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Verfahren zur Herstellung von neuen Ketonen
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Ketonverbindungen, die ein Kohlenstoffskelett enthalten, das dem der Steroide verwandt ist.
In den vergangenen 20 Jahren waren viele Untersuchungen mit der Synthese der Steroide beschäftigt, einer Gruppe von Substanzen, die für die Medizin von grosser Wichtigkeit ist. Die meisten der industriellen Forschungen waren auf ihre Teilsynthese aus natürlich vorkommenden Steroiden, die leicht als Ausgangsmaterialien verfügbar sind, und die Herstellung von Analogen und Derivaten durch Abänderung der in der Natur gefundenen Steroidstrukturen, gerichtet. Es kamen einige Totalsynthesen der Steroide von grossem Scharfsinn und akademischem Verdienst zustande, aber es waren zahlenmässig relativ wenige und im Anwendungsbereich beschränkte. Typisch für diese Synthesen ist die grosse Zahl der Einzelstufen, die nötig sind, hauptsächlich wegen der offenkundigen Unübersichtlichkeit, die die Stereochemie einschliesst.
Viele der Einzelstufen, die bei solchen Synthesen benutzt wurden, verwendeten bekannte Reaktionen unter Standardbedingungen und in erster Linie ist wesentlich die Wahl des Ausgangsmaterials, welcher die Anwendung einer Kombination von Stufen in einer bestimmten Reihenfolge folgt, dass ein neues Erfindungskonzept gefunden wird ; jedoch ist die Zahl der alternativen Stufen und Stufenkombinationen, die dem Steroidchemiker verfügbar sind, so gross, dass er, wenn er einmal die Gesamtanlage einer erfolgreichen Mehrstufensynthese sieht, es ihm oft auf Grund seines Fachwissens möglich ist, Zwischenprodukte bei der Synthese auf solche Weise abzuändern, dass andere Steroide oder Steroidanaloge erhalten werden.
Solch eine Abänderung, obgleich auf einem besonderen Zwischenprodukt beruhend, nimmt folglich die Anregung von der Gesamtanlage, die durch die ursprüngliche erfinderische Reihenfolge gezeigt wird, wobei Endprodukte erhalten werden, die von denen der ursprünglichen Synthesen gleich oder verschieden sind.
Es verhält sich also so, dass die insgesamt erfinderische Konzeption einer erfolgreichen mehrstufigen Steroidsynthese in jede neue Stufe der Synthese einen Schritt an erfinderischem Verdienst einbringt, unabhängig von und in Unterstützung zu irgendeiner erfinderischen Konzeption, welche diese besondere Stufe für sich, getrennt von den anderen Stufen aufweist. Die vorliegende Erfindung betrifft eine besondere Stufe bei einer neuen Totalsynthese von Steroiden.
Es wurde ein neuer Weg zur Totalsynthese von Steroidhormonen gefunden, der eine Anzahl von wertvollen Merkmalen besitzt. Dieser Weg hat den Vorteil, dass die zur Bildung des Ringsystems eines Steroids wesentlichen Kohlenstoffatome bereits alle bei einer frühen Stufe der Synthese vorhanden sind, wobei die frühe Skelettbildung bei der Ausführung einer hochstereospezifischen Synthese mithilft. So wird eine eckständige Methylgruppe, gebunden in 13-Stellung in dem Steroidmolekül in einer frühen Stufe erzeugt, wobei die Bildung eines ungünstigen Verhältnisses von Stereoisomeren vermieden wird, die allgemein auftritt, wenn versucht wird, diese Methylgruppe in einer späteren Stufe einzuführen. Nach diesem neuen Weg können analoge Hormone leichter hergestellt werden, die nicht oder bestenfalls nicht ohne ernsthafte Schwierigkeiten aus natürlichen Steroiden verfügbar sind.
So wurde ein Weg zur Darstellung von Steroiden verschiedener Arten geschaffen, die einen Sauerstoffsubstituenten in der 11-Stellung haben ; ferner ermöglicht der neue Weg die Synthese von Steroiden, die eine Vielzahl von Substituenten in der 3-Stellung haben. Der neue Weg macht ebenso die Herstellung von homologen Steroiden möglich, die grössere eckständige Gruppen als Methyl in der 13-Stellung haben.
