DE2537682C2

DE2537682C2 - Epoxy-cyclohexen - Derivate

Info

Publication number: DE2537682C2
Application number: DE2537682A
Authority: DE
Inventors: Reinhold Dipl.-Chem. 7800 Freiburg Keller; Horst Prof. Dr. Prinzbach; Reinhard Dipl.-Chem. Schwesinger
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1975-08-23
Filing date: 1975-08-23
Publication date: 1984-02-02
Also published as: JPS5227747A; CH635332A5; GB1549222A; US4442299A; FR2322143B1; CH635331A5; FR2322143A1; DE2537682A1

Description

Die Erfindung betrifft Epoxy-cyclohexen-Derivate der Formel 1

(O

in der die gestrichelte Linie eine Doppelbindung oder ein Sauerstoffatom, gebunden in Form eines Epoxids, und X ein Chlor- oder Bromatom oder OH, das verestert oder veräthert sein kann, bedeuten, in Form der exo- oder endoisomeren Verbindungen.

Für die Verbindungen, in den X OH bedeutet, das verestert sein kann, kommen als Säurekomponente Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure, die im Phenyl gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Chlor oder Nitro substituiert ist. oder Methansulfonsäure in Betracht. Für den Fall, daß die OH-Gruppe veräthert ist, kommen ü als Ätherkomponente Phenol, gegebenenfalls ein-oder zweifach durch N0_: substituiert, oder Benzylalkohol in Betracht.

Die erfindungsgemäßen Brom-epoxy-cyclohexene werden bei der Bromierung von 4,5-Epoxy-cyclohexen wi mit N-Bromsuccinimid in einem wasserfreien Lösungsmittel erhalten. Die entsprechenden Chlor-e'poxycyclohexene werden durch Chlorierung mit tert.-Butylhypochlorit unter Belichtung unter an sich üblichen Bedingungen erhalten. »>■>

Die Bromierung wird in einer besonders zweckmäßigen Auslührungsform in wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoffin Gegenwart einer katalytischcn Menge Azobisisobutyronitril in der Siedehitze durchgeführt, wobei man 2ür Verhinderung von Nebenreaklionen Äthylen durch das Reaktionsgemisch leitet

Nach Beendigung der Reaktion wird nach dem Abkühlen das Succinimid abgesaugt und die Reaktionslösung vorteilhaft über eine mit Kieselgel gefüllte Säule gereinigt und das Lösungsmittel zweckmäßig unter vermindertem Druck abdestiHiert. Der Rückstand wird zweckmäßig im Methanol gelöst. Hierbei werden vorteilhaft auf 1 Gewichtsleil Rückstand, erhalten aus I Gewichtsteil zur Bromierung eingesetzten Epoxycydohexens, 3 Teile Methanol verwendet. Beim Stehenlassen bei Temperaturen von -50 bis -6O⁰C kristallisieren die als Nebenprodukte in geringer Menge unJer diesen Bedingungen entstandenen schwerlöslichen 1,4-Dibrom-epoxy-cyclohexene aus.

Es verbleibt ein Isomerengemisch aus endo-Bromepoxy-cyclohexen und exo-Brom^epoxy-cyclohexen, in dem endo- zu exo-Verbindung etwa im Verhältnis 1:9 vorliegen. Die beiden Isomeren können chromalographisch an Kieselgel beispielsweise mit Benzol oder Methylenchlorid/TetrachlorkohlenstofT (1:4) getrennt werden.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Di-epoxidr. der Formel I, insbesondere der bezüglich der räumlichen Anordnung der beiden Epoxidringe cis-Verbindungen, wird das erhaltene Isomerengemisch oder gegebenenfalls die reine endo- oder exo-Bromverbindung in an sich üblicher Weise epoxidiert, indem man zweckmäßigerweise die Epoxidierung mit Trifluorperessigsäure in Chloroform durchfuhrt.

Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise durch Ausschütteln des organischen Lösungsmittels mit Wasser, Abdestillieren des Lösungsmittels und Umkristallisieren.

Bei Verwendung eines aus der Bromierung erhaltenen Isomerengemisches, bei dem das Verhältnis endozu exo-Verbindung etwa bei 1:9 liegt, wird auch im Brom-cis-di-epoxy-cyclohexan etwa das gleiche Isomerenverhältnis im Hinblick auf die Stellung des Bromatoms gefunden. Bei der Umkristallisation aus Methanol kann das exo-Brom-cis-diepoxy-cyclohexan rein erhalten werden.

Eine Reinherstellung der in wesentlich geringerer Menge vorhandenen endo-Brom-di-epoxy-Verbindung ist nurnach wiederholter fraktionierter Kristallisation in Methanol erreichbar.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 gehört weiterhin die Einstellung von Isomerisierungsgleichgewichten des Gemisches der beiden isomeren Bromide in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge eines löslichen organischen oder anorganischen Bromsalzes zur Anreicherung des einzelnen Isomeren und dessen Kristallisation.

