ）、３Ｊ８ｐｐｍ１４．４．４５　
ｐｐｍ（ホ）。
３１Ｐ−ＮＭＲ（１００ＭＨ２，Ｄ２０．ｐＤ４）　二
１５５ｐｐｍ １３（Ｈ−ＮＭＲ（０２，９ＭＥＩｚ、Ｄ２Ｑ、ｐＤ４
）　：１５．９ｐｐｍ　、　３４６ｐｐｍ　、　５０．
４ｐｐｍ　１６２ｆＪｐｐｍ　、　６５２ｐｐｍ　０Ｊ
　Ｈｃｆｔ中で数時間還流沸騰させることによシ全一シ
スートリス−（アンモニオメタンホスホン酸）　−２，
４，６−シクロヘキサ／トリオールトリクロライドが得
られる。
ｐＫ−値（近似値）　：　５．２．６．０．６．５．１
０、ａｏ、９．５鉄に対する反応　： ｐＨ７，５において、この配位子は鉄（ＩＩＩ）を溶解
状態に保つ（１配位子あたシ最大２１Ｆｅ（ＩＩＩ）　
”）。
ＥＦｓ（ＩＩＩ）二配位子−ａ９：１を含む溶液は２〜
１２０−城で透明である。錯体はｐＨ３〜４では比較的
溶解しにくい。
実施例　１．２ 全一シス−１，３，５−トリス−（２′−アンモニオプ
ロピオン酸）　−２，４，６−シクロヘキサ／トリオー
ルトリクロライド ３−の１Ｍアクリロニトリル溶液（３ミリモル）を、α
１７７ｆ（１ミリモル）の全一シス−１，３，５−トリ
アミノ−２，４，６−シクロヘキサントリオールの水４
〇−中の溶液に添加し、次いでそれを暗所でＮ２下に１
週間放置した。回転蒸発器で蒸発させるととくよシ濃縮
すると中間生成物である全一シスー１．３．５−　トリ
ス−（２′−アミノゾロビオニトリル）　−２，４，６
−シクロヘキサントリオールが得られた。
’Ｈ−ＭＭＲ（９０ＭＩ！ｚ、Ｄ２０．ｐＤ２）　：４
．５４ｐｐｍ（ｍ、３１り　、　＆６０ｐｐｍ（ｍ、３
１１）　、ｉ４９ｐｐｍ（ｔ。
６Ｈ）　、２．９８ｐｐｍ（ｔ、６Ｈ）。
１５ｃｍｍｍｕ（６２，９ＭＨｚ、Ｄ２ｏ、ｐＨ３）　
：１４．９ｐｐｍ　１４（１６ｐｐｍ　％　５７．０ｐ
ｐｍ　％　６２Ｌ２ｐｐｍ　、　　１１７．４ｐｐｍ　
０ｐＫ−億（近似値）：＆０、４．５、　＆３　。
そのニトリルを濃Ｈｅｎ中で３時間還流下に沸騰させる
ことＫよシ加水分解した。回転蒸発器で蒸発させること
によシ濃縮すると全一シス−□１．３．５−　）リス−
（２′−アンモニオプロピオン酸）　−２，４，６−シ
クロヘキサントリオールトリクロライドが得られた。
１３ｃｍＮｎｕ（６２，９ＭＨｚ、ｎ２ｏ、ｐＨ４）：
３２、ｌｐｐｍ、４２３ｐｐｍ　、５６．４ｐｐｍ　１
６五ｌｐｐｍ　、　１７ａ２ｐｐｍ。
ｐＫ−値（近似値）二６．２　　、ａ２，９゜ア　。
鉄（ＩＩＩ）に対する反応： ｐＨ７，５では配位子１分子は最高２　ｒｅ　（ｌ［）
を溶解状態に保つ。ｒｅ（ＩＩＩ）　：配位子−１：１
を含む溶液は全声域にわたり透明である。ｐＨ３〜６の
範囲では錯体は比較的難溶性である。
実施例　１３ 全一シスー１．３．５−　）リス−（アンモニオ酢酸）
−２，４，６−シクロヘキサントリオールトリクーＲ＝
ＯＨ２ＯＮ　　　　　　　　　Ｒ’　−ＣＦ１２０００
１！α０９７５Ｆの全一シスー１．３．５−　）リアン
モ二＃　−２，４，６−シクロヘキサントリオールサル
７エート（１３ミリモル）を６０−の水に溶解し、そし
て４．５−の（Ｌ　２　Ｍ　ＫＯＨ（１１９ミリモル）
で中和した。α０５１４ｆの用時調製グリコール酸ニト
リル（０９０３ミリモル）を添加し、そしてその透明な
溶液を暗所で窒素下に６日間放置した。淡黄色溶液を回
転蒸発器で蒸発乾個した。
Ｉ　ＳＯ−ＮＭｘ（６２，９ＭＦ１ｚ、Ｄ２ｏ）　：３
Ｌ８ｐｐｍ　、　５７．７ｐｐｍ　、　６ａ９ｐｐｍ　
、　１１９ｐｐｍ　（幅広）。
ｐＫ−値（近似値）：６．５．次に低いのが約３゜生成
物を２０−の濃ＨＣＩｔ中で還流下に一夜沸騰させた。
蒸発により生成物を濃縮させた後、それを一定重量とな
るまで乾燥させた。