Letztlich schafft der Weg neue Totalsynthesen von Östron und Östradiol, zwei wertvollen therapeutischen Substanzen. Diese können durch die neuen Synthesen leicht mit guter Gesamtausbeute und über eine wesentlich geringere Anzahl von Stufen als bei den bisher bekannten Totalsynthesen notwendig war erhalten werden. Der neue Weg wird in der folgenden Totalsynthese von Östron gezeigt, wobei die Ziffern sich auf die dargestellte Strukturformel beziehen.
Die bekannte Verbindung 3- (m-Methoxyphenyl)-propan-l-ol (I) wird in das entsprechende Bromid (II) umgewandelt, welches mit Natriumacetylid in flüssigem Ammoniak oder anderen geeigneten Lösungmitteln zum Acetylen (III) kondensiert wird. Diese Verbindung, deren acetylenisches Wasserstoffatom
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reaktiv ist, wird der Mannich-Reaktion unterworfen, wobei mittels Formaldehyd (oder eines Formaldehydpolymerisats) und Diäthylamin das acetylenische Amin (IV) erhalten wird.
Die nächste Stufe ist die Hydratisierung der Acetylenbindung unter geeigneten Bedingungen, beispielsweise mit wässerigem Quecksilber-lI-sulfat und Schwefelsäure, zum 3-Ketoamin (V). Dieses 3-Ketoamin, welches leicht, sogar bei Destillation, Diäthylamin abspaltet, sein Spaltprodukt, das Vinylketon (VI), oder ein Gemisch von beiden wird mit 2-Methylcyclohexan-l, 3-dion (VII) unter Rückfluss in Benzol, das Pyridin enthält, kondensiert. Das Produkt dieser Michael-Kondensation ist das dicyclische Triketon (VIII), welches das ganze Kohlenstoffskelett eines 19-Nor-D-homo-steroids enthält.
Durch Kochen dieses Triketons am Rückfluss in Xylol in Gegenwart von Triäthylammoniumbenzoat als Katalysator wird eine innere Aldolkondensation und Dehydratisierung bewirkt, wobei sich das tricyclische Diketon (IX) bildet, das im neugebildeten Ring, welcher dem Ring C bei der 8 (14)-Stellung des Endsteroids entspricht, eine Doppelbindung aufweist. Dieses tricyclische Diketon ist ein Gemisch von Enantiomeren, wobei nur bei Cg ein asymmetrisches Zentrum vorhanden ist. Es wird nur die 13 -Verbindung beschrieben, obgleich natürlich das Gemisch (sowie auch die im folgenden beschriebenen Verbindungen) eine gleiche Menge der 13 in-verbindung enthält ; die Aufarbeitung zur Bildung eines 13 ss-Enantiomers kann bei irgendeiner geeigneten Stufe durchgeführt werden.
Bei der katalytischen Hydrierung des tricyclischen Diketongemisches wird der Ring C abgesättigt und es wird ein öliges Gemisch reduzierter tricyclischer Diketone (X), in welchen zwei weitere asymmetrische Zentren als Cg und Cr4 aufscheinen, erhalten. Nun folgt die Cyclodehydratisierung dieses Gemisches
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stereochemische Konfiguration auf.
Die Reduktion des Ketons (XI) mit Kalium und Ammoniumchlorid in flüssigem Ammoniak ergibt ()-D-homo-ostradiolmethyläther (XII), der ein viertes asymmetrisches Zentrum bei C (wobei der eingeführte Wasserstoff wieder stereochemisch der D-homo-östronreihe entspricht) und ein fünftes Zentrum bei Colza enthält. Durch Oxydation mit Bromsäure in Aceton wird der Dioläther (XII) in ()-D-homo-östron-methyläther (XIII) umgewandelt. Wenn schliesslich der Ketoäther (XIII) mit Benzaldehyd in Gegenwart einer Base kondensiert wird, wird ein Benzylidenderivat (XIV) erhalten, das identisch ist mit der Substanz, die nach Johnson und Mitarbeitern, J. Amer. Chem.
Soc. 74,2832 (1952) durch Ozonolyse zu Homomarrianolsäuremethyläther, Pyrolyse des Bleisalzes dieser Säure und Demethylierung in Östron umgewandelt wurde. Östron kann leicht zu Östradiol (XVI) reduziert werden.
