AT226222B

AT226222B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Ketonen

Info

Publication number: AT226222B
Application number: AT729360A
Authority: AT
Inventors: Herchel Dr Smith
Original assignee: Smith Herchel
Priority date: 1959-09-25
Filing date: 1960-09-26
Publication date: 1963-03-11

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Ketonen
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;reaktiv ist, wird der Mannich-Reaktion unterworfen, wobei mittels Formaldehyd (oder eines Formaldehydpolymerisats) und Diäthylamin das acetylenische Amin (IV) erhalten wird.

Die nächste Stufe ist die Hydratisierung der Acetylenbindung unter geeigneten Bedingungen, beispielsweise mit wässerigem Quecksilber-II-sulfat und Schwefelsäure, zum 3-Ketoamin (V). Dieses 3-Ketoamin, welches leicht, sogar bei Destillation, Diäthylamin abspaltet, sein Spaltprodukt, das Vinylketon (VI), oder ein Gemisch von beiden wird mit 2-Methylcyc1ohexan-1, 3-dion (VII) unter Rückfluss in Benzol, das Pyridin enthält, kondensiert. Das Produkt dieser Michael-Kondensation ist das dicyclische Triketon (VIII), welches das ganze Kohlenstoffskelett eines 19-Nor-D-homo-steroids enthält.

Durch Kochen dieses Triketons am Rückfluss in Xylol in Gegenwart von Triäthylammoniumbenzoat als Katalysator wird eine innere Aldolkondensation und Dehydratisierung bewirkt, wobei sich das tricyclische Diketon (IX) bildet, das im neugebildeten Ring, welcher dem Ring C bei der 8 (14)-Stellung des Endsteroids entspricht, eine Doppelbindung aufweist. Dieses tricyclische Diketon ist ein Gemisch von Enantiomeren, wobei nur bei C13 ein asymmetrisches Zentrum vorhanden ist. Es wird nur die 13 -Verbindung beschrieben, obgleich natürlich das Gemisch (sowie auch die im folgenden beschriebenen Verbindungen) eine gleiche Menge der 13 a-Verbindung enthält ; die Aufarbeitung zur Bildung eines 13 ss-Enantiomers kann bei irgendeiner geeigneten Stufe durchgeführt werden.

Bei der katalytischen Hydrierung des tricyclischen Diketongemisches wird der Ring C abgesättigt und es wird ein öliges Gemisch reduzierter tricyclischer Diketone (X), in welchen zwei weitere asymmetrische Zentren als Cg und Cr4 aufscheinen, erhalten. Nun folgt die Cyclodehydratisierung dieses Gemisches mit methanolischer Chlorwasserstoffsäure bei Zimmertemperatur, wobei der Ring B gebildet wird und sich das tetracyclische Keton (XI) ergibt. Dieses Keton, das mit 51% Ausbeute aus dem Diketon (IX) erhalten wird, ist (¯)-D-homo-9(11)-dehydro-östron-methyläther und weist bei Cg und C14 die richtige stereochemische Konfiguration auf.

Die Reduktion des Ketons (XI) mit Kalium und Ammoniumchlorid in flüssigem Ammoniak ergibt
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homo-östron-methyläther (XIII) umgewandelt. Wenn schliesslich der Ketoäther (XIII) mit Benzaldehyd in Gegenwart einer Base kondensiert wird, wird ein Benzylidenderivat (XIV) erhalten, das identisch ist mit der Substanz, die nach Johnson und Mitarbeitern, J. Amer. Chem. Soc., 74,2832 (1952) durch Ozonolyse zu Homomarrianolsäuremethyläther, Pyrolyse des Bleisalzes dieser Säure und Demethylierung in Östron umgewandelt wurde. Östron kann leicht zu Östradiol (XVI) reduziert werden.