ｇ−億（近似値）：３よシ小さい３つの値、５．７、ｚ
８、ａ９鉄（１）に対する反応： １：１の鉄：配位子比を有する溶液は２〜約１１のμ値
において透明のままである。それよシ高いμ値では、水
酸化鉄が沈殿する。
実施例　１４ 全一シスー１．３．５−　（Ｍ−メチルアンモニオ酢酸
）　−２，４，６−シクロヘキサントリオールトリクロ
ライド α５ミリモルの全一シスー１．３．５−　）リス−（ア
ミノ酢酸ニトリル）　−２，４，６−シクロヘキサント
リオール（実施例１３よシの中間生成物）を２０−のメ
タノールに溶解した。２８２１Ｆの沃化メチル（２ミリ
モル）、２ミリモルのＫＥｉＯＯ！および２ミリモルの
に２ＣＯ３を添加した。その混合物を一夜還流下に沸騰
させた。蒸発乾個しそしてＥ［１１１０３で−１の酸性
と表し死後、ＡｇＮＯ３で滴定したところ、全一シス−
１，３，５−）リー（Ｎ−メチルアンモニオアセトニ）
　ＩＪ　／Ｉ／　’）　−２，４，６−シクロヘキサン
トリオールトリヨーグイドに対する理論値の８０チとい
うヨーダイト含量が示された。このことは、メチル化が
完全でなかったことを示している。そのニトリルを次に
２０−の濃ＦｆＯＡ中で還流下に沸騰させることにより
酸に加水分解した。
β−Ｐｅａ（ＯＨ）　Ｋ対する反応：この化合物はこの
さびを１＝１の割合で溶解する。
実施例　１５ 全一シスー１．３．５−（Ｉｆ−ブチルアンモニオ酢酸
）　−２，４，６−シクロヘキサントリオールトリクロ
ライド 沃化メチルに代えてＣＬ２７Ｆの臭化ｎ−ブチルを用い
るほかは実施例１４と同様にして製造する。ＡｇＮ０Ｂ
　ｌ？：よる滴定は理論値に近い、値を与えた。
β−ＦａＯ（ＯＨ）Ｋ対する反応：実施例１３および１
４と同じ。
実施例　１６ 全一シスー１．３．５−トリス−（スクシノイルアミノ
）　−２，４，６−シクロヘキサントリオールの１Ｏｆ
（α０５７モル）の全一シス−トリアミノ−７クロへキ
サントリオールを１００−の水に溶解する。１ａ７Ｆ（
α１８７モル）のコノ１り酸無水物を最少量の水に溶解
しそして徐々に添加する。
その反応混合物を３０分間攪拌し次いで蒸発によシ約２
０ｍまで濃縮する。−は約６．０である。
３００−のＤＭＢＯを添加し、そして残留量の水を真空
蒸発させる。すべての水が除かれたらＤＭＢＯは沈殿中
に残される。この沈殿を炉別しそして物質がＤＭＢＯを
含まなくなるまで乾燥する（高度の真空下に約１６時間
）。
収量 第１画分ニア、３１（Ｉ１０１５）の生成物−２８チ母
液を蒸発、炉遇するととくよシ更 なる量の生成物を得ることもできる。
融　　　点：）３００℃ 溶解度二水、水／ＭｅＯＥ［、水／１ｔＱＨに易溶シク
ロヘキサンに難溶 σＶ　　　：２１２ｎｍに極大 ＩＲ：　ａｏＮｌｉ：１６５０．１５５５実施例　１７ 全一シスー１．３．５−　）リス−（オクタノイルアミ
ノ）−シクロヘキサントリオール （オクタノイル） ６ｆ（１０１８モル）の全一シスートリアミノーシクロ
ヘキ、サントリ矛−ルをガラスビーカー内の最少量の水
に溶解する。２　ｏｗｔ（α１２３モル）のカプリル酸
クロライドを添加しそしてその混合物を攪拌する。好収
量を得るには１：２．３の過剰が必要である。次に１０
Ｈ−水酸化ナトリウム溶液を、白色沈殿が形成されるま
で（一部は１ｌａｃｊ！　、一部は生成物）激しく攪拌
しながら添加する。塩化ナトリウムは水を添加すること
によシ溶解されるが、生成物は沈殿として残る。
生成物は水に不溶である。沈殿を炉別しそして再び水洗
する。更に精製するために、生成物をＭｅＯＨに溶解し
そして再び水から沈殿させる。
収量：生成物６．Ｏｆ、α０１１モル会６０チに相当す
る。
融゛点：）３００℃ 溶解度：　ｍｔｏｉ　、　０ＨｃＪ！！、ツイーン（Ｔ