Als organische Lösungsmittel kommen insbesondere in Betracht: chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, Ketone, wie Aceton und Nitrile niederer aliphatischer Carbonsäuren, wie Acetonitril. In der Regel werden 10- bis 25gewichtsprozentige Lösungen eines beliebigen Isomerengemisches hergestellt, 0,5 bis 3 Gew.-% eines löslichen Bromidsalzes, bezogen auf das Isomerengemisch, zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperaturen bis zur Siedehitze des verwendeten Lösungsmittels zur Einstellung des Isomerisierungsgleichgewichtes stehengelassen.

Dabei werden bei den Brom-epoxy-cyclohexenen Raumtemperaturen und bei den Brom-di-epoxy-Verbindungen Siedetemperaturen bevorzugt. Die Einstel-

lung des Isomerisierungsgleichgewichtes ist insbesondere von dem verwendeten Lösungsmittel abhängig und kann in einfacher Weise durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel mit Benzol als Laufmittel verfolgt werden.

Nach der Einstellung des jeweiligen Gleichgewichts wird das verwendete Bromidsalz in der Regel durch Überführung in eine wäßrige Lösung abgetrennt und das Isomerengemisch fraktioniert kristallisiert Als in organischen Lösungsmitteln lösliche Bromidsalze kornmen bevorzugt Tetraalkylammoniumsalze mit niederen Alkylresten mit 1 bis 5 C-Atomen in Betracht wie Tetramethylammoniumbromid, Tetraäthylammoniumbromid, Tetra-n-propylammoniumbromid und Telra-nbutylammoniumbromid. Es können aber auch beispielsweise Benzyl-trialkylammoniumbromide verwendet werden.

Es wurde gefunden, daß das Gleichgewichtsverhältnis von endo- und exo-Brom-epoxy-cyciohexen in Methylcnchlorid oder Chloroform 6:4 und das von endo-Brom-cis-diepoxy- zur exo-Brom-cis-diepoxy-Verbindung in Acetonitril 9:1 beträgt.

Durch fraktionierte Kristallisation aus möglichst konzentrierter, heiß gesättigter Lösung in Methanol kann daraus beispielsweise die reine endo-Brom-cis-diepoxy-Verbindung gewonnen werden.

Die reinen isomeren Brom-epoxy-cyclohexene und Brom-di-epoxy-cyclohexane sind wichtige Ausgangsverbindungen für die gezielte Herstellung substituierter sterisch einheitlicher 6-Ringverbindungen, insbesondere von Cyclitolen, Aminocyclitolen oder ihren Derivaten, die Bestandteile von Naturstoffen, beispielsweise Antibiotika, sind. Durch die Reinherstellung der isomeren Verbindungen wird erst die Voraussetzung für Umsetzungen zu einer Vielzahl neuer Verbindungen geschaffen. Es können beispielsweise Substitutionen der Bromatome, Reaktionen an der Doppelbindung und/oder an den Epoxydringen durchgeführt werden. Wie die Ausführungsbeispiele zeigen, können die sterisch einheitlichen Verbindungen in hohen Ausbeuten hergestellt werden.

Diese Verbindungen können beispielsweise als Ausgangsverbindungen für Antibiotika-Zwischenstufen verwendet werden, wie die Beispiele für 2-Desoxy-streptamin und Hyosamin zeigen.

Desoxystreptamin oder Hyosamin können für die chemische oder mikrobiologische Synthese von Antibiotika verwendet werden. Sie können beispielsweise den Nährmedien von Mikroorganismen, die antibiotische Verbindungen aufbauen, zugesetzt werden, wie es beispielsweise in dem Buch Structures and Syntheses of Aminoglyoside Antibiotics von S. Umezawa in Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry Vol. 30, S. Ill ff. (1974), Academic Press, oder von W. Thomas Shier et al. in Proceedings of the National Academy of Science 63, 198-204 (1969), beschrieben wird.

Das 2-Desoxystreptamin ist ein Bestandteil der bekannten Antibiotika Gentamycin, Kanamycin, Neomycin, Paromycin und Sisomycin. Das Hyosamin ist ein N-Methylderivat des 2-Desoxystreptamycins. Unter den gleichen Bedingungen kann man aus dem exo-Brom-epoxy-cyclohexen das Epimere des 2-Desoxystreptamins oder Hyosamins herstellen.