Es wurde ferner gefunden, dass ähnliche Reaktionsfolgen durchgeführt werden können, in welchen statt 2-Methylcyclohexan-l, 3-dion (VII) das entsprechende Cyclopentanderivat (XXV) verwendet wird, um das dicyclische Triketon Michael-Addukt (XXVI) zu bilden, welches das ganze Kohlenstoffskelett
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in der Herstellung der tricyclischen Diketone (IX und XXXVII), welche Schlüsselzwischenprodukte bei der Synthese sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher Ar eine Arylgruppe ist, die mindestens eine unsubstituierte 0-Stellung aufweist, jede Gruppe R Wasserstoff oder ein organischer Substituent, Rl eine Alkylgruppe, Q eine Methylen- oder Äthylengruppe und Y eine gegebenenfalls zum entsprechenden Alkohol reduzierte oder ketalisierte Ketogruppe ist, besteht darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R, Rl und Q die obige Bedeutung haben, cyclodehydratisiert wird und das so gebildete Keton gegebenenfalls in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden Alkohol reduziert bzw. ketalisiert wird.
Die Gruppe Rl, welche bei einer Steroidsynthese unter Benutzung der gemäss der Erfindung erhaltenen Zwischenprodukte letztlich den eckständigen Substituenten in der 13-Stellung bildet, kann gesättigt oder ungesättigt sein und hat vorzugsweise weniger als 10 oder allgemein weniger als 20 Kohlenstoffatome, sie kann beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Allyl-, But-2-enyl- oder 2-Methylprop-2-enylGruppe sein. Eine Alkylgruppe mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen ist demgemäss sehr geeignet. Die Alkylgruppe ist vorzugsweise eine Kohlenwasserstoffgruppe, kann aber ebenso eine durch andere geeignete Gruppen substituierte Gruppe sein.
Wenn eine oder beide Gruppen R in einer Gruppe C (R) 2 ein organischer Substituent ist, so wie beispielsweise Methyl-, Äthyl- oder eine andere Alkylgruppe mit weniger als 5 Kohlenstoffatomen, können Steroide mit 6 oder 7 Alkylgruppen oder anderen organischen Substituenten, unter Verwendung der Verbindungen hergestellt werden. Vorzugsweise ist jede Gruppe R Wasserstoff.
Die Gruppe Ar muss wenigstens eine o-Stellung frei von Substituenten haben, so dass gegebenenfalls die Cyclodehydratisierung zur Bildung des Ringes B durchgeführt werden kann. Dies bedeutet, dass bei der Herstellung eines Steroids eine Arylgruppe keine anderen benachbarten Substituenten enthalten darf, die eine eventuelle Cyclodehydratisierung unmöglich machen würden. Die Arylgruppe ist vorzugsweise eine Phenylgruppe, die frei von Substituenten sein kann ; sie kann auch einen oder mehrere Substituenten enthalten. Vorzugsweise enthält sie einen weiteren Substituenten in der 3-Stellung (d. h. Stellung 3, sowohl bezüglich der C (R) z-Gruppe als auch bezüglich der Zählung der Kohlenstoffatome in der Endsteroidstruktur).
Dieser 3-Substituent ist geeigneterweise eine Hydroxy-, Acyloxy-, (beispielsweise Acetoxy)-, Alkoxy-, (beispielsweise Methoxy-), Nitro-, Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylamino- (beispielsweise Diäthylamino-) Gruppe. Es wurde gefunden, dass die leichte Durchführung des eventuellen B-Ringschlusses zur Bildung tetracyclischer Verbindungen beeinflusst wird durch die Natur des Substituenten, der in der Gruppe Ar vorhanden ist, und dass die folgende Cyclisierung leichter durchzuführen ist, wenn die Gruppe Ar entweder in der m-Stellung oder anderswo einen Substituenten erhält, welcher die o-Stellung aktiviert, an welcher die Cyclisierung stattfindet.
Wo eine Verbindung für eine derartige Synthese wie sie hier beschrieben ist, in welcher die B-Ring-Cyclisierung bewirkt wird, verwendet werden soll, kann es, wenn nicht ein geeigneter Substituent in einer späteren Stufe eingeführt wird, wünschenswert sein, nur solche Ar-Gruppen zu verwenden, die Substituenten haben, welche die o-Stellung aktivieren und mit welchen die Cyclisierung deshalb leichter durchzuführen ist. Jene Substituenten, welche später die Durchführung des B-Ringschlusses erleichtern, sind m-Substituenten (in p-Stellung zur Stelle des Ringschlusses), die in elektrophiler aromatischer Substitution einen aromatischen Ring aktivieren und vorherrschend o-und p-dirigierend sind ; beispielsweise eine Alkoxy- oder Hydroxygruppe.
