DE1593382A1

DE1593382A1 - Gonahexaene und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1593382A1
Application number: DE19661593382
Authority: DE
Inventors: Hughes Gordon Alan; Smith Dr Herchel
Original assignee: SMITH DR HERCHEL
Current assignee: SMITH DR HERCHEL
Priority date: 1962-10-04
Filing date: 1966-06-07
Publication date: 1970-05-21
Also published as: DE1793732A1; US3478106A; US3442920A; GB1141772A; DE1793732C3; DE1793732B2; US3391169A; US3407217A; FR1503559A; US3551459A

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF

PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN 2, HILBLESTRASSE ZO

1533382

Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapf, 8 München 2, HllblestroB« 20 Ihr Zeichen Unser Z»ldiM 14 011

P 1R

382.1

Datum

3t. QKt 1369

Neue Unterlagen Anwalt sale te U 011

Sr. Herchel Smith, 500 Chestnut Lane, Wayne, Delaware County, fennsylYania, USA

"Gonahexaene und Verfahren zu Ihrer Here teilung¹¹

Sie vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung tob 17-(Acyloxy- oder AUtoxy)-polyungegättigttn Ckman- odtr -8-Isogonan-Steroidderivaten eowie die Verbindungen

; J

der allgemeinen Formel - ;

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- 2-

U.5'.ortaoen

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Μ·μ«Ιμπ «3 Κ» r«MdMdt> tUmamf «S3 4) ^

BAD ORiGINAL

worin R eine Alkylgruppe ist mit vorzugsweise bis zu 5 Kohlenstoffatomen, R und R^ Alkoxy sind, z.B. Methoxy oder Äthoxy oder Acyloxy, vorzugsweise Alkanoyloxy, z.B. Acetoxy, und jedes R Wasserstoff oder Alkyl ist und die punktierten Linien drei Doppelbindungen in den Ringen C und D, sofern das Derivat ein 17-CAcyloxy- oder Alkoxy)-gona-1,3,5(10),8,14,16-hexaen oder eine Doppelbindung in der 8-Steilung, sofern das Derivat ein 17-(Aeyloxy- oder Alkoxy)-gona~1,3f5(10),8-tetraen oder keine Doppelbindungen bedeuten, wenn das Derivat ein 17-(ACyIoXy- oder Alkoxy)-gona-1,3*5(iO)-trien oder 17-(Acyloxy- oder AIkoxy)-e-ieogona-1,3,5(1O)-trien ist·

Dies» Verbindungen haben wertvolle pharaakologische Eigenschaften, beispielsweise östrogene und anti-östrogene. Sie wirken ferner auf Blutlipid, oder, sie sind Zwisehenvtrbindungen »ur Seretellung von Verbindxingen, die solche Bigenechafteii haben.

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BAD ORIGINAL

Der Ausdruck "Alkylgruppe" ist in dieser Beschreibung in weitem Sinn benutzt und umfaßt geradkettige oder verzweigte Gruppen. Beispiele von Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl.

Der Auedruck "Alkoxy" umfaßt Äthergruppen allgemein,d.h. Gruppen, die von Alkoholen durch Ersatz des Hydroxylwasserstoffs abgeleitet sind, beispielsweise Methoxy, Äthoxy und Benzyloxy.

Der Ausdruck "Acyl* umfaßt von organischen Carbonsäuren, beispielsweise Alkansäuren, abstammende Acylgruppen. Beispiele hierfür sind Acetyl, Propionyl und n-Heptanoyl.

Die Herstellung von Verbindungen, in welchen B eine Acyloxygruppe ist, kann erfindungegemäß erfolgen durch die Umsetzung eines Gona-1,3,5(10),8,H-pentaen-17-οηβ der Formel (II) ,,

mit einem Änolacylierungsmittel, vorzugsweise unter sauren Bedingungen. Geeignete Änolacylierungsmittel Bind die Änolester solcher aliphatischer Ketone, die ziemlich flüchtig sind. Die Notwendigkeit, die Gleichgewichtereak-

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BAD ORiGlNAL

tion zu Gunsten der Bildung des Hexaens zu verschieben, hat zur Folge, daß es wünschenswert ist, das als Nebenprodukt gebildete Keton abzudestillieren. Die Änolacylie-

5 6 rungsmittel haben vorzugsweise die Formel RR C =

CE^4-(R²), worin R* Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, R^ und R Wasserstoff oder Methyl sind und R Acyloxy ist. Besonders geeignete Äknolacylierungsmittel sind die Isopropenylester von Carbonsäuren wie Essigsäure und Propionsäure. In diesem Pail wird das leicht verflüchtigende Aceton durch Reaktion gebildet. Die sauren Bedingungen werden üblicherweise durch Verwendung einer starken organischen Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, erreicht.

