DE2537682A1

DE2537682A1 - Epoxy-cyclohexene und derivate

Info

Publication number: DE2537682A1
Application number: DE19752537682
Authority: DE
Inventors: Reinhold Dipl Chem Keller; Horst Prof Dr Prinzbach; Reinhard Dipl Chem Schwesinger
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1975-08-23
Filing date: 1975-08-23
Publication date: 1977-03-03
Also published as: FR2322143A1; JPS5227747A; GB1549222A; US4442299A; DE2537682C2; CH635332A5; FR2322143B1; CH635331A5

Description

BASF Aktiengesellschaft;

Unser Zeichen: 0.Z_o31 ^95 D/Ja 67OO Ludwigshafen, 22.8.1975

Epoxy-cyclohexene und Derivate

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel 1

in der die gestrichelte Linie eine Doppelbindung oder ein Sauerstoffatom gebunden in Form eines Epoxids und X ein Chloroder Bromatom oder OH, das verestert oder veräthert sein kann, bedeuten» Weiterhin betrifft die Erfindung ihre Herstellung und insbesondere die Herstellung der im Hinblick auf die räumliche Stellung des Substituenten X reinen isomeren Verbindungen.

Für die Verbindungen, in denen X OH bedeutet, das verestert sein kann, kommen als Säurekomponente beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure, die im Phenyl gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Chlor oder Nitro substituiert ist, oder Methansulfonsäure in Betracht. Für den Fall, daß die OH-Gruppe veräthert ist, kommen als Ätherkomponente beispielsweise Phenol, gegebenenfalls ein- oder - zweifach durch N0_p substituiert, oder Benzoylalkohol in Betracht.

Die erfindungsgemäßen Brom-epoxy-cyclohexene werden bei der Bromierung von 4,5-Epoxy-cyclohexen mit N-Bromsuccinimid in einem wasserfreien Lösungsmittel erhalten. Die entsprechenden Chlor-epoxy-cyclohexene werden durch Chlorierung mit tert.-Butylhypochlorit unter Belichtung unter an sich üblichen Bedingungen erhalten»

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Die Bromierung wird in einer besonders zweckmäßigen Ausführungsform in wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart einer katalytischen Menge Azobisisobutyronitril in der Siedehitze durchgeführt, wobei man zur Verhinderung von Nebenreaktionen Äthylen durch das Reaktionsgemisch leitet.

Nach Beendigung der Reaktion wird nach dem Abkühlen das Succinimid abgesaugt und die Reaktionslösung vorteilhaft über eine mit Kieselgel gefüllte Säule gereinigt und das Lösungsmittel zweckmäßig unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird zweckmäßig im Methanol gelöst. Hierbei werden vorteilhaft auf 1 Gewichtsteil Rückstand, erhalten aus 1 Gewichtsteil zur Bromierung eingesetzten Epoxy-cyclohexens, 3 Teile Methanol verwendet. Beim Stehenlassen bei Temperaturen von -50 bis -60°C kristallisieren die als Nebenprodukte in geringer Menge unter diesen Bedingungen entstandenen schwerlöslichen 1,4-Dibrom-epoxy-cyclohexene aus.

Es verbleibt ein Isomerengemisch aus endo-Brom-epoxy-cyclohexen und exo-Brom-epoxy-cyclohexen, in dem endo- : exo-Verbindung etwa im Verhältnis 1 : 9 vorliegen. Die beiden Isomeren können chromatographisch an Kieselgel beispielsweise mit Benzol oder Methylenchlorid/Tetrachlorkohlenstoff (1 : 4) getrennt werden.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Di-epoxide der Formel 1, insbesondere der bezüglich der räumlichen Anordnung der beiden Epoxidringe cis-Verbindungen, wird das erhaltene Isomerengemisch oder gegebenenfalls die reine endo- oder exo-Bromverbindung in an sich üblicher Weise epoxidiert, indem man zweckmäßigerweise die Epoxidierung mit Trifluorperessigsäure in Chloroform durchführt.

Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise durch Ausschütteln des organischen Lösungsmittels mit Wasser, Abdestillieren des Lösungsmittels und Umkristallisieren,,

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- 3 - O.Z. 31 4

Bei Verwendung eines aus der Bromierung erhaltenen Isomerengemisches, bei dem das Verhältnis endo- : exo-Verbindung etwa bei 1 : 9 liegt, wird auch im Brom-cis-di-epoxy-cyelohexan etwa das gleiche Isomerenverhältnis im Hinblick auf die Stellung des Bromatoms gefunden. Bei der Umkristallisation aus Methanol kann das exo-Brom-cis-diepoxy-cyclohexan rein erhalten werden»

Eine Reinherstellung der in wesentlich geringerer Menge vorhandenen endo-Brom-di-epoxy-Verbindung ist nur nach wiederholter fraktionierter Kristallisation in Methanol erreichbar.