In den folgenden Beispielen wird neben den Bezeichnungen exo und endo die den JUPAC-Regeln entsprechende Nomenklatur verwendet. Teile sind Gcwichts-

Beispiel 1

(1,2/3 H ,2- Anhy dro-3-brorn-cydohex-

4-en-l,2-dio! und (1^3/0)-I,2-Anhydro-3-brom-

cyclohex-4-en-l,2-diol

In einem 2-l-Dreihalskolben mit Rührer, Gaseinleitungsrohr, Kolonne und Destillatiousaufsatz mit Kontaktthermometer (Einstellung 73,5° C) werden 96 g 4,5-Epoxycyclohexen und 1,2 I absoluter Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Zur azeotropen Entfernung von Wasserresten im Epoxid werden 200 ml Tetrachlorkohlenstoff langsam abdestilliert. Man gibt dann 180 g über KOH, dann überPhosphorpentoxid im Drehschieberpumpenvakuum bei Zimmertemperatur getrocknetes N-Bromsuccinimid und anschließend 1 g Azobisisobutyronitril zu und leitet während der gesamten Reaktion in schwachem Strom Äthylen ein (ca. 1 Blase pro see). Man erwärmt, sobald die Luft aus dem Einleitungsrohr verdrängt ist, gerade so stark, daß nach dem Anspringen der Reaktion das Lösungsmittel langsam tropfenweise abdestilliert. Die Reaktion wird nach 3 Stunden beendet. Man laß.' auf 0⁰C abkühlen, saugt vom Succinimid ab und reinigt die Reaktionslösung über eine Säule mit 300 g Kieselgel und Tetrachlorkohlenstoff als EIutionsmittel. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der hellgelbe, flüssige Rückstand entspricht einer Ausbeute von 85-90% und kann durch Destillation gereinigt werden, Siedepunkt 40⁰C bei 10~³ Torr.

C₆H₇OBr (175,0)

Ber. C 41,17 H 4,03 Br 45,65

exo-Verbindung:

gef. C 41,18 H 4,13 Br 45,43

endo-Verbindung:

gef. C 41,23 H 4,20 Br 45,38

Die exo-Verbindung ist eine hellgelbe Flüssigkeit mit einem Erstarrungspunkt von -15°C. Die endo-Verbindung wird als hellgelbe Flüssigkeit erhalten.

exo

Beispiel 2

(1,2,4.5/3)-l,2 :4,5-Dianhydro-3-brom-3-desoxicyclohexan-1.2.3,4.5-pentol

6,3 g (30 mmol) Bis-trifluoracetanhydrid werden bei 0⁰C mil 1,2 g (30 mmol) 85proz. 11,0, 20 min gerührt, anschließend wird in 50 ml Methylenchlorid aufgenommen und zur Pufferung unter Eiskühlung mit einem Überschuß an trockenem NaOIPO₄ (ca. 4 g) versetzt.

Nach 30 min gibt man 4,4 g (25 mmol) des Isomerengemisches von (U/3)-l^-Anhydro-3-brom-cyclohex-4-en-l,2-diol und (l,2,3/O)-l,2-Anhydro-3-brom-cyclohex-4-en-l,2-diol. Laut DC- und ΝΜΓ.-Kontrolle ist die Reaktion nach 5 Stunden vollständig. Man wäscht mit 20 ml Wasser, trocknet die org. Phase über MgSO₄ und zieht das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab. Durch Umkristallisation aus Methanol kann das exo-Isomere rein erhalten werden. Schmp. 110⁰C (farblose Kristalle). Gesamtausbeute: 4,8 g (ca. 85%, bezogen auf 4,5-Epoxycyclohexen).

C₆H₇O₂Br	(191,0)	H	3,69	Br 41,83
Ber.	C 37,72	H	3,77	Br 41,68
gef.	C 37,60

¹H-NMR (CDQ₃, 270 MHz):

r = 5,21 (m, 3-H, J = 1,5 Hz; 6,59 (dd, 2(4)-H, J = 4,0, 1,5 Hz); 6,80 (m, 1(5)-H); 7.21 (sei, 6„-H, J = 17,5 Hz); 7,45 (dt, 6„-H, J = 17,5, 3 Hz)

¹³C-NMR (CDCi₃):

ö = 52,42 (2(4)-C); 49,79 (1(5)-C); 41,19 (3-C); 22,78 (6-C)

Beispiel 3

(1,2,3,4,5/0)-1,2: 4,5-Dianhydro-3-brom-3-desoxicyclohexan-l,2,3.4,5-pentol

3,0 g (17 mmol) (l,2,4,5/3)-l,2:4,5-Dianhydro-3-brom-S-desoxi-cyclohexan-l^.SAS-pentol werden in 20 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und mit einer katalytischen Menge (500 mg) Tetraäthylammoniumbromid 5 Stunden rückfließend erhitzt, wobei sich laut Dünnschichtkontrolle ein Gleichgewichtsgemisch des endo- und exo-Isomeren von ca. 9 :1 einstellt. Zur Entfernung des Katalysators wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen, der feste Rückstand in 20 ml Methylenchlorid aufgenommen und sofort mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über MgSO₄ und Abdestillieren des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man durch Kristallisation aus 20 ml Methanol 2,5 g reines endo-Isomeres vom Schmp. 142°C (farblose Kristalle). Ausbeute: mit zurückgewonnenem exo-Isomeren quantitativ.