Es wurde ferner gefunden, dass ähnliche Reaktionsfolgen durchgeführt werden können, in welchen statt 2-Methylcyc1ohexan-1, 3-dion (VII) das entsprechende Cyclopentanderivat (XXV) verwendet wird,
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Das 3-Ketoamin (V), sein Spaltprodukt, das Vinylketon (VI) oder ein Gemisch von beiden wird mit 2-Methy1-cyc1opentan-1, 3-dion (XXV) unter Rückfluss mit methanolischer Kaliumhydroxydlösung kondensiert. Das erhaltene Michaeladdukt (XXVI) wird unter Rückfluss in trockenem Benzol behandelt, welches p-Toluolsulfonsäure enthält, unter sofortiger Entfernung von Wasser und ergibt das tetracyclische Keton (XXVII), welches in 8, 9- und 14, 15-Stellung ungesättigt ist und ein äquimolekulares Gemisch oder ein Racemat der 13 oc- und 13,8-Enantiomere ist. Nur die 13 -Verbindungen werden in der Struktur-
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Die Hydrierung des Ketons (XXVII) unter Verwendung eines Raney-Nickel-Katalysators mit mässiger Aktivität geht selektiv unter Bildung von 8-Dehydro-östron-methyläther (XXVIII) vor sich, wobei das Wasserstoffatom bei der 14-Stellung in trans-Stellung zu der 13-Methylgruppe eingeführt wird. Die
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Ein Verfahren gemäss der Erfindung besteht demgemäss in der Herstellung von substituierten Ketonen, wobei ein Vinylketon oder Derivat hievon der allgemeinen Formel Ar-C (R) z-C (R) -CHg-COVi, in welcher Ar eine Arylgruppe, die in wenigstens einer o-Stellung unsubstituiert ist, jede Gruppe R Wasserstoff oder ein organischer Substituentent und Vi entweder eine Vinylgruppe oder eine subsituierte Äthylgruppe ist, die durch eine Abspaltungsreaktion in eine Vinylgruppe übergeführt werden kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-CO-CHR-Z, in welcher RI eine Alkylgruppe und R2 Wasser-

stoff oder ein organischer Substituent und Z eine auf den Wasserstoff am benachbarten Kohlenstoffatom aktivierend wirkende Gruppe, z.

B. eine Cyangruppe, eine veresterte Carbonsäuregruppe oder ein in oc-Stellung eine Ketogruppe aufweisender Substituent ist, kondensiert wird. Das Verfahren der Erfindung besteht insbesondere in der Herstellung von Verbindungen der Formel
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wird durch die Natur des Substituenten, der in der Gruppe Ar vorhanden ist, und dass die folgende Cycli- sierung leichter durchzuführen ist, wenn die Gruppe Ar entweder in der m-Stellung oder anderswo einen
Substituenten enthält, welcher die o-Stellung aktiviert, bei welcher die Cyclisierung stattfindet.

Wenn ein Produkt des erfindungsgemässen Verfahrens für eine der beschriebenen Synthesen verwendet werden soll, in welcher die B-Ring-Cyclisierung bewirkt wird, dann kann es, wenn nicht ein geeigneter Substituent in einer späteren Stufe eingeführt wird, wünschenswert sein, nur Verbindungen mit solchen Ar-Gruppen zu verwenden, die Substituenten haben, welche die o-Stellung aktivieren und mit welchen die Cyclisierung deshalb leichter durchzuführen ist. Jene Substituenten, welche später die Durchführung des B-Ringschlusses erleichtern, sind m-Substituenten (in p-Stellung zur Stelle des Ringschlusses), die in elektrophiler aromatischer Substitution einen aromatischen Ring aktivieren und vorherrschend o-und p-dirigierend sind ; beispielsweise eine Alkoxy- oder Hydroxygruppe.