Zum Gegenstand des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 gehört weiterhin die Einstellung von Isomerisierungsgleichgewichten des Gemisches der beiden isomeren Dibromide in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge eines löslichen organischen oder anorganischen Bromsalzes zur Anreicherung des einzelnen Isomeren und dessen Kristallisation.

Als organische Lösungsmittel kommen insbesondere in Betracht: chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloro form, Ketone, wie Aceton und Nitrile niederer aliphatischer Carbonsäuren, wie Acetonitril. In der Regel werden 10 bis 25 gewichtsprozentige Lösungen eines beliebigen Isomerengemisches hergestellt, 0,5 bis 3 Gew.% eines löslichen Bromidsalzes, bezogen auf das Isomerengemisch, zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperaturen bis zur Siedehitze des verwendeten Lösungsmittels zur Einstellung des Isomerisierungsgleichgewichtes stehengelassen.

Dabei werden bei den Brom-epoxy-eyelohexenen Raumtemperaturen und bei den Brom^di-epoxy-verbindungen Siedetemperaturen bevorzugt. Die Einstellung des Isomerisierungsgleichgewichtes ist insbesondere von dem verwendeten Lösungsmittel abhängig und kann in einfacher Weise durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel mit Benzol als Laufmittel verfolgt werden.

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-¹A- O.Z. 31

Nach der Einstellung des jeweiligen Gleichgewichts wird das verwendete Bromidsalz in der Regel durch überführung in eine wäßrige Lösung abgetrennt und das Isomerengemisch fraktioniert kristallisierte Als in organischen Lösungsmitteln lösliche Bromidsalze kommen bevorzugt Tetraalkylammoniumsalze mit niederen Alkylresten mit 1 bis 5 C-Atomen in Betracht wie Tetramethylammoniumbromid, Tetraäthylammoniumbromid, Tetran-propylammoniumbromid und Tetra-n-butylammoniumbromid_o Es können aber auch beispielsweise Benzyl-trialkylammoniumbromide verwendet werden.

Es wurde gefunden, daß das Gleichgewichtverhältnis von endo- und exo-Brom-epoxy-cyclohexen in Methylenchlorid oder Chloroform 6:4 und das von endo-Brom-cis-diepoxy- zur exo-Brom-cis-diepoxyverbindung in Acetonitril 9 : 1 beträgt.

Durch fraktionierte Kristallisation aus möglichst konzentrierter, heiß gesättigter Lösung in Methanol kann daraus beispielsweise die reine endo-Brom-cis-diepoxy-Verbindung gewonnen werden.

Die reinen isomeren Brom-epoxy-cyclohexene und Brom-di-epoxycyclohexane sind wichtige Ausgangsverbindungen'für die gezielte Herstellung substituierter sterisch einheitlicher 6-Ringverbindungen, insbesondere von Cyclitolen, Aminocyclitolen oder ihren Derivaten, die Bestandteile von Naturstoffen, beispielsweise Antibiotika, sind. Durch die Reinherstellung der isomeren Verbindungen wird erst die Voraussetzung für Umsetzungen zu einer Vielzahl neuer Verbindungen geschaffen. Es können beispielsweise Substitutionen der Bromatome, Reaktionen an der Doppelbindung und/oder an den Epoxydringen durchgeführt werden. Wie die Ausführungsbeispiele zeigen, können die sterisch einheitlichen Verbindungen in hohen Ausbeuten hergestellt werden.

Diese Verbindungen können beispielsweise als Ausgangsverbindungen für Antibiotika-Zwischenstufen verwendet werden, wie die Beispiele für 2-Desoxy-streptamin und Hyosamin zeigen.

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Das Desoxystreptamin oder Hyosamin können für die chemische oder mikrobiologische Synthese von Antibiotika verwendet werden. Sie können beispielsweise den Nährmedien von Mikroorganismen, die antibiotische Verbindungen aufbauen, zugesetzt werden, wie es beispielsweise in dem Buch Structures and Syntheses of Aminoglyoside Antibiotics von S₀ Umezawa in .Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry VoI 30, S. Ill ff (197¹O Academic Press oder von W. Thomas Shier et al in Proceedings of the National Academy of Science 63, 198 - 204 (1969) beschrieben wird.

Das 2-Desoxystreptamin ist ein Bestandteil der bekannten Antibiotika Gentamycin, Kanamycin, Neomycin, Paromycin und Sisomycin. Das Hyosamin ist ein N-Methylderivat des 2-Desoxystreptamycinsο Unter den gleichen Bedingungen kann man aus dem exo-Brom-epoxy-cyclohexen das Epimere des 2-Desoxystreptamins oder Hyosamins herstellen.

In den folgenden Beispielen wird neben den Bezeichnungen exo und endo die den JUPAC-Regeln entsprechende Nomenklatur verwendet. Teile sind Gewichtsteile.