In einer typischen beispielhaften Ausführungsform wird das Gona-1,3,5 (10jt 8,14-pentaen-17-on mit Isopropenylaeetat und p-Toluolsulfonsäure 3 bis 4· Stunden lang unter Rückflußbedingungen gehalten, wobei man während dieser Zeit eine bestimmte Menge an Lösungsmittel überdestillieren läßt. Die sich ergebende Lösung wird nach Verdünnung mit Äther, Waschen mit Wasser und Trocknen bis zur Trockne eingedampft, und dann wird der Rückstand durch eine kleine "Florisil" (Warenzeichen, ein Fluorsilikat-Adsorptionsmittel) -Säule vor der Umkristallisierung aus Äthanol/Hexan durchfiltriert.

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^BAD

ρ Erfindungsgemäße Verbindungen, wo E Alkoxy ist, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II unter im wesentlichen wasserfreien sauren Bedingungen mit einen Alkohol, beispielsweise einem niederen Alkohol, durchgeführt werden. Die im wesentlichen wasserfreien Bedingungen und die Gegenwart eines Alkohols können gleichzeitig durch Verwendung eines Alkylorthofomiats, beispielsweise Äthylorthoformiat, erzielt werden. Die sauren Bedingungen werden vorzugsweise durch Verwendung einer starken Säure, beispielsweise Schwefelsäure, erhalten.

In einem typischen Beispiel wird das in einem Gemisch «us Äthanol und Äthylorthoformiat gelöste Gonapentaen Mit Schwefelsäure behandelt und 1 Stunde lang auf ungefähr 5O⁰C erhitzt. Das Gemisch wird alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Filtration durch eine "Ilorisil"-Säule und Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, ergibt das gewünschte Hexaen.

Die Verbindungen der Erfindung können ebenso aus dem entsprechenden 8,H-seco-Steroid der Formel (III)

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BAD

worin H, R und Έ? die obige Bedeutung haben, hergestellt werden. Das 8,H-seco-Steroid kann zu dem entsprechenden 1,3,5(10),8,14-Pentaen cyclisiert und dann mit dem Änolacylierungsmittel umgesetzt werden unter sauren

Bedingungen, falls ein Produkt, wo R Acyloxy ist, erwünscht ist, oder mit einem Alkohol unter im wesentlichen

2 wasserfreien sauren Bedingungen, falls ein Produkt, wo R Alkoxy ist, erwünscht ist. Geeignete cyclisierende Mittel sind saure Substanzen, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure und Polyphosphorsäure. Falls erwünscht, kann die Pentaenzwischenstufe durch Durchführung der Cyclisierung unter Änolacylierungs- oder Verätherungsbedingungen vermieden werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind auch wertvolle Zwischenverbindungen für die Herstellung anderer Steroidverbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften« So können beispielsweise die Gonahexaene ,selektiver katalytischer Hydrierung unterworfen werden, zur Bildung des entsprechenden 1,3*5(10),8-Tetraens, welches seinerseits, falls erwünscht, in irgendein anderes pharmakologisch aktives Steroid übergeführt werden kann. Die selektive katalytisch· Hydrierung wird vorzugsweise in bekann-

ΐ
ter tfeise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei die Katalysatoraktivität und die latur des Lösungsmittels derart sind, daä die Bedingungen für die bevorxug-

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te Reduzierung lediglich der 14- und 16-äthyleniechen Bindungen erzielt wird. Die Hydrierung wird solange durchgeführt, bis genügend Wasserstoff zur Sättigung Ton 2-äthylenischen Bindungen rorhanden ist. Geeignete Lösungsmittel sind nicht-protonische Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, und ein geeigneter Katalysator ist Palladium-auf-Caloiumoarbonat.

falls gewünscht, können die Gona-1,3,5(10),8-tetraene katalytisch weiter unter Bildung des entsprechenden 8-Isogona-1,3,5(iO)-triens hydriert werden. Sin geeigneter Katalysator ist palladisierte Holskohle und geeignete Lösungsmittel sind Äthanol und Tetrahydrofuran. Auch durch Verwendung sines aktireren Katalysators ist es möglich, die Gona-1,3,5(iO),8-tetraen-Zwischenstufe su vermeiden, so daß das Gona-1,3,5(10),8,1«,16-hexaen katalytisch direkt su dem entsprechenden 8-Isogona-1,3»5(10)-trien hydriert werden kann. Sin geeigneter Katalysator ist palladisierte Holskohle; Äthanol und Tetrahydrofuran sind geeignete Lösungsmittel.