Sofern die Gruppe Q eine Äthylengruppe ist, sind die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte Zwischenprodukte zur Herstellung der D-homo-steroide und sofern Q eine Methylengruppe ist, sind die Produkte Zwischenprodukte für echte Steroide, die einen Cyclopentanring als D-Ring haben. Die Gruppe Y kann eine Carbonylgruppe, wie beispielsweise bei den Diketonen (IX) und (XXXVII) dargestellt, oder eine Hydroxymethylengruppe sein. Gegebenenfalls kann die Gruppe Y eine abgeleitete Gruppe sein, die in eine dieser Gruppen übergeführt werden kann. So kann Y auch eine ketalisierte Carbonylgruppe, beispielsweise eine Äthylendioxymethylengruppe =C= (OCH2) 2 oder eine acylierte Hydroxymethylengruppe, beispielsweise eine Acetoxymethylengruppe =CHOAc sein.
Die in Rede stehenden Verbindungen, in welchen Y eine Carbonylgruppe ist, können durch Cyclodehydratisierung der entsprechenden Verbindungen der Formel (XX) hergestellt werden.
Es wurde gefunden, dass die Cylodehydratisierungsreaktion durch basische Aldolkondensation und Dehydratisierung an der richtigen Stellung zur Bildung eines Ringes, welcher später bei der Steroidsynthese den Ring C ergibt, leicht verläuft. Die Cyclodehydratisierung kann deshalb unter Bedingungen, die für eine basenkatalysierte Aldolkondensationsreaktion geeignet sind, durchgeführt werden. So kann Dehydratisierung in Gegenwart von Natriumhydroxyd und schwachen Basen wie beispielsweise Triäthylammonium- benzoat und Aluminium-tert. butylat, sofern erforderlich unter Erhitzen, durchgeführt werden.
Um zufriedenstellende Ausbeuten des cyclodehydratisierten Produkts zu erhalten, ist es wünschenswert, schwache Basen zu verwenden, weil das Ausgangsmaterial die Tendenz hat, sich in Gegenwart einer Base nach einer rückläufigen Michael-Kondensationsreaktion in ein Vinylketon und ein Alkylcyclopentandion oder Alkylcyclohexandion zu spalten bzw. in anderer Weise zu zerfallen. Aus diesem Grund ist das Salz einer starken Base und einer schwachen Säure, beispielsweise Triäthylammoniumbenzoat besonders als Katalysator zur Aldolkondensation und Dehydratisierung geeignet.
Es wurde gefunden, dass, sofern die o-Stellung in der Gruppe Ar nicht ausreichend durch einen Substituenten aktiviert ist, um B-Ringschluss zu veranlassen, der C-Ringschluss auch zur Bildung von Verbindungen, wo Y eine Carbonylgruppe ist, durch eine säurekatalysierte Aldolkondensation und Cyclodehydratisierung erfolgen kann. Ein geeigneter Säurekatalysator ist eine organische Sulfonsäure, z. B. p-Toluolsulfonsäure. So kann der gewünschte C-Ringschluss, wenn die Gruppe Ar eine unsubstituierte Phenylgruppe ist, mittels einer säurekatalysierten Cyclodehydratisierung durchgeführt werden.
Die in Rede stehenden Verbindungen, in welchen Y eine Hydroxymethylengruppe ist, können hergestellt werden durch selektive Reduktion der entsprechenden Verbindungen, in welchen Y eine Carbonylgruppe
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ist, wobei die Carbonylgruppe mit < x, ss-Doppelbindung unberührt bleibt. Diese selektive Reduktion kann mittels eines Borhydrids, beispielsweise Natriumborhydrids, ausgeführt werden. Die hergestellten Ketoalkbhole sind von besonderem Wert, weil sie in einer späteren Stufe der Steroidsynthese mit ausgesprochener Stereospezifität hydriert werden können, um eine trans-CD-Ringverbindung zu ergeben.