Beispiel 1

(l,2/3)-l,2-Anhydro-3-brom-cyclohex-4-en-l,2-diol und (l,2,3/0)-l,2-Anhydro-3-brom-cyclohex-¹i-en-l,2-diol

In einem 2 1-Dreihalskolben mit Rührer, Gaseinleitungsrohr, Kolonne und Destillationsaufsatz mit Kontaktthermometer (Einstellung 73,5°C) werden 96 g 4,5-Epoxycyclohexen und 1,2 1 absoluter Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Zur azeotropen Entfernung von Wasserresten im Epoxid werden 200 ml Tetrachlorkohlenstoff langsam abdestilliert. Man gibt dann I80 g über KOH, dann Über Phosphorpentoxid im Drehschieberpumpenvakuum bei Zimmertemperatur getrocknetes N-Bromsuccinimid und anschließend 1 g Azobisisobutyronitril zu und leitet während der gesamten Reaktion in schwachem Strom Äthylen ein (ca.

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1 Blase pro sec). Man erwärmt, sobald die Luft aus dem Einleitungsrohr verdrängt ist, gerade so stark, daß nach dem Anspringen der Reaktion das Lösungsmittel langsam tropfenweise abdestilliert. Die Reaktion wird nach 3 Stunden beendet. Man läßt auf O⁰C abkühlen, saugt vom Succinimid ab und reinigt die Reaktionslösung über eine Säule mit 300 g Kieselgel und Tetrachlorkohlenstoff als Elutionsmittel. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der hellgelbe, flüssige Rückstand entspricht einer Ausbeute von 85 - 90 % und kann durch Destillation gereinigt werden, Siedepunkt 40° bei 10"*^ Torr.

C₆H₇OBr (175,0) Ber. C 41,17 H 4,03 Br 45,65 exo-Verbindung: Gef. 41,18 4,13 45,43 endo-Verbindung: Gef. 41,23 4,20 45,38

Erstarrungspunkt von -15 C. Die endo-Verbindung wird als

Die exo-Verbindung ist eine hellgelbe Flüssigkeit mit einem Erstarrungspunkt von -15 C. Die
hellgelbe Flüssigkeit erhalten.

endo exo

Beispiel 2

-l,2:4,5"Dianhydro-3-brom-3-desoxi-cyclohexan-1,2,3,4,5-pentol

6»3 g (30 mmol) Bis-trifluoracetanhydrid werden bei 0⁰C mit 1,2 g (30 mmol) 85 proz. ELO₂ 20 min. gerührt, anschließend wird in 50 ml Methylenchlorid aufgenommen und zur Pufferung unter Eiskühlung mit einem Überschuß an trockenem Na₂HPOj, (ca. 4 g) versetzt. Nach 30 min gibt man 4,4 g (25 mmol) des Isomerengesmisches von (l,2/3)-l,2-Anhydro-3-brom-cyclohex-4-en-l,2-diol und (1,2,3/0)-1,2-Anhydro-3-brom-cyclohex-4-

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en-l,2-diol. Laut DC- und NMR-Kontrolle ist die Reaktion nach 5 Stunden vollständig. Man wäscht mit 20 ml Wasser, trocknet die org. Phase über MgSO^ und zieht das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab. Durch Umkristallisation aus Methanol kann das exo-Isomere rein erhalten werden. Schmp. HO⁰C (farblose Kristalle). Gesamtausbeute: 4,8 g (ca. 85 % bezogen auf 4,5-Epoxycyclohexen).

C₆H₇O₂Br (191,0) Ber. C 37,72 H 3,69 Br 41,83

Gef. C 37,60 H 3,77 Br. 41,68

¹H-NMR (CDCl , 270 MHz): T= 5,21 (m, 3-H, J = 1,5 Hz; 6,59 (dd, 2(4)-H, J = 4,0, = 1,5 Hz); 6,80' (m, 1(5)-H); 7,21 (sd, 6_en-H, J = 17,5 Hz); 7,45 (dt, 6_βχ-Η, J = 17,5, 3 Hz)

¹³C-NMR (CDCl₃) :cT= 52,42 (2(4)-C); 49,79(1(5)-C); 41,19 (3-C); 22,78 (6-C)

Beispiel 3

(l,2,3,4,5/0)-l,2:4,5-Dianhydro-3-brom-3-desoxi-cyclohexan-1,2,3,4,5-pentol

3,0 g (17 mmol) (l,2,4,5/3)-l,2:4,5-Dianhydro-3-brom-3-desoxicyclohexan-l,2,3,4,5-pentol werden in 20 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und mit einer katalytischen Menge (500 mg) Tetraäthylammoniumbromid 5 Stunden rückfließend erhitzt, wobei sich laut Dünnschichtkontrolle ein Gleichgewichtsgemisch des endo- und exo-Isomeren von ca. 9t1 einstellt. Zur Entfernung des Katalysators wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen, der feste Rückstand in 20 ml Methylenchlorid aufge-

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nommen und sofort mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über MgSO^ und Abdestillieren des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man durch Kristallisation aus 20 ml Methanol 2,5 g reines endo-Isomeres vom Schmp_o 142°C (farblose Kristalle). Ausbeute: mit zurückgewonnenem exo-Isomeren quantitativ.