Produkte des erfindungsgemässen Verfahrens, in welchen Ar einen aktivierenden Substituenten enthält und Z einen cc etosubstituenten im Ringschluss mit R2 bedeutet, so dass die Gruppe R2¯C-C-Z entweder einen 6- oder 5-gliedrigen carbocyclischen Ring bildet, können unmittelbar im geeigneten sauren Milieu zu tetracyclischen Dienen cyclisiert werden, aus welchen Steroide hergestellt werden können, und sind daher von besonderem Wert.

Die Vinylketone und Vinylketonderivate, die verwendet werden können, sind jene, die in der franz.

Patentschrift Nr. 1. 276. 081 beschrieben sind und umfassen Verbindungen, in welchen die Gruppe Vi eine ss-Diorganoaminoäthylgruppe (besonders eine ss-Dialkylaminoäthylgruppe, beispielsweise eine ss-Di- äthylamino thylgruppe) ist, in welchen solch eine Gruppe mit einem Alkylhalogenid (vorzugsweise einem Alkyljodid, beispielsweise Methyljodid) quatemisiert ist, oder eine ss-Chlor-oder ss-Bromäthylgruppe ist.

Die Reaktion kann unter Bedingungen, die für eine Michael-Kondensation geeignet sind, durchgeführt werden. So kann die Kondensation durchgeführt werden durch Zusammenbringen der beiden Reaktionskomponenten in Lösung in Gegenwart einer Base, beispielsweise Pyridin, Triäthylamin, Diäthylamin, Natriumhydroxyd oder Natriummethylat und durch Erhitzen, sofern dies erforderlich ist. Die Art und Menge der bei der Kondensationsreaktion verwendeten Base ist abhängig von den im Einzelfall verwendeten Reagentien. Wo das verwendete Vinylketonderivat ein Ketoamin ist und Dialkylamin bei der Reaktion abgespalten wird, kann sich der Zusatz von Base erübrigen. Wo anderseits das verwendete Vinylketonderivat ein Chlor- oder Bromketon ist, wird es üblicherweise erforderlich sein, grössere Mengen Base zu verwenden.

Sofern die Verbindung R2COCHRIZ ein 2-Alkylcyclopentan-l, 3-dion ist, ist die Gruppe Vi der Verbindung, welche mit dieser kondensiert ist, vorzugsweise eine Vinylgruppe und das Dion wird im Überschuss der molekularäquivalenten Menge verwendet.

Bei der Infrarotspektroskopie wurde beobachtet, dass in einigen Fällen die Triketonprodukte der Kondensationsreaktion das echte Triketon augenscheinlich im Gleichgewicht mit einer oder beiden möglichen aldolisierten Formen enthält.

Die Verbindungen der Erfindung sind verwendbar bei der Totalsynthese der Steroide, wie dies oben dargestellt ist.

Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele dargestellt, in welchen sich die Infrarotabsorptionsdaten auf die Lage der Maxima in cm-1 und die Ultraviolettabsorptionsdaten sich auf die Maxima in m [i mit Zahlen in Klammern, welche die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben, beziehen. Die in diesen Beispielen beschriebenen Verbindungen sind ihrer Art nach labil, gewöhnlich nicht kristallisationsfähig und schwierig zu reinigen, weil sie bei der Destillation dazu neigen, sich in Umkehrung der Michael-Kondensationsreaktion zu zersetzen. Die Ausgangsmaterialien sind hauptsächlich in der franz. Patentschrift Nr. 1. 276. 081 beschrieben.

Beispiel 1 : 9 g eines Gemisches von l-Diäthylamino-6- (m-methoxyphenyl) -hexan-3-on (V) und 6- (m-Methoxyphenyl)-hex-l-en-3-on (VI), wobei das Ketoamin überwiegt, wurden mit 4 g 2-Methyl- cyclohexan-l, 3-dion (VII) in 46 ml Benzol, das 3, 5 ml Pyridin enthielt, 15 h lang unter Rückfluss gekocht. Die gekühlte Lösung wurde gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 8, 2 g Triketonaddukt 2- [6'- (m-Methoxyphenyl)-3'-oxohexyl]-2-methylcyclohexan-l, 3-dion (VIII) mit einer Infrarotabsorption von 1700,1710, 1715, welches bei 180-185 C/0, 003 mm Hg destilliert werden konnte, erhalten.