Die in Rede stehenden Verbindungen, in welchen Y eine ketalisierte Carbonylgruppe ist, können durch Erhitzen der entsprechenden Diketone mit einem Säurekatalysator und der richtigen Menge des ketalisierenden Alkohols (beispielsweise Methanol oder Äthanol) oder Glykol (beispielsweise Äthylenglykol) für die m-Ketalisierung erhalten werden. Die Ketalisierung erfolgt vorzugsweise an der Gruppe Y.
Die Ketoketale, die so erhalten werden, können durch saure Hydrolyse in Diketone rückverwandelt werden. Die in Rede stehenden Verbindungen, in welchen Y eine derivative Gruppe ist, welche zu einer Hydroxymethylengruppe umgewandelt werden kann, können durch Veresterung der entsprechenden Verbindung, in welcher Y eine Hydroxymethylengruppe ist, bsw. durch Acetylierung oder Benzoylierung erhalten werden. Diese derivativen Verbindungen können durch Hydrolyse zu Ketoalkoholen umgewandelt werden.
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Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt werden soll ; die Infrarotabsorptionsdaten beziehen sich auf die Lage der Maxima in cm-1 und die Ultraviolettabsorptionsdaten beziehen sich auf die Maxima in mlL mit Zahlen in Klammern, welche
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(VIII) wurden in Xylol 24 h lang mit 3, 5 g Benzoesäure und 2, 9 ml Triäthylamin unter Verwendung eines Dean- Stark-Wasserseparators unter Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde mit Äther ver- dünnt, gewaschen und getrocknet.
Destillation des Produkts ergab 6, 5 g des Diketons 5- [2'- (m-Methoxy- phenyI)-äthyl]-9-methyl-As, i"-oktalin-l, 6-dion (IX) als zähes Öl mit einem Kp. 185 bis 193 C/0, 05 mm Hg ; Ultraviolettabsorption : 251 (10000).
Beispiel 2 : 28 g des rohen Triketons 2-Methyl-2- (6'-phenyl-3'-oxohexyl)-cyclohexan-l, 3-dion wurden 24 h lang in 162 ml Xylol mit 9, 9 ml Triäthylamin und 11, 95 g Benzoesäure unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserseparators unter Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde mit Äther verdünnt, gewaschen und getrocknet. Destillation des Produkts ergab 15 g dex Diketons 9-Methyl-5- (2'- phenyläthyl)-As, "-oktaIin-l, 6-dion als zähes Öl mit Kp. 184 C/0, 05 mm Hg ; Ultraviolettabsorption : 253 (9500).
Beispiel 3 : Zum rohen Triketon 2- [6'- (m-Methoxyphenyl)-3'-oxohexyl]-2-methylcyclopentan- 1,3-don (16,5 g) in 120 ml Xylol wurden 7, 1 g Benzoesäure und 5, 9 ml Triäthylamin zugefügt. Das Gemisch wurde 6 Tage lang unter Verwendung des Dean-Stark-Separators unter Rückfluss erhitzt und dann gekühlt, Äther zugegeben und die Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Harz wurde in ein Gemisch von Petroläther und Benzol aufgenommen und über neutrales Aluminiumoxyd chromatographiert. Elution mit einem Benzol-Äther-Gemisch ergab 12, 2 g des ungesättigten Diketons 4-[2'- (m- Methoxyphenyl) -äthyl]-8-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-indan-l, 5-dion ; Ultraviolettabsorption : 248 (8500).
Beispiel 4 : 0, 74 g des rohen Triketons verwendet als Ausgangsmaterial in Beispiel 3, wurden wie oben beschrieben, aber unter Verwendung von 20 ml Xylol und 0, 50 g Aluminium-tert. butylat behandelt. Das Produkt wurde mit Äther behandelt und wie zuvor chromatographiert. Elution der Kolonne mit Äther, der einen kleinen Anteil von Benzol enthielt, ergab 0, 11 g 15% iges ungesättigtes Diketon ; Infrarotabsorption : 1740,1660.