Venn gewünscht, können die obigen Gonatetraeni sur Herstellung der entsprechenden Gona-1,3,5(10)-triene in der 8-normalen Reihe der britischen Patentschrift 1 010 051 redusiert werden, beispielsweise durch ein Alkalimetall in verflüssigtem Ammoniak·

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Beispiel 1

13ß-Äthyl-3-methoxygona-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on (3g) wird mit Isopropenylacetat (45 ml) und p-Toluolsulfonsäure (0,5 g) 3 Stunden lang unter Destillation von ungefähr 20 ml des Lösungsmittels am Rückfluß behandelt. Die abgekühlte Lösung wird mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird dann bis zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand wird in Petroleumbenzol aufgelöst und durch eine "Florisil"-Säule filtriert (15 g). Das Produkt wird aus Äthanol/Hexan umkristallisiert unter Bildung von 13ß-Äthyl-17-acetoxy-3-methoxygona-1,3,5(iO),8,14,16-hexaen (1,8 g), Schmelzpunkt 119 bis 120⁰C (Gefunden: C 78,32; H 7,00.C₂₂H₂₄O, erfordert C 78,43;; H 7,19%).

Beispiel 2

13-Äthyl-3-me thoxy-8,14-seco-1,3,5(10), 9-te traen-14,17-dion (1,5 g) wird mit Isopropenylacetat (25 ml) und p-Toluolsulfonsäure (25 g) 4 Stunden lang unter Destillation von ungefähr 10 ml des Lösungsmittels am Rückfluß behandelt. Die Lösung wird abgekühlt, mit Äther verdünnt, gewaschen und getrocknet. Der feste Rückstand wird durch eine kurze "Florisil^-Säule filtriert. Das Produkt wird aus Äthanol/Hexan umkristallisiert unter Bildung von ^ß-Äthyl^-methoxy-^-acetoxy-gona-i, 3,5 (10), 8,14,16-hexaen, Schmelzpunkt 119 bis 120⁰C.

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Beispiel 3

13ß-Methyl-3-methoxy-gona-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on (0,5 g) wird mit p-Toluolsulfonsäure (0,1 g) in Isopropenylacetat (9 ml) 15 Stunden lang am Rückfluß behandelt. 5 ml Lösungsmittel werden während eines Zeitraums von 1 Stunde überdestilliert. Die Lösung wird dann abgekühlt, mit Äther verdünnt, mit wäßrigem Natriumbicarbonat, dann mit v/asser gewaschen und schließlich getrocknet. Die Lösung wird bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 3-Methoxy-13ß-methyl-17-acetoxy-1,3,5(10),8,14,16,-hexaen (0,27 g), Schmelzpunkt 133 bis 135⁰C; Ultraviolettabsor^ptionsmaximum bei 357/U (£25 600).

Beispiel 4

13-Methyl-3-methoxy-8,H-eeoogona-1,3,5(10)_f9-t«tratn-17-dion (1,5 g) wird mit Iaoproptnylacetat (25 g) und p-Toluolsulfoneäure (0,25 g) 4 Stunden lang unter Deetillation von ungefähr 10 ml Lösungsmittel am Rückfluß behandelt. Die Lösung wird abgekühlt, mit Äther verdünnt, gewaschen und getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungemittel· wird der Rückstand durch eine "Florisil^-Säule mit Petrölbenzol filtriert, und das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 3-Methoxy-13ß-methyl-17-acetoxy-1,3,5(10),8,14,16-hexaen, S_ohetlzpunkt 133 bis 135^OC;Ultraviolettab8orptionsMaxi«um b»i 357/u(& 26 000).