Beispiel 2 : 19 g eines Gemisches von l-Diäthylamino-6-phenylhexan-3-on und 6-Phenylhex-len-3-on, erhalten durch Destillation der ersteren Verbindung, wurden mit 8, 4 g 2-Methylcyclohexan- 1,3-don in 97 ml Benzol, das 7, 4 ml Pyridin enthielt, 15 h lang unter Rückfluss gekocht. Die gekühlte Lösung wurde gewaschen und getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden 28 g rohes Triketon-
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wurden mit 2, 8 g 2-Methylcyclopentan-l, 3-dion (XXV) in 20 ml 0, 12%iger trockener methanolischer Kaliumhydroxydlösung 12 h lang unter Rückfluss gekocht. Das meiste Methanol wurde unter reduziertem Druck entfernt.

Nun wurden 50 ml eines Gemisches von gleichen Vol.-Teilen Benzol und Äther zuge- fügt, das Gemisch wurde abwechselnd mit Wasser, Alkali und Salzsäure gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurden 6, 7 g Triketonaddukt 2- [6'- (m-Methoxyphenyl)-3'-oxo-hexyl]-

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weise im Verlauf von 1 h eine Lösung von 21 g Semicarbazid-hydrochlorid und 28, 2 g Natriumacetat in 200 ml Wasser unter kräftigem Rühren zugefügt. Das ausgeschiedene Semicarbazon wurde dann abfiltriert, mit Methanol gewaschen und durch Rühren in am Rückfluss kochendem Methanol gereinigt.

Nach Filtrieren wurde ein blasscremefarbiges Pulver, Fp. 179-182 C, erhalten.

34 g des ausgeschiedenen Semicarbazons wurden in einer Lösung von 34 g Kaliumhydroxyd in trockenem Äthylenglykol bei 130 C gelöst, das Gemisch 1 h lang auf 160 C und danach 30 min lang auf 180 C erhitzt. Das Glykol wurde durch Destillation bei 0, 01 mm Hg entfernt, der zurückbleibende Feststoff in 150 ml Wasser gelöst und die Lösung mit Salzsäure gegen Kongorot sauer gemacht, über Nacht auf 0 C gekühlt und abfiltriert. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Wasser ergaben sich 10 g 2- Äthylcyc1opentan-1, 3-dion, Fp. 180 C mit Sublimation.
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in einer trockenen 0, 12%gen methanolischen Kaliumhydroxydlösung 18 h lang unter Rückfluss gekocht.

Die so erhaltene Lösung wurde abfiltriert, zur Trockene verdampft und der Rückstand in Äther gelöst. Die Ätherlösung wurde abwechselnd mit Alkali, Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab als Rückstand das Triketonaddukt 2-[6'- (m-Methoxyphenyl) -3' -oxohexyl]-2- thyl- cyc1opentan-1, 3-dion (7, 1 g) als Harz, das danach zu dem tetracyclischen Dien ()-8, 14-Bisdehydro-18homo-östron-methyläther umgewandelt wurde.

Beispiel 5 : 50 g Methylisobutylketon und 160 g Diäthyloxalat wurden einer eiskalten Lösung von 23 g Natrium in 350 ml trockenem Äthanol unter heftigem Rühren zugefügt, das Gemisch dann 30 min unter Rückfluss gekocht, in Eis gekühlt und dann 55 ml wässerige Schwefelsäure (50%) schnell hinzugegeben. Nach 15 min stehenlassen wurde das Natriumsulfat abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und die Waschlaugen dem Filtrat zugefügt, das dann unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft wurde.