Beispiel 5 : 3, 8 g 2-Methyl-2- (6'-phenyl-3'-oxohexyl)-cyclopentan-l, 3-dion, 1, 9 g Benzoesäure und 1, 6 ml Triäthylamin wurden in 30 ml Xylol gelöst und 72 h lang unter Verwendung eines Dean- StarkWasserseparators unter Rückfluss gekocht. Die gekühlte Lösung wurde mit Äther verdünnt, mit Wasser, dann mit Säure gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers blieb als Rückstand ein Harz, das in 10 ml Petroläther aufgenommen wurde. Die Lösung wurde über neutrales Aluminiumoxyd chromatographiert. Nach Elution mit Petroläther und weiterer Elution mit einem Gemisch von Petroläther und
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wurde,Rückfluss gekocht. Nach 2 h wurden weitere 0, 16 g dieser Säure zugefügt und das Gemisch so lange unter Rückfluss erhitzt bis die theoretische Wassermenge für eine einzige Wasserabspaltung gesammelt war.
Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Äther verdünnt und die Lösung gewaschen und getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen ergab sich ein Harz, welches dann destilliert wurde und das ungesättigte Diketon, Kp. 145 bis 150 C/0, 5 mm Hg, als ein blassgelbes Harz (5 g, 87%) ergab. Ultraviolettabsorption: 249 (9900) ; Infrarotabsorption : 1744,1663.
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Beispiel 7 : 0, 55 g Natriumborhydrid in 80 ml Äthanol wurden dem Diketon 5- [2'- (m-Methoxy- phenyl)-äthyl]-9-methyl-#5,10-oktalin-1,6-dion (IX, 3 g) in 80ml Äthanol bei 8 C zugefügt. Nach 12 min wurde Essigsäure im Überschuss zugegeben und die Lösung unter reduziertem Druck zur Trockne verdampft. 75% Wasser wurden hinzugefügt und die Mischung mit Äther ausgeschüttelt. Die Äther-
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[2'- (m-Methoxyphenyl)-8, 2% H ; die Bruttoformel CHOg erfordert 76, 4% C und 8, 35% H).
Beispiel 8 : Zu 12, 35 gungesättigtem Diketon 4- [2'- (m-MethoxyphenyI)-äthyl]-8-methyl-5, 6, 7, 8- tetrahydro-indan-l, 5-dion in 500 ml Äthanol bei 0 C wurde l g Natriumborhydrid in 50 ml Äthanol innerhalb 20 min zugefügt. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und dann noch 12 min lang gerührt. Ein leichter Überschuss an Essigsäure wurde hinzugefügt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit 60 ml Wasser behandelt und mit Äther extrahiert ; die Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben einen glasigen Rückstand, welcher beim Kühlen und Kratzen kristallisierte. 9, 4 g ungesättigter Ketoalkohol 4- [2'- (m-
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Beispiel 9 : 6, 3 g 9-Methyl-5-(2'-phenyläthyl)-#5,10-oktalin-1,6-dion wurden in 315 ml Benzol mit 1, 5 ml Äthylenglykol und 0, 63 g p-Toluolsulfonsäure 4 h unter Verwendung eines Dean-StarkApparates zur Entfernung des Wassers unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde gekühlt, gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes Harz erhalten wurde ; dieses wurde in Petrol- äther gelöst und die Lösung über neutrales Aluminiumoxyd chromatographiert. Nach Elution mit Petrol- äther wurde mit Mischungen von Petroleum und Benzol eluiert und es wurde eine Fraktion erhalten, die nach Eindampfen 5, 05 g Ketoketal 1,1-Äthylendioxy-9-methyl-5-(2'-phenyläthyl)-#5,10-oktalin-6-on als
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;sulfonsäure unter Rückfluss erhitzt.
Das Produkt wurde wie zuvor behandelt, in Petroläther gelöst und über aktivierte Fullererde chromatographiert. Nach Eluieren mit Petroläther wurde mit einem Gemisch von Petroleum und Benzol das Ketoketal 1,1-Äthylendioxy-8-methyl-4-(2'-phenyläthyl)-5,6,7,8-tetrahydro-indan-5-on (0, 54 g) eluiert ; Infrarotabsorption : 1660,750, 700.
Beispiel 11 : Das Diketon 4-[2'-(m-Methoxyphenyl)-äthyl]-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-indan- 1,5-dion (1,15 g) wurde, wie in Beispiel 9 beschrieben, in 26 ml Benzol mit 0, 25 ml Äthylenglykol und
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gelben Harzes erhalten. Dieses wurde in Petroläther gelöst und die Lösung über neutrales Aluminiumoxyd chromatographiert. Dabei wurde zuerst mit Gemischen von Petroleum und Benzol und anschliessend mit Benzol eluiert ; dieses letztere Lösungsmittel eluierte das gewünschte Ketal 1, I-Äthylendioxy-4-[2'- (m-Methoxyphenyl)-äthyl]-8-methyl-5,6,7,8-tretahydro-indan-5-on (0,6g); Infrarotabsorption: 1660,
1600,780, 700.