C₆H₇O₂Br (191,0) Ber. C 37,72 H 3,69 Br 41,83

Gef. C 37,90 H 3,83 Br 41,58

¹H-NMR (CDCl₃, 270 MHz): T = 5,27 (t, 3-H, J = 3 Hz) 6,58 (m, 1(5)-H); 6,64 (t, 2(M)-H; J =3,4 Hz); 7,19 (dt, S_Qn - H, J = 17,5, 1,5 Hz); 7,72 (dt, 6_ex - H,J = 17,5, 3 Hz) ¹³-C-NMR (CDCl₃) : ei = 56,40 (2(M)-C); 53,50 (1(5)-C); 45,72 (3-C); 22,71 (6-C)

.0.

Br

Beispiel 4

3-0-4-Nitrophenyl-(l,2/3)-l,2-anhydro-cyclohex-4-en-l,2,3-triol

3-0-M-Nitropheny l-( 1,2,3/O)-1,2-anhydro-cy clohex-4-en-1,2,3-triol-

10 g (57,1 mmol) des bei der Monobromierung von 4,5-Epoxycyclohexen-(l) anfallenden Gemisches von (l,2/3)-l,2-Anhydro-3-brom-cyclohex-4-en-l,2-diol und (1,2,3/O)-I,2-Anhydro-3-bromcyclohex-4-en-l,2-diol werden in 100 ml wasserfreiem Aceton aufgenommen und unter Rühren 16,8 g (60 mmol) Tetramethylammonium-4-nitrophenolat dazugegeben. Die Reaktionslösung wird 5 Stunden bei 20⁰C gerührt. Danach wird vom anfallenden Tetramethylammoniumbromid abfiltriert, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert und der kristallin anfallende Rückstand in 50 ml Methylenchlorid aufgenommen. Um von den restlichen Spuren Tetramethylammoniumbromid zu reinigen, wird

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die Lösung mit 30 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen der organischen Phase über MgSO^ und Abdestillieren des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird das kristalline Produkt über eine Kieselgelsäule (300 g Kieselgel) mit Benzol/ Essigester (4:1) eluiert. Man gewinnt 8,7 g hellgelbe Kristalle des exo-Isomeren, Schmp. 110 - 112°C, und 5,8 g hellgelbe Kristalle des endo-Isomeren, Schmp. 137°C.

C₁₂H₁₁O₄N (233,2) Ber. C 61,80 H 4,75 N 6,00

exo Gef. C 61,55 H 4,79 N 6,17 endo Gef. C 61,79 H 4,73 N 6,08

¹H-NMR (CDCl 60 MHz) : exo:t = 1,79 (dd, 3'(5^f)-H, J = 8, J = 2 Hz); 2,83 (dd, 2^f(6')-H, = 8 J = 2 Hz); 4,11 (m, 4(5)-H); 4,66 (m, 3-H); 6,53 (m, 1(6)-H); 7,28 (m, 6_en(6_ex)-H)

ΖΛ

Beispiel 5

3-0-4-Nitropheny 1- (l,2,4,5/3)-l,2:4,5-dianhydro-cy clohexan-1,2,3,4,5-pentol

8 g (34,3 mmol) 3-0-4-Nitrophenyl-(l,2/3)-l,2-anhydro-eyelohex-4-en-l,2,3-triol werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0⁰C mit 6,8 g (37 mmol) m-Chlorperbenzoesäure versetzt„ Nach 24 stündigem Stehenlassen bei 0⁰C wird die Lösung mit 20 ml einer wäßrigen KHCO^-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über MgSO^ getrocknet und das Lösungsmittel am

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0.ζ. 31 495

Rotationsverdampfer abdestilliert. Das kristallin anfallende Produkt kann durch Rekristallisation aus Methanol analysenrein erhalten werden. Man gewinnt 8,7 g (98 %) farblose Kristalle Schmp. 183 - 185°C.