Es hinterblieb Äthyl-4-isopropyl-2, 3, 5-trioxocycIopentylglyoxylat als nicht kristallisierbares Öl. Dieses Öl wurde mit 1500 ml 2 n-Salzsäure 1 h lang gekocht und die heisse Lösung von dem zurückbleibenden teerigen Material dekantiert. Die dekantierte Lösung schied nach Kühlen Kristalle aus, welche abfiltriert und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert wurden. Das so erhaltene 2-IsopropylcycIopentan-1, 3, 5-trion hatte einen Fp. 109-112 C.

25 g des so erhaltenen Trions wurden analog dem Verfahren, welches für die entsprechende 2-ÄthylVerbindung in Beispiel 4 beschrieben ist, behandelt ; es wurden so 8, 9 g 2-Isopropylcyclopentan-l, 3-dion mit einem Fp. 146 C erhalten.

6 g eines Gemisches von 1-Diäthylamino-6-(m-methoxyphenyl)-hexan-3-on (V) und 6- (m-Methoxy- phenyl)-hex-l-en-3-on (VI) (siehe Beispiel 1) wurden mit 3 g 2-Isopropylcyclopentan-l, 3-dion kondensiert, wobei ein ähnliches Verfahren angewandt wurde, wie dieses für die Michael-Kondensation in Beispiel 4
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in Beispiel 3 beschrieben, bearbeitet und ergab das rohe Triketonaddukt, 8 g 2- [6'- (m-Methoxyphenyl)- 3'-oxohexyl]-2-methylcyclopentan-l, 3-dion. Davon wurde eine kleine Menge bei 0, 2 mm Hg Druck zur Analyse destilliert.

(Die Analyse ergab : 72, 3% C, 7, 45% H ; die Bruttoformel CnjHO erfordert : 72, 1% C, 7, 65% H. )
Beispiel 7 : Ein Gemisch von 3, 3 g rohem 6-Phenylhex-l-en-3-on (erhalten durch langsame Destillation des Ketoamins l-Diäthylamino-6-phenylhexan-3-on), 1, 5 g 2-Methylcyclopentan-l, 3-dion und 5, 8 ml 0, 12%igem wasserfreien methanolischen Kaliumhydroxyd wurde 5 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand mit Wasser behandelt und mit Äther extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Ätherextrakte wurden eingedampft
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(6'-phenyl-3'-oxohexyl)-cyclopentan-l, 3-dionAldolform im Gleichgewicht mit dem Triketon angezeigt wird.

Beispiel 8 : 1 g 6- (m-Nitrophenyl) -hex-1-en-3-on, eine kleine Menge l-Diäthylamino-6- (m-nitro- phenyl)-hexan-3-on enthaltend, aus welchem es durch Destillation erhalten worden war, wurde in 10 ml wasserfreiem 0,1%gen methanolischen Kaliumhydroxyd mit l, 5 g 2-Methylcyc1opentan-1, 3-dion 12 h lang unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde gekühlt, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert.

Die Extrakte wurden mit Natriumbikarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft ; es blieben 1, 3 g eines Harzes zurück. Nach Zugabe von Äthanol kristallisierte dieses ; nach Umkristallisieren aus

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Beispiel 9 : Zu 2, 3 g rohem Ketoamin l-Diäthylamino-6- (m-methoxyphenyl)-hexan-3on [erhalten durch Hydratisierung von 1-Diäthylamino-6-(m-methoxyphenyl)-hex-2-in] wurden 1 g 2-Methylcyclo- hexan-1, 3-dion, 1 m1 Pyridin und 12 ml Benzol zugegeben und das Gemisch 15 h lang unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde gekühlt und das nicht umgesetzte Dion abfiltriert, dem Filtrat ein wenig Äther zugegeben und die ätherische Lösung mit Säure, dann mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterblieben als Rückstand 1, 7 g des Rohaddukts 2- [6'- (mMethoxyphenyl)-3'-oxohexyl]-2-methylcyclohexan-1,3-dion, das die gleiche Infrarotabsorption hatte wie das Produkt des Beispiels 1.