C₆H₇O₂Br	(191,0)	H	3,69	Br	41	,83
Ber.	C 37,72	H	3.83	Br	41	,58
gcf.	C 37.PO

H-NMR (CDCI;. 27(1 MIIz):

ι = 5.27 (t. 3-H, J =3 Hz; 6,58 (m, 1(S)-H); 6,64 (t, 2(4)-H; J = 3,4 Hz); 7,19 (dt, 6,,,-H, J = 17,5. 1,5 Hz); 7.72 (dt, 6„-H, J = 17.5.3 Hz)

^I3-C-NMR (CDCl,):

δ = 56,40 (2(4)-C); 53,50 (1(5)-C); 45,72 (3-C); 22,71 (6-C)

Beispiel 4

3-0-4-Nitrophenyl-(l,2/3>l,2-anhydro-cyclohex-

4-en-l,2,3-trioi und 3-0-4-Nitrophenyl-(l,2,3/0)-l,2-

anhydro-cyclohex-4-en-l ^3-triol

10 g (57,1 mmol) des bei der Monobromierung von 4,5-Epoxycyclohexen-(l) anfallenden Gemisches von (1,2/3)-l,2-Anhydro-3-brom-cyclohex-4-en-l,2-diol und (1,2,3/0)-1,2- Anhydro-3 -brom-cyclohex-4-en-l ,2-diol werden in 100 ml wasserfreiem Aceton aufgenommen und unter Rühren 16,8 g (60 mmol) Tetramethylammonium-4-nitrophenolat dazugegeben. Die Reaktionslösung wird 5 Stunden bei 20⁰C gerührt. Danach wird vom anfallenden Tetramelhylammoniumbronrid abfiltriert, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert und der kristallin anfallende Rückstand in 50 ml Methylenchlorid aufgenommen. Um von den restlichen Spuren Tetramethylammoniumbromid zu reinigen, wird die Lösung mit 30 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen der organischen Phase über MgSO₄ und Abdestillieren des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird das kristalline Produkt über eine Kieselgelsäule (300 g Kieselgel) mit Benzol/Essigester (4:1) eluiert. Man gewinnt 8,7 g hellgelbe Kristalle des exo-Isomeren, Schmp. 110-112°C, und 5,8 g hellgelbe Kristalle des endo-Isomeren, Schmp. 137°C.

C₁₂H₁₁O₄N (233,2)

Ber. C 61,80 H 4,75 N 6,00

exo
gef.

endo
gef.

C 61,55 H 4,79 N 6,17

C 61,79 H 4,73 N 6,08

¹H-NMR(CDCl₃, 60 MHz):

exo: r = 1,79 (dd,3'(5')-H, J = 8, J = 2 Hz);2,83 (dd, 2'(60-H = 8 J = 2 Hz); 4,11 (m, 4(5)-H);4,66 (m, 3-H); 6,53 (m, I(6)-H); 7,28 (m, 6_en(6_ex)-H)

NO₂

NO,

Beispiel S

NO₂

Beispiel 6

3-0-2,4-Dinitrophenyl-(l,2/3)-l,2-anhydro-

cyclohex-4-en-l,2,3-triol und

3-0-2,4-Dinitropheny K1,2,3/0)-1,2-anhydro-

cyclohex-4-en-1,2,3-tri öl

j¹;

9 g (50 mmol) des bei der Monobromierung von 4,5-Epoxycyclohexen-( 1) anfallenden Gemisches von (1,2/3)-l,2-Anhydro-3-brom-cyclohex-4-en-l,2-diol und (1,2,3/0)-1,2-AnhydroO-brom-cycIohex^-en-1,2-diol werden in 20 ml Chloroform aufgenommen und mit 19,5 g (60 mmol) Tetraäthylammonium^^-dinitrophenolat versetzt. Die Lösung wird 12 Stunden bei 20⁰C stehengelassen. Danach gibt man noch ca. 300 ml Chloroform dazu und schüttelt die Lösung viermal mit je 400 ml Wasser aus. Nach dem Trocknen der organischen Phase fiber MgSO₄ und Abdestillieren des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird das kristallin anfallende Produkt in 50 ml Benzol/Essigester (4:1) gelöst und über eine Säule mit 300 g Kieselgel eluiert. Man ^r>o erhält 8,4 g gelbe Kristalle des exo-Isomeren, Schmp. 149°C, und 5,6 g gelbe Kristalle des endo-Isomeren, Schmp. 138° C. Die Ausbeute beträgt 98%.