^:12^H11°5^N

^Ber· ^{C 57}>^{83 H U}»^{44 N 5}»⁶¹ Gef. C 57,68 H 4,39 N 5,72

Beispiel 6

3-0-2, 4-Dinitrophenyl- (1,2/3) -1,2-anhydro-cy clohex-4-en-1,2,3-triol und

3-0-2,4-Dinitrophenyl-(1,2,3/0)-l,2-anhydro-cyclohex-4-en-1,2,3-triol

9 g (50 ramol) des bei der Monobroraierung von 4,5-Epoxycyclohexen-(l) anfallenden Gemisches von (l,2/3)-l,2-Anhydro-3-brom-cyclohex-4-en-l,2-diol und (1,2,3/O)-I,2-Anhydro-3-brom-cyclohex-4-en-l,2-diol werden in 20 ml Chloroform aufgenommen und mit 19,5 g (60 mmol) Tetraäthylammonium-2,4-dinitrophenolat versetzt. Die Lösung wird 12 Stunden bei 20°C stehen gelassen. Danach gibt man noch ca. 300 ml Chloroform dazu und schüttelt die Lösung viermal mit je 400 ml Wasser aus. Nach dem Trocknen der organischen Phase über MgSOj, und Abdestillieren des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird das kristallin anfallende Produkt in 50 ml Benzol/Essigester (4:1) gelöst und über eine Säule mit 300 g Kieselgel eluiert. Man erhält 8,4 g gelbe Kristalle des exo-Isomeren, Schmp. 149°C, und 5,6 g gelbe Kristalle des endo-Isomeren, Schmp. 138°C. Die Ausbeute beträgt 98 %.

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- Il - O₀Z. 31 495

(278,2) Ber„ C 51,80 H 3,62 N 10,06 endo Gef. C 51,64 H 3,85 N 10,20 exo Gef_o C 51,73 H 3,68 N 10,18

¹H-MMR (CDCl^/Dg-DMSO, 60 MHz): exo: T= 1,76 (d, 3'-H, J = 2 Hz); 1,93 (dd, 5^f-H, J = 8,5 J = 2 Hz); 2,78 (d, 6'-H, J = 8,5 Hz); 4,46(m,4(5)-H); 4,8O(m,3-H); 6,75 (m,l(2)-H); 7,45(m, 6_qx (6_en)-H); endo: T= 1,78 (d, 3'-H, J = 2 Hz); 2,01 (dd, 5'-H, J = 8,5 Hz = 2 Hz); 2,71 (d, 6^f-H, J = 8,5 Hz); 4,63 (m,3(4,5)-H); 6,4-6,8 (m,l(2)-H); 7,56 (m, 6_βχ(6_βη)-Η)

Beispiel 7

3-0-2,4-Dinitropheny1-(1,2,4,5/3)-1,2:4,5-dianhydro-cyclohexan-1,2,3,4,5-pentol

g (18 mmol) 3-0-2,4-Dinitrophenyl-(l,2/3)-l,2-anhydro-cyclohex-4-en-l,2,3-triol werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung mit 3,7 g (20 mmol) m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach 24 stündigem Stehenlassen bei 0⁰C wird die Lösung mit 20 ml einer wäßrigen KHCO,-Lösung ausgeschüttelte Die organische Phase wird über MgSO₁₁ getrocknet und das Lösungs-

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- 12 - O, Z. 51 4-95

mittel am Rotationsverdampfer abdestilliert„ Das kristallin anfallende Produkt kann durch Rekristallisation aus Trichloräthylen analysenrein erhalten werden. Man gewinnt 5,1 g (97 %) hellgelbe Kristalle, Schmp. 28O°C

C₁₂H₁₀O₇N₂ (294,2) Ber. C 48,98 H 3,42 N 9,52

Gef. C 48,88 H 3,37 N 9,31

¹H-NMR (Dg-DMSO, 60 MHz): r= 1,66 (d, 3'-H, J = 2 Hz); 1,90 (dd, 5'-H, J = 8 Hz, J = 2 Hz); 2,40 (d, 6»-H, J = 8 Hz); 4,66 (m, 3-H); 6,93 (m, 1(2,4,5)-H); 7,55 (m,

Beispiel 8

3-0-4-Nitrobenzoyl-(l,2,3/0)-l,2-anhydro-cyclohex-4-en-1,2,3-triol

10 g (57,1 mmol) des Isomerengemisches von (l,2,/3)-l,2-Anhydro-3-brom-cyclohex-4-en-l,2-diol und (1,2,3/0)-1,2-Anhydro-3-bromcyclohex-4-en-l,2-diol werden in 100 ml wasserfreiem Aceton aufgenommen und unter Rühren 18,5 g (60 mmol) Tetramethylammonium-4-nitrobenzoat dazugegeben. Die Reaktionslösung wird 5 Stunden bei 20⁰C gerührt. Danach wird vom anfallenden Tetramet hy lammoniumbr omi d abfiltriert, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert und der kristallin anfallende Rückstand in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase über MgSO₂, getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Durch Umkristallisieren aus Methanol kann das endo-Isomere rein erhalten werden.