Beispiel 10 : Zu einem Gemisch von 0, 625 g 1-Chlor-6-(m-methoxyphenyl)-hexan-3-on, 0,47 g 2-Methyl-cyclohexan-l, 3-dion und 0, 06 ml tert. Butylalkohol wurden langsam 0, 4 ml Triäthylamin zu- gefügt. Das Gemisch wurde dann 10 lang auf 60 C erhitzt, gekühlt und es wurde Äther zugegeben ; die Lösung wurde mit verdünnter Schwefelsäure, danach mit einer Ammoniumsulfatlösung gewaschen und getrocknet. Nach Eindampfen wurde das Addukt 2-[6'-(m-Methoxyphenyl)-3'-oxohexyl]-2-methyl- cyc1ohexan-1, 3-dion als Harz erhalten.

Das harzige Produkt wurde in 15 ml Benzol gelöst, welches 0, 4 g p-Toluolsulfonsäure enthielt, und die Lösung wurde 1 h lang unter Rückfluss gekocht, dann gekühlt und es wurde Äther zugegeben. Die gewaschene und getrocknete Lösung wurde zu einem Harz eingedampft, welches in 5 ml Benzol aufgenommen wurde und an einer AlOg-Kolonne (10 g) adsorbiert wurde. Eluieren mit einem Gemisch von Benzol und Leichtpetroleum ergab eine Fraktion, welche zu einem kristallinen Produkt eingedampft wurde. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurden 0, 072 g (d :)-8, 14-Bisdehydro-D-homo-östron- methyläther mit einem Fp. 135-137 C erhalten.

Beispiel 11 : 0, 05 g Natrium wurden zu 15 ml 0, 12%iger methanolischer Kaliumhydroxydlösung zugegeben. Zu dieser Lösung wurden 0, 9 g 1-Brom-6-(m-methoxyphenyl)-hexan-3-on in 5 ml Methanol und 0, 4 g 2-Methylcyc1opentan-1, 3-dion zugefügt und das Gemisch wurde 6 h lang unter Rückfluss ge-
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Zum Beweis, dass dieses Produkt das erwartete Addukt war, wurde dieses in 25 ml Benzol mit 0, 5 g p-Toluolsulfonsäure unter Benutzung der Dean-Stark-Apparatur 30 min lang unter Rückfluss gekocht. Das Produkt wurde gekühlt und mit Äther behandelt ; es ergab ein rotes Harz, welches leicht kristallisierte, wenn es mit einer authentischen Probe des erwarteten Produkts zusammengebracht wurde. 0, 28 g des rohen Festkörpers wurden aus Methanol umkristallisiert und ergaben reinen ()-8, 14-Bisdehydro-östron- methyläther mit einem Fp. 115-116 C.

Beispiel 12 : 2, 5 g des Methjodids von 1-Diäthylamino-6-(m-methoxyphenyl)-hexan-3-on in 10 ml Methanol wurden eiskalt einer Lösung zugegeben, die erhalten wurde durch Zugabe von 0, 5 g Methyl- cyclopentan-l, 3-dion zu einer eiskalten Lösung von 0, 21 g Natrium in 10 ml Methanol. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmt und 16 h stehen gelassen. Danach wurden 10 ml Chlorwasserstoffsäure und 100 ml gesättigte Salzlösung zugefügt und die Lösung mit Äther extrahiert. Nach Eindampfen der gewaschenen und getrockneten Extrakte wurde das Rohaddukt 2- [6'- (m-Methoxyphenyl)- 3'-oxohexyl]-2-methylcyclopentan-1,3-dion als Harz erhalten.