C₁₂H₁₀O₆N₂ (278,2)

Ber. C 51,80 H 3,62 N 10,06

55

endo

gef. C 51,64 H 3,85 N 10,20

exo

get C 51,73 H 3,68 N 10,18

¹H-NMR (CDClj/De-DMSO, 60 MHz):

exo: τ = 1,76 (d, 3'-H, J = 2 Hz); 1,93 (dd, 5'-H, J = 8,5, J = 2 Hz); 2,78 (d, 6'-H, J = 8,5 Hz);4,46 (m, 4(5)-H); 4,80 (m, 3-H); 6,75 (m, 1(2)-H; 7,45 (m, 6„(6_ra)-H);

3-O4-Nitrophenyl-(l,2,4,5/3)-l,2:4,5-dianhydrocyclohexan-1,2,3,4,5-pentol

^r>

8 g (34,3 mmol) 3-O^-Nitrophenyl-( 1,2/3)-l,2-anhydro-cyclohex-4-en-l,2,3-triol werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0⁰C mit 6,8 g (37 mmol) m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach 24stündigem Stehenlassen bei 0⁰C wird die Lösung mit 20 ml einer κι wäßrigen KHCO₃-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das kristallin anfallende Produkt kann durch Rekristallisation aus Methanol analysenrein erhalten werden. i> Man gewinnt 8,7 g (98%) farblose Kristalle, Schmp. 183-185°C.

C₁₂H₁₁O₅N (249,2)

Ber. C 57,83 H 4,44 N 5,61 ²ⁿ

gef. C 57,68 H 4,39 N 5,72 endo: ι = 1,78 (d, 3'-H, J = 2 Hz); 2,01 (dd, 5'-H, J = 8,5 Hz = 2Hz);2,71 (d,6'-H, J = 8,5 Hz);4,63(m, 3(4,5)-H);6,4-6,8(m,l(2)-H);7,56<m,6ex(6_cn)-H)

Beispiel 7

3-O-2,4-Dinitrophcnyl-(l,2,4,5/3)-l,2:4,5-dianhydro-cyclohexan-1,2,3,4,5-pentol

5 g (18 mmol) 3-O-2,4-Dinitrophenyl-(l,2/3)-l,2-anhydro-cyclohex-4-en-l,2,3-triol werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung mit 3,7 g (20 mmol) m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach 24stündigem Stehenlassen bei 0⁰C wird die Lösung mit 20 ml einer wäßrigen KHCO₃-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das kristallin anfallende Produkt kann durch Rekristallisation aus Trichloräthylen analysenrein erhalten werden. Man gewinnt 5,1 g (97%) hellgelbe Kristalle, Schmp. 280⁰C.

C₁₂H₁₀O₇N₂ (294,2)

Ber. C 48,98 H 3,42 N 9,52 gef. C 48,88 H 3,37 N 9,31

H-NMR (D₆-DMSO, 60 MHz):

τ = 1,66 (d, 3'-H, J = 2 Hz); 1,90 (dd, 5'-H, J = 8 Hz, J = 2 Hz); 2,40 ((L 6'-H, J = 8 Hz); 4,66 (m, 3-H); 6,93 (m, 1(2,4,5)-H); 7,55 (m, 6_cs(6_en)-H)

NO,

Beispiel 8

3-O-4-Nitrobenzoyl-(l A3/0)-l ,2-anhydrocyclohex-4-en-l,2,3-triol

10 g (57,1 mmol) des Isomerengemisches von (1,2/3)-l^-Anhydro^-brom-cyclohex^-en-l^-diol und (1,2^3/0)-K2-Anhydro-3-brom-cyclohex-4-en-l,2-diol werden in 100 ml wasserfreiem Aceton aufgenommen und unter Rühren 18,5 g (60 mmol) Tetramethylammonium-4-nitrobenzoat dazugegeben. Die Reaktionslösung wird 5 Stunden bei 20⁰C gerührt. Danach wird vom anfal-

!enden Tetramethylammoniumbromid abfiltriert, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestillierl und der kristallin anfallende Rückstand in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase über MgSo₄ getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Durch Umkristallisieren aus Methanol kann das endo-lsomere rein erhalten werden.

Gesamtausbeute: 14,1 g (95%).
Schmp. 126⁰C (hellgelbe Kristalle).