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ο. ζ. y> 495

Gesamtausbeute: 14,1 g (95 %)
Schmp. 126°C (hellgelbe Kristalle)

(261,2)

Ber.	C	59	,78	H	4,	24	N	5	,36
Gef.	C	59	,83	H	4,	37	N	5	,63

¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): T= 1,70 (m, Phenyl) 4,06 (m, 2-H); 4,40 (m, 3(O-H); 6,2-6,6 (1(6)-H); 7,4 (m, 5-H)

Beispiel 9

(l,2,3,4,5/0)-l,2:4,5-Dianhydro-3-0-methansulfonyl-cyclohexan-1,2,3,4,5-pentol und DL-(l,2,3/4,5)-l,2:4,5-Dianhydro-3-0-methan-sulfonyl-cyclohexan-1,2,3,4,5~pent öl

Die Mutterlauge der NBS-Bromierung von 4,5-Epoxicyclohexen wird unter vermindertem Druck weitgehend von Lösungsmittel befreit, pro Mol bromierten 4,5-Epoxicyclohexens mit 26,3 g (0,15 mol) trockenem Tetraäthylammoniumformiat und gerade soviel absolutem Chloroform versetzt, daß alles Ammoniumsalz gelöst ist. Nach 24 stündigem Stehen bei 20⁰C wird zweimal mit Wasser ausgeschüttelt, in die organische Phase Ammoniak bis zur Sättigung eingeleitet und, nach Verdünnen mit Tetrachlorkohlenstoff, mehrmals mit Wasser extrahiert. Die wäßrige Phase wird i.Vak. zur Trockne eingeengt, der Rückstand i.Vak. (70⁰C/ 0,01 Torr) destilliert. Das Destillat (1,2-Anhydro-cyclohex-4-en-l,2,3-triole) wird in Chloroform gelöst und mit 20 Mol? Überschuß m-Chlorperbenzoesäure 24 Stunden bei 0 - 10⁰C gerührt. Die Lösung wird i.Vak. weitestgehend eingeengt, der Rückstand mit Äther aufgenommen und mit Wasser zweimal ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird i.Vak. zur Trockne eingeengt und im Dxffussionspumpenvakuum gut getrocknet, der Rückstand mit 20 MoIJi Überschuß Methansulfonsäureanhydrid in Pyridin 24 Stunden

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bei 0 - 10°C belassen» Es wird überschüssiges Reagenz unter Eiskühlung mit wenig Wasser zerstört, in eine Mischung aus Eis und Schwefelsäure gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase nochmals mit Wasser gewaschen, das Methylenchlorid ioVak. abgezogen, der Rückstand in Methanol mit Aktivkohle gereinigt und bei tiefer Temperatur (ca. -20⁰C) evtl. nach Animpfen mit den kristallinen Isomeren belassen. Die beiden Isomeren können durch PSC (Kieselgel; CHCl,/Aceton 4 : 1) getrennt werden. Die trans-Verbindung besitzt den höheren R_-Wert.

(1,2,3,4,5/O)-1,2:4,5-Dianhydro*-3-0-methansulfony 1-cyclohexan-1,2,3,4,5-pentol

3 % farblose Kristalle, Schmp. 134 - 136⁰C.

C₇H₁₀O₅S (206,2) Ber. C 40,77 H 4,89 S 15,55

Gef. C 40,51 H 4,96 S 15,72

/—Λ OSO

¹H-NMR (D₆-DMSO): = 4,47 (mc, 3-H), 6,67 (mc, 1,2,4,5-H u. CH ), 7,25-8,09 (m, 6-H).

¹³C-NMR (D₆-DMSO): ppm = 75,6 (C-3), 53,8 (C-I,5), 38,9 (CH₃-C), 22,2 (C-6).

DL-(l,2,3/4,5)-l,2:4,5-Dianhydro-3-0-methansulfonyl-cy'clohexan-1,2,3,4,5-pentol

5 % farblose Kristalle, Schmp, 88 - 89⁰C.

C₇H₁₀O₅S (206,2) Ber. C 40,77 H 4,89 S 15,55

Gef. C 40,51 H 5,01 S 15,71

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709809/1 108

- 15 - C₀Z. !31

¹H-NMR (CDCl₃): = 4,75 (d, 3"H), 6,50 6,93 (m, 2 H), 6,78 (mc, 5 H), 7,62 (mc, 6-H),

¹³C-NMR (CDCl₃): ppm = 72,3 (C-3), 51,3 (C-2), 49,6 (C-H), 49,5 (C-5), 49,1 (C-I), 39,0 (CH₃-C), 23,2 -(C-6).

Beispiel 10

3-0-Acetyl-(l,2,4,5/3)-l,2:4,5-dianhydro-cyclohexan-l,2,3,4,5-pentol

3,0 g (17 mmol) (l,2,3,4,5/0)-l,2:4,5-Dianhydro-3-brom-3-desoxicyclohexan-l,2,3,4,5-pentol werden in 20 ml wasserfreiem Aceton gelöst und mit 2,7- g (20 mmol) wasserfreiem Tetramethylammoniumacetat versetzt. Nach 2 stündigem Erhitzen unter Rückfluß ist die Umsetzung quantitativ. Man filtriert vom ausgefallenen Tetramethylammoniumbromid ab und destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab. Durch Rekristallisation des festen Rückstandes aus Methanol erhält man 2,5 g (97 %) farblose Kristalle, Schmp. 91°C.