Dieses Produkt wurde in 25 ml Benzol gelöst, welches 0, 4 g p-Toluolsulfonsäure enthielt, und das Gemisch wurde 1 h lang unter Rückfluss gekocht. Das Produkt wurde gekühlt, es wurden 25 ml Äther zugegeben, und die Lösung wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Harz wurde in 5 ml Benzol aufgenommen und an einer Kolonne von 100 g aktivierter Fullererde adsorbiert. Eluieren mit einem Gemisch von Benzol und Leichtpetroleum ergab eine Reihe von Fraktionen, von denen eine (0, 04 g) kristallisierte. Diese Fraktion wurde mit Methanol erhitzt und die Lösung von unlöslichem Öl, welches sich bildete, dekantiert. Die Lösung wurde eingedampft, wobei sich beim Kühlen Kristalle absetzten.

Nach Auskristallisieren aus Methanol wurde ()-8, 14-Bisdehydro-östron-methyläther mit einem Fp. 111-113 C, Ultraviolettabsorption : 312 (34 800) erhalten.

Beispiel 13 : Ein Gemisch von 2, 3 g Diäthyl-2-methyl-3-oxo-adipat (Kp. 111-112 C/0, 2 mm Hg ; hergestellt aus 2-Methyl-acetessigsäureester und Äthoxycarbonylpropionylchlorid nach der Methode von Cardwell, J. Chem. Soc., 1949,715) und dem Methjodid von 4, 6 g 1-Diäthylamino-6-(m-methoxy- phenyl)-hexan-3-on in 20 ml Benzol wurde im Eisbad gerührt und eine Lösung von 0, 4 g Kalium in 10 ml Äthanol wurde tropfenweise im Verlauf von 1 h zugegeben. Nach weiteren 4 h Rühren wurden 50 ml Äther zugegeben, die gewaschenen und getrockneten Ätherextrakte eingedampft und der Rückstand auf 160 C/0, 2 mm Hg erhitzt, um unveränderte Ausgangsmaterialien zu entfernen.

Es blieben 2, 7 g des Addukts Diäthyl-2-[6'-(m-methoxyphenyl)-3'-oxohexyl]-2-methyl-3-oxoadipat mit einer Infrarotabsorption von 1730,1710, 1600,780 und 690 als Harz zurück.

Beispiel 14 : 3- (m-Nitrobezoyl)-propionsäure wurde in Benzol mit p-To1uolsulfonsäure und einem Überschuss an Äthylenglykol erhitzt, wobei der Äthy1englykolmonoester von 4, 4-Äthylendioxy-4- (m- nitrophenyl)-buttersäure erhalten wurde. Dieser wurde dann durch Erhitzen mit Alkali und Ansäuern des Produkts mit Essigsäure zur freien Ketalsäure hydrolysiert.

Diese Nitroketalsäure wurde mit Wasser-

stoff über einem Platinkatalysator zu 4- (m-Aminophenyl)-4, 4-äthylendioxybuttersäure reduziert ; diese wurde in flüssigem Ammoniak mit metallischem Natrium zur Entfernung der Ketalgruppe behandelt und das so erhaltene Natrium-4- (m-aminophenyl) -butyrat in die freie Säure übergeführt und schliesslich mit Trifluoressigsäure zur 4- (m-Nitrophenyl) -buttersäure oxydiert. Diese Säure wurde in das Silbersalz übergeführt, dieses getrocknet und mit Brom in Tetrachlorkohlenstoff erhitzt, wodurch es in das 3- (mNitrophenyl)-propylbromid übergeführt wurde. Dieses Bromid wurde dann nach den vorher beschriebenen Verfahren über das Azetylen, Azetylenamin und Diäthylaminoketon in das Vinylketon, nämlich 6- (mNitrophenyl)-hex-l-en-3-on, übergeführt.

Beispiel 15 : 0, 72 g 1-Diäthylamino-6-(m-hydroxyphenylhexan)-3-on, erhalten durch Mannich-
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Druck entfernt, es wurden 50 ml Chloroform zugesetzt, und die Lösung wurde hintereinander mit verdünnter Schwefelsäure, gesättigter wässeriger Kaliumbicarbonatlösung und Kochsalzslösung gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Produkt, eine gelbbraune, gummiartige Masse, war das Addukt 2- [6'- (m-Hydroxyphenyl)-3'-oxohexyl]-2-methylcyclopentan-l, 3-dion, wie aus der Infrarotabsorption ersichtlich. Es wurden Absorptionsbanden bei 3400, 1750, 1715 und 1705 gefunden.