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Beispiel 5

13ß-Methyl-3-methoxy-17-acetoxygona-1,3,5(10),8,14,16-hexaen (1 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) und Äthanol (30 ml) wird bei atmosphärischem Druck in Gegenwart von 10^-palladisierter Holzkohle,bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhört, hydriert* Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und, nach Eindampfen des Lösungsmittels, wird das Produkt aus Methanol umkristallisiert unter Bildung von 3-Mβthoxy-17ß-acβtoxy-13ß-nlethyl-8-isogona-1,3, 5(10)-trien.

Beispiel 6

13fl-A*thyl-3-methoxy-17-acetoxygona-1, 3,5(10),8,14,16-hexaen (1,13 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Äthanol (10 al) werden bei atmosphärischem Druck in Gegenwart Ton 10j(-pall*Aiaiert*r Holskohle.bie die Aufnahme von Wasserstoff aufhört, hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und nach £indamp*n des Lösungsmittels wird der Rückstand auf neutraler Tonerde (20 g) chromatographiert· Das Material wird dann aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung von ^ß-Äthyl^-methoxy-^fl-acetoxy-S-isogona-1»3,5(1O)-trien, Schmelzpunkt 94 bis 97⁰C.

Beispiel 7

13fl-Äthyl-3-methoxygona-1,3_t5(i0),8,14-pentaen-17-on (1 g) in Ätitanol (4 ml) und Äthylorthoformiat (1 ml) wer-009821/1863 - 11 -

den ait konzentrierter Schwefelsäure (1 Tropfen) behandelt und das Gemisch wird ein· halbe Stunde lang bei 4-5⁰C gehalten. Äthylorthoformiat (0,5 ml) wird dann zugesetzt und das Gemisch wird eine weitere halbe Stund· auf 55⁰C gehalten. Das abgekühlte Gemisch wird dann in gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat eingegossen und das Produkt wird mit Äther extrahiert. Dann wird das Produkt durch "Plorisil" mit 10% Benzol enthaltendem Hexan filtriert und dann umkristallisiert aus Äthanol unter Bildung von 13ß-Äthyl-3-methoxy-17-äthoxygona-1,3,5(10),8, 14,16-hexaen (0,42 g), Schmelzpunkt 79 bis 81⁰C; Ultraviolettabsorptionemaximum bei 353/U (£.25 000).

Beispiel 8

13ß-Äthyl-17-äthoxy-3-methoxygona-1,3,5(10),8,14,16-hexaen (1 g) in tetrahydrofuran (15 ml) und Äthanol (15 ml) werden in Gegenwart von 10%-palladisierter Holzkohle, bis die Aufnahme von «iasseretoff aufhört, hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus wäßrigem Methanol umkristallisiert mnter Bildung von 17ßlthoxy-13fl-äthyl-3-»*thoxy-Ö-lÄ6«?»»-1,3,5 (ip)-tri«n, Schmelzpunkt 89 bis 91⁰C.

Beispiel 9

13ß-Äthyl-17-acetoxy-3-methoxygona-1,3,5(10),8,14_t16-

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BAD ORIGINAL

hexaen (0,25 g) in Benzol (25 ml) wird in Gegenwart von Torhydrierter, 10?iiger palladieierter HolzkoiLle (0,1 g), bis zwei Molekularäquivalente Wasserstoff adsorbiert sind, hydriert. Nach Filtration wird das Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt und der Rückstand wird durch eine "Plorisil^Säule mit Benzol/Hexan (1:1) filtriert. Das Lösungsmittel wird durch Filtration von dem Bluat entfernt und der Rückstand aus Äther/Methanol umkristallisiert unter Bildung τοη 17ß~Acetoxy-13ß-äthyl-3-methoxygona-1,3,5(10),8-Tetraen, Schmelzpunkt 123 bis 126⁰C.

Beispiel 10

13-Äthyl-3-methoxy-8,14-secogona-i,3,5(10),9-tetraen-14t'i7-dion (1 g) in Äthanol (4- ml) und Äthylorthoformiat (1 ml) werden mit Schwefelsäure (1 tropfen) behandelt und das Gemisch wird eine halbe Stunde lang auf 45 C gehalten. Nach der Zugabe von Äthylorthoformiat (0,5 ml) wird das Gemisch eine weitere halbe Stunde auf 55 C gehalten. Das abgekühlte Gemisch wird in gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat eingegossen und mit Äther extrahiert. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird das Produkt durch eine "Plorieil"-Säule ait 10?6 Benzol enthaltendem Hexan filtriert. Das Lösungsmittel wird durch Eindampfen von dem Eluat entfernt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 17-Äthoxy-13ß-äthyl-3-methoxygona-1,3,5(10),8,14,16-hexaen, Schmelzpunkt 78 bis 80⁰C; Ultraviolettabsorption bei 353 m/U (£ 25 000).