C₈H₁₀O₄ (170,1) Ber. C 56,46 H 5,92

Gef. C 56,57 H 6,17

¹H-NMR (CDCl₃, 270 MHz) : T = 4,46 (m, 3-H₅ J = 1,5 Hz); 6,86 (m, 1(5)-H); 6,93 (dd, 2(4)-H, = 4, = 1,4 Hz); 7,25 (sd, 6_en-H, J = 17,3 Hz); 7,68 (dt, 6_Θχ-Η, J = 17,3, • 3 Hz); 7,84 (s, COCH )

- 16 -

- 16 - 0.7. 31

¹³C-NMR (CDCl,): (A 169,70 (CO); 63,26 (3-C); ^9,99 (2(4)-C); 49,54 (l(5)-c); 22,76 (6-C); 20,82 (CH,)

OAC

Beispiel 11

3-0-Acetyl(l,2,3,4,5/0)-l,2:4,5-dianhydro-cyclohexan-l,2,3,4,5-pentol

3,0 g (17 mmol) (l,2,4,5/3)-i,2:4,5-Dianhydro-3-brom-3-desoxicyclohexan-l,2,3,4,5-pentol werden in 20 ml wasserfreiem Aceton gelöst und mit 2,7 g (20 mmol) wasserfreiem Tetramethylammoniumacetat versetzt . Nach 2 stündigem Erhitzen unter Rückfluß ist die Umsetzung quantitativ. Man filtriert vom ausgefallenen Tetramethylammoniumbromid ab und destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab. Durch Rekristallisation des festen Rückstandes aus Methanol erhält man 2,5 g (97 %) farblose Kristalle, Schmp. 89⁰C.

C₈H₁₀O₄ (170,1) Ber. C 56,46 H 5,92

Gef. C 56,39 H 5,87

¹H-NMR (CDCl₃, 270 MHz): T= 4,43 (m, 3-H); 6,70 (m, 1(2,4,5)-H); 7,26 (br. d,

J = 17,3 Hz); 7,80 (s, COCH₃); 7,84 (dt, 6_ex-H, J = 17,3 Hz) ¹³C-NMR (CDCl₃): cT = 170,84 (CO); 67,98 (3-C); 53,07 (2(4)-C); 50,73 (1(5)-C); 22,66 (6-C); 20,97 (CH,)

/—\ OAC

-17 -

709S09/1108

O.ζ. 31 495

Beispiel 12

3-0-Pormyl-(l,2,3,4,5/0)-l,2:4,5-dianhydro-cyclohexan-l,2,3,4,5-pentol

3,0 g (17 mmol) (l,2,4,5/3)-l,2:4,5-Dianhydro-3-brom-3-desoxicyclohexan-l,2,3,4,5-pentol werden in 20 ml wasserfreiem Aceton gelöst und mit 2,4 g (20 mmol) Tetramethylammoniumformiat versetzt. Nach 2 stündigem Erhitzen unter Rückfluß ist die Umsetzung quantitativ. Man filtriert vom ausgefallenen Tetramethylammoniumbromid ab und destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab. Durch Rekristallisation des festen Rückstandes aus Methanol erhält man 2,4 g (98 %) farblose Kristalle, Schmp.

C₇H₈O₄ (156,1)

Ber. C 53,84 H 5,16 Gef. C 53,81 H 4,92

¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): T= 1,75 (d, OOCH, J = 1,5 Hz); 4,3 (m, 3~H); 6,66 (m, 1(2,4,5)-H); 7,25 (d, 6_en-H, 7,78 (d, 6_a -H, J = 17,5 Hz)

1(2,4,5)-H); 7,25 (d, 6_en-H, J = 17,5 Hz);

0
/\OOCH

Beispiel 13

(1,2,3,4,5/O)-I,2:4,5-Dianhydro-cyclohexan-1,2,3,4,5-pentol

5,0 g (29,4 mmol) 3-0-Acetyl-(l,2,3,4,5/0)-l,2:4,5-dianhydrocyclohexan-l,2,3,4,5-pentol werden in 20 ml Methanol gelöst. In die Lösung wird 10 Minuten lang Ammoniak eingeleitet» Nach ca. 5 stündigem Stehen bei 20°C ist die Verseifung quantitativ. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer hinterbleiben farblose Kristalle, die durch Rekristallisation aus Methylacetat analysenrein erhalten werden. Ausbeute: 3,5 g (94 %), Schmp. 127°C.