Beispiel 16 : 1 g einer Mischung von 6-(m-Acetoxyphenyl)-1-diäthylaminohexan-3-on und 6- (mAcetoxyphenyl)-hex-l-en-3-on, erhalten durch Acetylierung des Ausgangsmaterials von Beispiel 15 und darauffolgende Destillation, wurde mit l, 5 g 2-Methylcyclopentan-l, 3-dion in 6 ml 0, 12% iger methanolischer Kalilauge 18 h lang am Rückfluss gekocht. 2 ml Methanol wurden dann unter vermindertem Druck abdestilliert und es wurden 60 ml Chloroform zugesetzt. Die Lösung wurde hintereinander mit 25 ml verdünnter Schwefelsäure, gesättigter Kaliumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedanpft.

Das Produkt (0, 8 g) war 2- [6'- (m-Acetoxyphenyl)-3'-oxo- hexyl]-2-methylcyclopentan-l, 3-dion in Mischung mit einigen der entsprechenden freien Phenole. Infrarotabsorption : 3250-3500 (breite Bande mit niedriger Intensität), 1750,1720, 1710 und 1210. Es wurde schliesslich durch doppelte Cyclodehydratisierung mit p-Toluolsulfonsäure in ( : t) -8, 14-Bisdehydro- östron umgewandelt.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Ketonen der allgemeinen Formel
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worin Ar eine Arylgruppe, die in wenigstens einer o-Stellung unsubstituiert ist, jede Gruppe R und R Wasserstoff oder einen organischen Substituenten, Rl eine Alkylgruppe und Z eine auf Wasserstoff am benachbarten Kohlenstoffatom aktivierend wirkende Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein Vinylketon oder ein Derivat hievon der allgemeinen Formel
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worin Vi entweder eine Vinylgruppe oder eine substituierte Äthylgruppe, die durch eine Abspaltungsreaktion in eine Vinylgruppe überführbar ist, bedeutet und R und Ar die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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Claims

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5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Ver- bindungen der Formel (III) verwendet werden, worin Rl eine Alkylgruppe mit weniger als 6 Kohlen- stoffatomen, vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl- oder Isopropylgruppe, bedeutet.

6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der Formel (II) ein Vinylketon und als Verbindung der Formel (III) ein 2-Alkylcyclopentan-l, 3- dion verwendet wird.

7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II) verwendet wird, in welcher die Gruppe Vi eine ss-Dialkylaminoäthyl-, ss-Tri- alkylhalogenammoniumäthyl-oder eine ss-Chlor-bzw. ss-Bromäthylgruppe bedeutet.

8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Ver- bindungen der Formel (II) verwendet werden, worin Ar eine unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet.

9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Ver- bindungen der Formel (II) verwendet werden, worin Ar eine Phenylgruppe bedeutet, die einen m-Sub- stituenten trägt, der bei elektrophiler aromatischer Substitution einen aromatischen Ring aktiviert und vorwiegend in o-und p-Stellung dirigiert.

10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Ver- bindungen der Formel (II) verwendet werden, worin Ar eine sonst unsubstituierte 3-Alkoxyphenylgruppe, insbesondere eine sonst unstubstituierte 3-Methoxyphenylgruppe, bedeutet.

11. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (II) verwendet werden, worin Ar eine sonst unsubstituierte 3-Hydroxyphenyl- oder 3-Acyloxyphenylgruppe bedeutet.

12. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Ver- bindungen der Formel (II) verwendet werden, worin Ar eine sonst unsubstituierte Nitrophenylgruppe bedeutet.