C₁	.,Η,,Ο.	,N (261	,2)	H	4,24	N	5,36
	Ber.	C 59.	.78	H	4,37	N	5,63
	ge f.	C 59,	83

O —

Beispiel 9

(1,2,3,4,5/0)-l,2 :4,5-Dianhydro-3-O-methan-

sulfonyl-cyclohexan-l^^AS-pentol und

DL-( 1,2,3/4,5)-1,2 :4,5-Dianhydro-3-O-methan-

sulfonyl-cyclohexan-1,2,3,4,5-pentol

Die MutterlaugederNBS-Bromierungvon4,5-Epoxicyclohexen wird unter vermindertem Druck weitgehend von Lösungsmittel befreit, pro Mol bromierten 4.5-Epoxicyclohexens mit 26,3 g (0.15 mol) trockenem Tetraäthylammoniumformiat und gerade so viel absolutem Chloroform versetzt, daß alles Ammoniumsalz gelöst ist. Nach 24stündigem Stehen bei 20⁰C wird zweimal mit Wasser ausgeschüttelt, in die organische Phase Ammoniak bis zur Sättigung eingeleitet und, nach Verdünnen mit Tetrachlorkohlenstoff, mehrmals mit Wasser extrahiert. Die wäßrige Phase wird i.Vak. zur Trockne eingeengt, der Rückstand i. Vak. (70°C/0,01 Torr) destilliert. Das Destillat (1,2-Anhydro-cyclohex^l· en-l,2,3-triole) wird in Chloroform gelöst und mit 20 Mol-% Überschuß m-Chlorperbenzoesäure 24 Stunden bei 0-10⁰C gerührt. Die Lösung wird i.Vak. weitestgehend eingeengt, der Rückstand mit Äther aufgenommen und mit Wasser zweimal ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird i. Vak. zur Trockne eingeengt und im Diffussionspumpenvakuum gut getrocknet, der Rückstand mit 20 Mol-% Überschuß Methansulfonsäureanhydrid in Pyridin 24 Stunden bei 0-10⁰C belassen. Es wird überschüssiges Reagenz unter Eiskühlung mit wenig Wasser zerstört, in eine Mischung aus Eis und Schwefelsäure gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase nochmals mit Wasser gewaschen, das Methylenchlorid i.Vak. abgezogen, der Rückstand in Methanol mit Aktivkohle gereinigt und bei tiefer Temperatur (ca. -20⁰C) eventuell nach Animpfen mit den kristallinen Isomeren belassen. Die beiden Isomeren können durch PSC (Kieselgel; CHCl₃/ Aceton 4:1) getrennt werden. Die trans-Verbindung

besitzt den höheren R₁-WeTt.

(1,2,3,4,5/0)-1,2 :4,5-Dianhydro-3-O-methansulfonyl-cyclohexan-l,2,3,4,5-pentol

3% farblose Kristalle, Schmp. 134-136°C.
C₇H₁₁₁O₅S (206,2)

Ber. C 40,77 H 4,89 S 15,55
gel". C 40,51 H 4,96 S 15,72

OSO₁CH,

,H-NMR(CDCl,, 60 MHz):

; = 1,70 (m. Phenyl); 4,06 (m, 2-H); 4,40 (m, 3(4)-H); 6,2-6,6 (1(6)-H); 7,4 (m, 5-H) ^:"

'H-NMR(D₁₁-DMSO):

/ = 4,47 (mc, 3-H), 6,67 (mc, 1,2,4,5-11 und CH,), 7,25-8,09 (m, 6-H).

¹¹C-NMR (D₁₁-DMSO):

ppm = 75,6 (C-3), 53,8 (C-1,5), 38,9 (CIl₁-C), 22,2 (C-6).

DL-(l,2,3/4,5)-l,2:4,5-Dianhydro-3-O-methansulfonyl-cyclohexan-l,2,3,4,5-penlol

5% farblose Kristalle, Schmp. 88-89°C.
C₇H₁₀O₅S (206,2)

Ber. C 40,77 H 4,89 S 15,55
gel". C 40,51 H 5,01 S 15,71

OSO₂CH₃

¹H-NMR(CDCl₃):

ι = 4,75 (d, 3-H), 6,50-6,93 (m, 2 H), 6,78 (mc, 5 H), 7,62 (mc, 6-H).

¹³C-NMR(CDCl₃):

ppm = 72,3 (C-3), 51,3 (C-2), 49,6 (C-4), 49,5 (C-5). -₎₍, 49,1 (C-I), 39,0 (CH₁-C), 23,2 (C-6).