ｗｅｅｎ）およびＭｅＯＥＩＫ品溶。
Ｈ２Ｏに不溶 σｖ：２１２ｎｍに極大 工Ｒ：　０ＯＮＥｉ：１６３０および１５３０゜薬理作
用 全一シスー１．３．５−　）リアミノ−２，４，６−シ
クロヘキサントリオール（１０）、全一シス−１，３，
５−トリス−（ジメチルアミノ）　−２，４，６−シク
ロヘキサントリオール塩酸塩（１２ａ）　、全一シス−
１，３，５−トリス−（トリメチルアンモニオ）−２，
４，６−シクロヘキサンチオール（１９ｃ）および全一
シスー１．３．５−トリス−（スクシノイルアミノ）　
−２，４，６−シクロヘキサントリオールは、白マウス
に対する見当付け（ｏｒｉｅｎｔａｔｉｎｇ）ＩＪＤ５
ｏ−毒性試験において、１５８，４４０．２３５および
）１００’Ｃを静脈内注射後に次の値（ｑ／に９体重単
位）を有することが認められる。過剰に高い鉄レベルを
有するラットからの、静脈内投与後の尿および糞への排
泄による鉄分の除去をデスフエラル（Ｄｅｓｆｅｒａｌ
）について得られた数値と比較したものを次の表に示さ
れている。排泄速度は適用後７２時間にわたって測定し
た。
１０　　　　　　α１　　　　　α２ １２ａ　　　　　　１　　　　　　０．５１９ｃ　　　
　　　Ｏ，１０，５ 特許出願人　　ラボラトーリエン・ハクスマン・アクチ
ェンゲゼルシャフト 外２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、記号Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５
    およびＲ＿６は同一かまたは異なり、そして水素原子、
    アルキル基または−ＣＯ−アルキル基（そのアルキルお
    よび−ＣＯ−アルキル基におけるアルキルは１〜１８個
    の炭素原子を有し、またそのアルキルおよび−ＣＯ−ア
    ルキル基は相互に独立的に、１個またはそれ以上の同一
    のまたは異なる官能基を含んでもよい）を表わし、そし
    て基Ｒ＿１〜Ｒ＿６のうちの少くとも１つは前述の未置
    換または置換アルキル基または−ＣＯ−アルキル基のう
    ちの１つである〕 に相当する全−シス−１，３，５−トリアミノ−２，４
    ，６−トリヒドロキシシクロヘキサン誘導体、およびそ
    れらの薬学的に通常用いられる無機または有機酸との塩
    、およびそれらの薬学的に適切な陰イオンを伴う一般式
    II、IIａまたはIIｂ ▲数式、化学式、表等があります▼II　▲数式、化学式
    、表等があります▼IIａ ▲数式、化学式、表等があります▼IIｂ （式中Ｒ＿１〜Ｒ＿６およびＲ＿７、Ｒ＿８およびＲ＿
    ９は相互に独立的に、前記定義に係る未置換または置換
    アルキル基または−ＣＯ−アルキル基を表わす）に相当
    する四級アンモニウム塩（ただしＲ＿１＝Ｒ＿３＝Ｒ＿
    ５＝ＣＯＣＨ＿３かつＲ＿２＝Ｒ＿４＝Ｒ＿６＝Ｈであ
    る化合物を除く）。 ２）アルキルが１〜１２個の炭素原子を有する特許請求
    の範囲第１項記載の誘導体。 ３）アルキルが１〜６個の炭素原子を有する特許請求の
    範囲第１項記載の誘導体。 ４）アルキルが１〜４個の炭素原子を有し、そして好ま
    しくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
    ｎ−ブチルおよび／またはｔｅｒｔ−ブチルである特許
    請求の範囲第１項記載の誘導体。 ５）すべての記号Ｒ＿１〜Ｒ＿９のうち各窒素原子上の
    せいぜい１個の記号が第２級または第３級アルキル置換
    またはＣＯ−アルキル基を表わす特許請求の範囲第１〜