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Beispiel 11

13ß-Methyl-3-methoxygona-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on (1 g) in Äthanol (4 ml) und Äthylorthoformiat (1 ml) werden mit konzentrierter Schwefelsäure (1 Tropfen) behandelt und das Gemisch wird eine halbe Stunde lang bei 45⁰C gehalten. Nach der Zugabe von Äthylorthoformiat (0,5 ml) wird das Gemisch eine weitere halbe Stunde auf 55⁰C gehalten. Das abgekühlte Gemisch wird in gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat eingegossen und das Produkt mit Äther extrahiert. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird das Produkt durch eine "Florisil"-Säule mit 10# Benzol enthaltendem Hexan filtriert und nach Umkristallisation aus Äthanol wird 13ß-Methyl-3-methoxy-17-äthoxygona-1,3,5(10),8,14,i6-hexaen (0,42 g) erhalten, Schmelzpunkt 79 bis 81⁰C; Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 353mu (£25 000).

Beispiel 12

17-Äthoxy-13ß-methyl-3-methoxy-1,3,5(10),8,14,16-hexaen (1 g) in '!tetrahydrofuran (15 ml) und Äthanol (15 ml) werden in Gegenwart von 10biger palladisierter Holzkohle (0,8 g), bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhört, hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration und das Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt unter Bildung von 17ß-Äthoxy-13ß-methyl-3-methoxy-8-isogona-1,3,5(10)-trien.

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ORiGiNAL

In dieser Beschreibung können die Verbindungen,die 13ß- oder 13-Stellung aufweisen oder ein Gemisch aus beiden sein, ebenso wie die Verbindungen der Beispiele, welche Racemate sind, weil sie durch Gesamtsynthese erhalten wurden. So hat in den Formeln (I) und (II) eine Linie, die ein Atom oder eine Gruppe mit dem Kern verbindet, keine Konfigurationsbedeutung.

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Claims

Patentansprüche t

1. Verfahren zur Herstellung eines n-CAcyloxy- oder

Alkoxy)-polyungesättigten Gonan- oder -8-Isogoan-Derlvats der allgemeinen Formel

worin R¹ eine Alkylgruppe ist, R und R⁵ Acyloxy- oder AIkoxygruppen sind und jedes R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist und die punktierten Linien keine Doppelbindungen in den Ringen G und D, eine Doppelbindung in der 8-Stellung oder drei Doppelbindungen in der 8-, H- und 16-Stellung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß ein Gona-1,3,5(10),8,H-pentaen-17-on oder das entsprechende 8,H-seco-gona-1,3,5(1O),9(11)-tetraen der Formeln

B¹ und

cyclisiert wird, im letzteren Fall unter sauren Bedingungen unter Bildung der Verbindung mit der zuvor aufgeführten Simktur, wobei diese Verbindung mit einem inolacylie-

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rungsmittel, vorzugsweise unter sauren Bedingungen,oder mit einem Alkohol unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen in zwei Stufen umgesetzt wird, in einer Stufe durch Durchführung beider Reaktionen zusammen oder in einer Stufe, ausgehend mit zuvor gebildetem Gona-1,3,5(10), 8,14-pentaen-17-on, und, falls gewünscht, das 17-(Acyloxy- oder Alkoxy)-gona-1,3,5(10),8,14,16-hexaen-Produkt in bekannter Weise Reduzierung durch katalytische Hydrierung oder Alkalimetall in flüssigem Ammoniak unterworfen wird.

2. 17-(Acyloxy- oder Alkoxy)-ρ lyungesättigtes Gonan- oder -8-Isogonan-Deriv t der allgemeinen Formel

1 2 3

worin R eine Alkylgruppe ist, R und R Acyloxy- oder Alkoxygruppen sind und jedes R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist und die punktierten Linien keine Doppelbindungen in den Ringen C und D, eine Doppelbindung in der 8-Stellung oder drei Doppelbindungen in der 8-, 14- und 16-«3tellung bedeuten.

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