Beispiel 10

3-O-Acetyl-(l ,2,4,5/3)-l ,2:4,5-dianhydrocyclohexan-1,2,3,4,5-pentol

3,0 g (17 mmol) (l,2,3,4,5/o)-l,2:4,5-Dianhydro-3- ^bromJ-desoxicyclohexan-l^^AS-pentol werden in 20 ml wasserfreiem Aceton gelöst und mit 2,7 g (20 mmol) wasserfreiem Tetramethylammoniumacetat versetzt. Nach 2stündigem Erhitzen unter Rückfluß ist die Umsetzung quantitativ. Man filtriert vom ausgefallenen _b5 Tetramethylammoniumbromid ab und destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab. Durch Rekristallisation des festen Rückstandes aus Methanol erhält man 2,5 g (97%) farblose Kristalle, Schmp. 91°C.

Ber.
gcf.

(170,1)

C 56,46
C 56,57

11 5,92
Il 6,17

¹II-NMR(CDCl,, 270 MHz):

i=4,46(m,3-H.J = 1,5 Hz); 6,86 (m, 1(5)-H);6,93 (dd, 2(4)-ll = 4 = 1,4 Hz); 7,25 (sd, 6_on-H, J = 17,3 Hz); 7,68 (dt, 6_ck-H, J = 17,3, 3 Hz); 7,84 (s, COCH₁).

"C-NMR (CDCl₁):

δ = 169,70 (CO); 63,26 (3-C);49,99 (2(4)-C); 49,54 (l(5)-c); 22,76 (6-C); 20,82 (CH₁).

OAC

Beispiel 11

3-O-Acetyl-( 1,2,3,4,5/O)-1,2 :4,5-dianhydrocyclohexan-1,2,3,4,5-pentol

3,0 g (17 mmol) (l,2,4,5/3)-l,2:4,5-Dianhydro-3-broi.iO-desoxi-cyclohexan-l^^^^-pentol werden in ml wasserfreiem Aceton gelöst und mit 2,7 g (20 mmol) wasserfreiem Tetramethylammoniumacetat versetzt. Nach 2stündigem Erhitzen unter Rückfluß ist die Umsetzung quantitativ. Man filtriert vom ausgefallenen Tetramethylammoniumbromid ab und destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab. Durch Rekristallisation des festen Rückstandes aus Methanol erhält man 2,5 g (97%) farblose Kristalle, Schmp. 89°C.

Beispiel 12

3-O-Formyl-(l,2,3,4,5/0)-l,2:4,5-dianhydrocyclohexan-l,2,3,4,5-pentol

3,0 g (17 mmol) (1,2,4,5/3)4,2:4,5-Dianhydro-3-brom-3-desoxi-cyclohexan-l,2,3,4,5-pentol werden in ml wasserfreiem Aceton gelöst und mit 2,4 g (20 mmol) Tetrarnethylarnrnoniumformiat versetzt. Nach 2stündigem Erhitzen unter Rückfluß ist die Umsetzung quantitativ. Man filtriert vom ausgefallenen Tetramethylammoniumbromid ab und destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab. Durch Rekristallisation des festen Rückstandes aus Methanol erhält man 2,4 g (98%) farblose Kristalle, Schmp.

C₇H₈O₄ (156,1)

Ber. C 53,84 H 5,16
gel". C 53,81 H 4,92

¹H-NMR(CDCl₁₁OO MHz):

ι= l,75(d,OOCH,J = 1,5 Hz); 4,3 (m, 3-H);6.66 (m, 1(2,4,5)-H); 7,25 (d, 6_cn-H, J = 17,5 Hz); 7,78 (d,6,._x-H, J = 17,5 Hz).

OOCH

Ber. C 56,46 H 5,92
gef. C 56,39 H 5,87

¹H-NMR(CDCl₁, 270 MHz):

r = 4,43 (m, 3-H); 6,70 (m, 1(2,4,5)-H); 7,26 (br. d. 6_cn-H, J = 17,3 Hz); 7,80 (s, COCH₁); 7,84 (dt, 6„-H, J = 17,3 Hz).

¹³C-NMR (CDCl₁):

δ = 170,84 (CO); 67,98 (3-C); 53,07 (2(4)-C); 50.73 (1(5)-C); 22.66 (6-C); 20,97 (CH₁).

/-^K OAC

Beispiel 13

(1,2.3,4,5/0)-1,2 :4,5-Dianhydro-cyclohexan-1,2,3,4,5-pentol

5,0 g (29,4 mmol) 3-O-Acetyl-(l,2.3,4.5/0)-l,2 :4.5-dianhydro-cyclohexan-UJAS-pentol werden in 20 ml Methanol gelöst. In die Lösung wird 10 Minuten lang Ammoniak eingeleitet. Nach ca. 5stündigem Stehen bei 20°C ist die Verseifung quantitativ. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer hinterbleiben farblose Kristalle, die durch Rekristallisation aus Methylacetat analysenrein erhalten werden. Ausbeute: 3,5 g (94%), Schmp. 127⁰C.