    ４項のいずれかに記載の誘導体。 ６）１個の窒素原子上またはいくつかの窒素原子の各々
    の上の１個の記号が第２級または第３級アルキル置換分
    または−ＣＯ−アルキル基を表わし、そしてその他の記
    号が特許請求の範囲に定義したものと同じ意味を有する
    特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ７）その他の記号が水素またはＣＨ＿３を表わす特許請
    求の範囲第６項記載の誘導体。 ８）すべての基Ｒ＿１〜Ｒ＿６またはＲ＿１〜Ｒ＿９が
    同一でありそして第１級炭素原子を通して結合したアル
    キル基である特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ９）すべての基Ｒ＿１〜Ｒ＿６またはＲ＿１〜Ｒ＿９が
    メチル基またはＣＯＣＨ＿３基である特許請求の範囲第
    １項記載の誘導体。 １０）アルキル基またはＣＯ−アルキル基が１個または
    それ以上の金属陽イオン、特に鉄（III）に配位できる
    官能基を含む特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記
    載の誘導体。 １１）アルキル基またはＣＯ−アルキル基上の官能基が
    ＯＨ、ＣＯＯＨまたはその塩、ＣＯＮＨ＿２、ＣＯＮ（
    ＯＨ）Ｒ（式中Ｒは１〜６、特に１〜４個の炭素原子を
    有するアルキル基を表わす）、ＯＰＯ＿３Ｈ＿２または
    その塩、ＰＯ＿３Ｈ＿２またはその塩、ＳＲ（式中Ｒは
    前述の意味を有する）、または前述の酸のエステル、Ｃ
    Ｎ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ および／または ▲数式、化学式、表等があります▼ および／またはそれらの塩である特許請求の範囲第１〜
    ９項のいずれかに記載の誘導体。 １２）記号Ｒ＿１〜Ｒ＿９のうちの１つ、いくつかまた
    はすべてが相互に独立的に以下の意味すなわちａ）−Ｈ ｂ）−アルキル（１〜１２個の炭 素原子を有する）または−ＣＯ−ア ルキル（アルキル部分に１〜１２ 個の炭素原子を有する） ｃ）−（ＣＨ＿２）＿ｎＯＨ ｄ）−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯ＾−＿２ ｅ）−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＮＨ＿２ ｆ）−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ Ｒ＝１〜１２、好ましくは１〜 ４個の炭素原子を有するア ルキル ｇ）−（ＣＨ＿２）＿ｎＯＰＯ＾２＾−＿３ｈ）−（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｎＰＯ＾２＾−＿３ ｉ）−（ＣＨ＿２）＿ｎＳＲ Ｒ＝１〜１２、好ましくは１〜４個 の炭素原子を有するアルキ ル ｊ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｋ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｌ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｍ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは１、２または３の値を有する）およびそれら
    の塩、 を有する特許請求の範囲第１〜１１項のいずれかに記載
    の誘導体。 １３）記号Ｒ＿１〜Ｒ＿９のうちの１つ、いくつかまた