- 18 709809/1 108

- 18 - O.Z, 31 495

(128.1) Ber. C 56,24 H 6,29

Gef. C 56,08 H 6,41

¹H-NMR (CDCl₃, 270 MHz): y = 5,67 (br.d, 3-H, J = 10,5 Hz); 6,67 (m, 1(2,4,5)-H); 6,90 (d, OH, J = 10,5 Hz); 7,32 (d, 6_en-H, J = 17,5 Hz); 7,90 (d, 6_ex-H, J = 17,5 Hz)

¹³C-NMR (CDCl,): of= 65,00 (3-C); 54,52 (2(4)-C); 53,42 22,01 (6-C)

ÄOH
,α

Beispiel l4

(1,2,4,5/3)-!,2:4,5-Dianhydro-cyclohexan-1,2,3,4,5-pentol

5,0 g (29,4 mmol) 3-0-Acetyl (1,2,4,5/3)-l,2:4,5-dianhydrocyclohexan-l,2,3,4,5-pentol werden in 20 ml Methanol gelöst. In die Lösung wird 10 Minuten lang Ammoniak eingeleitet. Nach ca. 5 stündigem Stehen bei 20⁰C ist die Verseifung quantitativ. Nach dem Abdestxllieren des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer hinterbleiben farblose Kristalle, die durch Rekristallisation aus Methylacetat analysenrein erhalten werden. Ausbeute: 3,7 g (90 Ji), Schmp. 82° - 84°C.

C₆H₈O₃ (128,1) Ber. C 56,24 H 6,29

Gef. C 56,19 H 6,08

¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): T= 5,51 (m, 3-H); 6,40 (m, OH); 6,86 (m, 1(2,4,5) -H); 7,30 (d, 6_en-H, J = 17 Hz); 7,71 (d, 6_ex-H, J = 17 Hz)

- 19 709809/1108

- 19 - η.ζ. 51

Beispiel 15
Pentaacetyl-2-desoxi-streptamin

3,5 g (23,4 ramol) (l,2,4,5/3)-l,2:4,5-Dianhydro-cyclohexan-1,2,3,4,5-pentol werden in 10 ml Wasser aufgenommen und mit 1,25 g 80 /Siger wäßriger Hydrazinmonohydratlösung versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden auf 50°C erwärmt. Nach Zusatz von frisch bereitetem Raney-Nickel (aus 0,5 g Legierung) wird bei 10 at mit Wasserstoff 24 Stunden hydriert. Man saugt vom Katalysator ab, reinigt mit Aktivkohle und destilliert das Wasser möglichst vollständig am Rotationsverdampfer ab. Der feste Rückstand wird in 20 ml Pyridin gelöst und 20 g Essigsäureanhydrid zugegeben. Nach 1 stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Pyridin und überschüssiges Essigsäureanhydrid am Rotationsverdampfer destilliert. Der braune feste Rückstand wird in 20 ml Wasser aufgenommen und mit Aktivkohle gereinigt. Das Wasser wird abgezogen und der feste Rückstand aus Methanol rekristallisiert. Ausbeute: 7,0 g (75 %). Identisch mit authentischer Probe.

¹H-NMR (D₆-DMSO, 270 MHz): T = 2,21 (d, N-H, J = 9 Hz); 4,93 (t, 5-H, J = 10 Hz); 5,14 (t, 4(6)-H, J = 10 Hz); 5,94 (dg, K3)-H, J = 10, 4,5 Hz); 8,1 (s, OHc); 8,26 (s, NAc); 8,1 - 8,3 (m, CH₀)

OAc

- 20 7nQftnQ/11flfl

- 20 - ι). Z₁ 3-

Beispiel l6

Die gleiche Umsetzung gemäß Beispiel 15 von (1,2,4,5/3)-1,2:4,5-Dianhydro-cyclohexan-l,2,3,4,5"pentol mit Methyl hydrazinlösung führt in 70 % Ausbeute zum (jO-Hyos ami η.

NHCH,

709809/1108 _ ₂₁_

Claims

Patentansprüche 1. Verbindungen der Formel 1

in der die gestrichelte Linie eine Doppelbindung oder ein Sauerstoffatom gebunden in Form eines Epoxyds und X ein Chlor- oder Bromatom oder OH, das verestert oder veräthert sein kann, bedeuten«
2. (l,2/3)-l,2-Anhydro-3-brom-cyclohex-4-en-l,2-diol.
3. (l,2,3/0)-l,2-Anhydro-3-brom-cyclohex-4-en-l,2-diol.
4. (1,2,4,5/3)-1,2:4,S-Dianhydro^-brom^-desoxi-cyclohexan-1,2,3,4,5-pentol.
5. (1,2,3,4,5/0)-l,2:4,5-Dianhydro-3-brom-3-desoxi-cyclohexan-l,2,3,4,5-pentol.
6. (1,2,4,5/3)-!,2:4,5-Dianhydro-cyclohexan-1,2,3,4,5-pentöl.

BASF Aktiengesellschaft

J)

709809/1108