C₆H₈O., (128,1)

Ber. C 56,24 H 6.29
gef. C 56,08 H 6,41

¹H-NMR (CDCl₁, 270 MHz):

j = 5,67 (br. d, 3-H, J = 10,5 Hz); 6,67 (m. 1(2,4.5)-H); 6,90 (d, OH, J = 10,5 Hz); 7,32 (d, 6_cn-H. J = 17.5 Hz); 7,90 (d, 6_CX-H. J = 17,5 Hz).

¹³C-NMR(CDCl,):

δ = 65,00 (3-C); 54,52 (2(4)-C); 53,42 (l(S)-C); 22,01 (6-C).

OH

Beispiel 14

(1,2,4.5/3)4,2:4,5-Dianhydro-cyclohexan-1,2,3,4,5-pentol

5,0 g (29,4 mmol) 3-O-Acetyl-(l,2,4,5/3)-l,2:4,5-dianhydro-cyclohexan-l^^^^-pentol werden in 20 ml Methanol gelöst In die Lösung wird 10 Minuten lang Ammoniak eingeleitet. Nach ca. 5stündigem Stehen bei 20⁰C ist die Verseifung quantitativ. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer hin-

terbleiben farblose Kristalle, die durch Rekristallisation aus Methylacetat analysenrein erhalten werden. Ausbeute: 3,7 g (90%), Sclimp. 82-84°C.

C₆H₈O, (128.1)

ßer.
ge f.

C 56,24
C 56,19

H 6,29
H 6,08

¹H-NMR(CDCI,, 60 MHz):

/ =5.51 (m, 3-H); 6,40 (m. OH); 6,86 (m, 1(2,4,5)-H); 7,30 (d. 6,,,-H. J = 17 Hz); 7,71 (d. 6,_X-H, J = 17Hz).

Wasser aufgenommen und mit Aktivkohle gereinigt. Das Wasser wird abgezogen und der feste Rückstand aus Methanol rekristallisiert. Ausbeute: 7,0 g (75%). Identisch mit authentischer Probe.

¹H-NMR (D„-DMSO, 270 MHz):

ι = 2,21 (d, N-HJ - 9 Hz); 4,93 (t, 5-11, J = 10 Hz); 5.14(t,4(6)-ll,J = 10 Hz); 5,94 (dg. 1(3)-H,J = 10, 4,5 Hz); 8,1 (s, OHc); 8,26 (s, NAc); 8,1-8,3 (m, CH,).

OAc

NHAc

Pentaacetyl-2-desoxi-streptamin

3.5 g (23,4 mmol) (1,2,4,5/3)-l,2 :4,5-Dianhydro-cyclohexan-1,2,3,4,5-pentol werden in 10 ml Wasser aufgenommen und mit 1,25 g 80%iger wäßriger Hydrazinmonohydratlösung versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden auf 50⁰C erwärmt. Nach Zusatz von frisch bereitetem Raney-Nickel (aus 0,5 g Legierung) wird bei 10 at mit Wasserstoff 24 Stunden hydriert. Man saugt vom Katalysator ab, reinigt mit Aktivkohle und destilliert das Wasser möglichst vollständig am Rotationsverdampfer ab. Der feste Rückstand wird in 20 ml Pyridin gelöst und 20 g Essigsäureanhydrid zugegeben. Nach 1 stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Pyridin und überschüssiges Essigsäureanhydrid am Rotationsverdampfer destilliert. Der braune feste Rückstand wird in 20 ml

Beispiel 16

Die gleiche Umsetzung gemäß Beispiel 15 von (1,2,4.5/31-1,2 ^,S-Dianhydro-cyclohexan-l^AS-pentol mit Methylhydrazinlösung führt in 70% Ausbeute zum (±)-Hyosamin.

OH

NHCH₃

Claims

Patentansprüche:
1. Epoxycyclohexen-Derivate der Formel 1

(1)

in der die gestrichelte Linie eine Doppelbindung oder ein Sauerstoflktom gebunden in Form eines Epoxy ds und X ei η Chlor- oder Bromatom oder OH, das verestert mit Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure, die im Phenyl gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Chlor oder Nitro substituiert ist, oder Methansulfonsäure oder veräthert mit Phenol, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch NO₂ substituiert, oder Benzylalkohol sein Jtann, bedeuten, in Form der exo- oder endo-lsomeren.
2. (l,2,4,5/3)-l,2:4,5-Dianhydro-3-brom-3-desoxicyclohexan-l,2,3,4,5-pentol.
3. (l,2,3,4,5/OH^:4^-Dianhydro-3-brom-3-dcs- -^ oxi-cyclohexan-1,23,4,5-pentol.
4. (1,2,4,5/3 )-l,2:4,5-Dianhydro-cyclohexan-1,2,3,4,5-pentol.