    はすべてが相互に独立的に以下の意味、すなわち、 ａ）−ＣＯ−（ＣＨ＿２）＿ｎＯＨ ｂ）−ＣＯ−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯ＾−＿２ｃ）−ＣＯ
    −（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＮＨ＿２ｄ）−ＣＯ−（ＣＨ＿
    ２）＿ｎＣＯＮ（ＯＨ）ＲＲ＝１〜１２好ましくは１〜
    ４ 個の炭素原子を有するアル キル ｅ）−ＣＯ−（ＣＨ＿２）＿ｎＯＰＯ＾２＾−＿３ｆ）
    −ＣＯ−（ＣＨ＿２）＿ｎＰＯ＾２＾−＿３ｇ）−ＣＯ
    −（ＣＨ＿２）＿ｎＳＲ Ｒ＝１〜１２、好ましくは１〜 ４個の炭素原子を有するア ルキル ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｊ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｋ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは１、２または３である）、およびそれらの塩
    を有する特許請求の範囲第１〜１１項のいずれかに記載
    の誘導体。 １４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIまたは▲数式、
    化学式、表等があります▼IV （式中、窒素原子上の置換分は、相互に独立的に、Ｈま
    たはＣＨ＿３である） に相当する全−シス−１，３，５−トリアミノ−２，４
    ，６−シクロヘキサントリオール誘導体。 １５）窒素原子上のすべての置換分がＣＨ＿３基である
    特許請求の範囲第１４項記載の誘導体。 １６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖまたは▲数式、化
    学式、表等があります▼VI （式中Ｒ＿１〜Ｒ＿６は特許請求の範囲第１〜１３項に
    記載の意味を有し、そしてＲ＿１＿０はＨまたはＯＨ（
    シス／トランス）を表わす） に相当する全−シス−１，３−ジアミノ−２，４，６−
    シクロヘキサントリオール誘導体。 １７）特許請求の範囲第１項〜第１６項のいずれかに記
    載の化合物（１種またはそれ以上）および／または全−
    シス−１，３，５−トリアミノ−２、４、６−シクロヘ
    キサントリオールを所望により薬理学的に使用しうる塩
    の形で、通常の助剤担体と共に含有する薬学的製剤また
    は医薬。 １８）所望により薬理学的に使用しうる塩の形の特許請
    求の範囲第１〜１６項のいずれかに記載の化合物および
    ／または全−シス−１，３，５−トリアミノ−２，４，
    ６−シクロヘキサントリオールの動物体および人体にお
    ける過度に高い鉄レベルの治療に用いるための医薬の製
    造への使用。 １９）特許請求の範囲第１〜１６項のいずれかに記載の
    化合物および／または全−シス−１，３，５−トリアミ
    ノ−２，４，６−シクロヘキサントリオールの金属イオ
    ンに対する配位子、特にイオン選択的電極におけるイオ
    ン担体としての使用。 ２０）特許請求の範囲第１〜１６項のいずれかに記載の
    化合物および／または全−シス−１，３，５−トリアミ
    ノ−２，４，６−シクロヘキサントリオールの工業プラ
    ントまたは原子力発電所における望ましくないイオン沈
    着物の除去のための使用。 ２１）特許請求の範囲第１〜１６項のいずれかに記載の