Beispiel 12 : 1 g 2-Methyl-2- [6'- (m-nitrophenyl)-3'-oxohexyl]-cyclopentan-l, 3-dion wurde mit 0, 1 g p-Toluolsulfonsäure in 35 ml trockenem Benzol 4 h lang am Rückfluss gehalten, wobei ein DeanStark-Wasserseparator verwendet wurde. Die Mischung wurde dann gekühlt und mit etwas Äther verdünnt, gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels hinterblieben 0, 82 g einer gummiartigen Masse, die schnell kristallisierte ; durch Umkristallisieren aus Äthanol wurde das ungesättigte Diketon 8-Methyl-4-[2'-(m-nitrophenyl)-äthyl]-5,6,7,8-tetrahydro-indan-1,5-dion, Fp. 101 bis 1030 C, Infrarotabsorption : 1740,1660, 1530,1360, Ultraviolettabsorption (in Äthanol) : 252 (18 000), erhalten.
Beispiel 13 : 0, 5 g des rohen ungesättigten Nitrodiketons von Beispiel 12 wurden in 45 ml Äthanol bei 18 C gelöst und es wurden 0, 05 g Natriumborhydrid zugesetzt. Die Mischung wurde 5 min lang geschüttelt und die erhaltene homogene Mischung weitere 6 min stehengelassen, worauf sie mit Essigsäure angesäuert und unter vermindertem Druck bis fast zur Trockne eingedampft wurde. Es wurden 35 ml Äther zugesetzt und gleichzeitig etwas Wasser, um die vorhandenen anorganischen Salze zu lösen.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, gewaschen und getrocknet ; durch Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther wurde der ungesättigte Ketoalkohol 8-Methyl-4-[2'-(m-nitrophenyl)-äthyl]-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-indan-1-ol (0, 33 g), Fp 117 bis 1190 C, Infrarotabsorption : 3425,1650, 1525,1350, Ultraviolettabsorption (in Äthanol) : 252 (17 060), erhalten.
Beispiel 14 : Zu 0, 45 g 4-[2'-(m-Methoxyphenyl)-äthyl]-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-indan-1-ol in 2 ml Pyridin wurden bei 0 C 2 ml Acetanhydrid zugesetzt und die Mischung wurde 18 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wurde Wasser zugesetzt und das Produkt mittels Äther abgetrennt, in Benzol gelöst und die Lösung durch Aluminiumoxyd filtriert ; nach Abdampfen des Lösungs- mittels wurde das Acetat in Form einer gummiartigen Masse erhalten. Ultraviolettabsorption : 248 (10 500), Infrarotabsorption : 1660,1735.
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Beispiel 15 : Zu 0, 34g 4- [2'- (m-Methoxyphenyl)-äthyl]-8-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-indan-l-ol in 5 ml Pyridin wurden bei 00 C 0, 5 ml Benzoylchlorid zugesetzt und die Mischung wurde 18 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zersetzen des Überschusses an Benzoylchlorid mit Wasser wurde das Produkt mittels Äther isoliert, in Benzol gelöst und die Lösung durch Aluminiumoxyd filtriert ; nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 0, 22 g festes Benzoat erhalten, das aus Methanol umkristallisiert wurde, Fp 116 bis 1180 C, Ultraviolettabsorption : 229 (23 000), Infrarotabsorption : 1660,1710.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Ketonen der allgemeinen Formel
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in welcher Ar eine Arylgruppe ist, die wenigstens eine unsubstituierte o-Stellung aufweist, jede Gruppe R Wasserstoff oder ein organischer Substituent, Rl eine Alkylgruppe, Q eine Methylen- oder Äthylengruppe und Y eine gegebenenfalls ketalisierte Ketogruppe oder eine gegebenenfalls veresterte Hydroxy-methylengruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R, RI und Q die obige Bedeutung haben, cyclodehydratisiert wird und in dem so gebildeten Keton die dem Rest R benachbarte Ketogruppe gegebenenfalls ketalisiert oder zur Hydroxymethylengruppe reduziert und letztere gegebenenfalls verestert wird.