    化合物および／または全−シス−１，３，５−トリアミ
    ノ−２，４，６−シクロヘキサントリオールの特に治療
    または診断に用いるための金属イオンに対する配位子と
    しての使用。 ２２）アルカリ土類イオン、特にマグネシウムに対する
    特許請求の範囲第１９〜２１項のいずれかに記載の使用
    。 ２３）希土類、特にガドリニウムのイオンに対する特許
    請求の範囲第２１項に記載の使用。 ２４）アルミニウム、ガリウム、インジウムまたはテク
    ネチウムのイオンに対する特許請求の範囲第２１項記載
    の使用。 ２５）ａ）トリニトロフロログルシノールまたはそのモ
    ノアルカリ金属塩を接触水素添加し、 ｂ）遊離アミンまたはその塩として得られる生成物を所
    望によりアルキル化またはアシ ル化し、そして ｃ）得られた生成物、特にアルキル化生成物を所望によ
    り相当するモノ−、ジ−または トリ四級化合物にアルキル化する ことを特徴とする特許請求の範囲第１〜１６項のいずれ
    かに記載の全−シス−１，３，５−トリアミノ−２，４
    ，６−シクロヘキサントリオールおよびそのアルキル化
    誘導体の製造方法。 ２６）トリニトロフロログルシノールの接触水素添加ａ
    ）を白金の存在下に水素を用いて行う特許請求の範囲第
    ２５項記載の方法。 ２７）アルキル化ｂ）をハロゲン化アルキル、またはオ
    レフィンまたはアルコールを用いて付加または縮合反応
    により行う特許請求の範囲第２５または２６項記載の方
    法。 ２８）特許請求の範囲第１４項記載の一般式IVのジアミ
    ンの製造に対しては、アルキル化を二官能性アルキル化
    剤、特にアルキレンハライドを用いて行い、その際出発
    物質として用いられる全−シス−１，３，５−トリアミ
    ノ−２，４，６−シクロヘキサントリオールを所望によ
    り鉄（III）またはクロム（III）との錯体として存在さ
    せ、そして特許請求の範囲第１４項記載の一般式IIIに
    相当するジエーテルの製造に対しては、アルキル化を一
    般式IIに相当する四級化誘導体から出発して行う特許請
    求の範囲第２５〜２７項のいずれかに記載の方法。 ２９）接触水素化を乱流を生じる激しい動きを伴つて行
    う特許請求の範囲第２５〜２８項のいずれかに記載の方
    法。 ３０）工程ｂ）のアルキル化をアルデヒドまたはケトン
    を用いて還元的に行う特許請求の範囲第２５、２６、２
    ８および２９項のいずれかに記載の方法。 ３１）還元アルキル化を蟻酸を用いるかまたは水性溶液
    中でＨ＿２／Ｐｔを用いて行う特許請求の範囲第３０項
    記載の方法。 ３２）工程ｃ）のアルキル化をハロゲン化アルキル、特
    に沃化メチルを用いて行う特許請求の範囲第２５〜３１
    項のいずれかに記載の方法。 ３３）ａ）フロログルシノールを無水酢酸と反応させ、
    そして ｂ）得られたトリアセテートを発煙硝酸でニトロ化する ことにより得られたトリニトロフロログルシノールを用
    いる特許請求の範囲第２５〜３２項のいずれかに記載の
    方法。 ３４）特許請求の範囲第１項の全−シス−１，３，５−
    トリアミノ−２，４，６−トリヒドロキシシクロヘキサ
    ン誘導体が少くとも１個の第１級アミノ基が脱アミン化
    され、残りのアミノ基が第４級化されたものであること
    を特徴とする特許請求の範囲第１６項の式ＶおよびVIの
    化合物を製造する方法。
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