DD153875A1 - Verfahren zur herstellung von substituierten 5beta,-14beta-estra-3,17-dionen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung von substituierten 5 beta, 14 beta-Estra-3,17-dionen, die neben gegebenenfalls weiteren Substituenten eine 14 beta-Hydroxygruppe tragen. Sie stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Steroidwirkstoffen, insbesondere mit Herzwirksamkeit dar und koennen selbst als potentielle Arzneimittel eingesetzt werden. Als Ausgangsprodukt wird 14,17 beta-Dihydroxy-14 beta-estr-4-en-3-on eingesetzt. Nach Hydrierung der 4-staendigen Doppelbindung erhaelt man die neue Verbindung 14,17 beta-Dihydroxy-5 beta, 14 beta-estran-3-on. Durch Oxidationon mit Cr hoch + 6-Verbindungen in ausreichend grosser Verduennung wird die ebenfalls neue Verbindung 14-Hydroxy-5 beta, 14 beta-estran-3,17-dion synthetisiert.

Description

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Titel der Erfindung _:.

Verfahren zur Herstellung von substituierten 5ß,14ß-Estra~ 3,17-dionen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung.betrifft die Herstellung von substituierten 5ß, 14ß-Estra-3,17-dionen, die neben gegebenenfalls weiteren Substituenten eine 14ß-Eydroxygruppe tragen und die wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Steroidwirkstoffen, insbesondere mit Herzwirksamkeit sind, bzw. die selber potentielle Arzneimittel darstellen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Für einfache Steroide der indrοstanreihe ist bekannt, daß sie .bej. der Hydrierung infolge des abschirmenden Effektes ihrer 10B-standigeη 19-Methylgruppe so am Katalysator fixiert werden, daß letztlich ein 53-H-Derivat resultiert ^Organic Reactions- in Steroid Chemistry, ToluiBe I, Tan iiostrand Reinhold Company, S. -111/. .._..·.......-

Es ist-aber auch bekannt, daß infolge des Fehlens dieser Methylgruppe in der Bstranreihe dieser orientierende Effekt verloren geht Organic Reactions in Steroid Chemistry, Tolume I, Tan Nostrand Reinhold Company, S. 111/.

2Tiel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist, ausgehend von entsprechenden 3-Keto-4-en-steroiden, die enthaltene Doppelbindung möglichst

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stereospezifisch, ab zusättig en /and schließlich die. 14ß,17ß-Bihydroxygruppierung in eine 14ß-Hydroxy--17-ketogruppierung zu überführen, die letztlich als reaktives Zentrum zur gezielten weiteren Synthese "benötigt wird.

des Wesens der Erfindung

Um das Ziel der Erfindung zu verwirklichen ist es nötig, im ersten Schritt eine Methode zu finden, die ,es gestattet, stark "bevorzugt das-5ß-H-Derivat zu erzeugen und im zweiten Schritt die möglichst quantitative Umwandlung der 14ß,17ß-Dihydroxygruppierung in diel4ß-Hydroxy-17-oxo-gruppierung zu gewährleisten. .. - . . . '

Da nun die erfindungsgemäß zu hydrierenden Estranderivate außerdem eine 14ß™standige Hydroxygruppe mit unnatürlicher ¥erknüpfung--der Ringe C und D aufweisen, so war es völlig überraschend, daß "bei der erfindungsgemäßen Hydrierung der 14ß,17ß-Dihydrox.y-14ß-estra—4-en-3-one doch Gemische erhalten werden können, die weit überwiegend aus 5ß-B-Derivaten "bestehen.

Die entstehenden Isomeren sind sich so ähnlich, daß sie kaum-gaschromatografisch mit gepackten Säulen zu trennen sind, so daß es überraschend war, daß das im. Propan-2-ol gelöste Isomerengesisch kristallisierte und sofort etwa 95$iges 5ß-H-Produkt ergab.

Im zweiten Schritt wurde gefunden, daß die Oxidation mit Verbindungen des Chroms in der Oxidationsstufe TI⁺ unter Zusatz konzentrierter Schwefelsäure.das gesteckte Ziel dann erreichen läßt, wenn in ausreichend großer Verdünnung, vorzugsweise in Aceton, Essigester' oder Gemischen beider ^oxidiert wird. Das .war nicht selbstverständlich, da bekannt ist, daß die 14ß-Bydroxygruppe in saurem Medium relativ leicht eliminiert wird.

Schließlich zeigte sich, daß es günstig ist, das praktisch quantitativ gewonnene Hydriergemisch dieser Oxidation zu unterwerfen und erst, dann mitgeschlepptes 5oC-H-IsomereB abzutrennen, wobei sich lösungsmittel wie Aceton oder Ethanol gegebenenfalls unter Wasserzusatz als vorteilhaft er-

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wiesen haben.

Die erfindungsgemäß.hergestellten Verbindungen und die Wege zu ihrer Herstellung sind neu.

Ausführungsb ei spiele Beispiel 1 ^:

Unter Schutzgas .wird eine lösung von 840 mg KOH in 180 ml Ethanol -"bereitet und mit 310 mg eines Sfilgen Katalysators Ton Pd auf Aktivkohle versetzt, nachdem das Schutzgas durch Wasserstoff verdrängt worden.ist, werden 1,2.g 14,17ß-Dihydroxy-14ß-*estr-4-en-3-on zugegeben und es wird geschüttelt, bis das Ausgangssteroid vollständig hydriert worden ist,

was nach 1 Stunde der Fall war. - - '.

Bei der Aufarbeitung wird zunächst vorn Katalysator getrennt, dann neutralisiert und i. T. zur Trockne gebracht. Der-Rückstand wird von Salzen-befreit, ..indem in Chlor oforin-aufgenommen, mit Nasser gewaschen und wieder i. T, zur Trockne gebracht wird. Man nimmt schließlich in wenig Propan-2-ol auf und stellt zum Kristallisieren zuletzt in den Tiefkühlschrank. Nach mehreren Tagen wird abgesaugt und die Reinigungsoperation wiederholt, bis man ein ausreichend sauberes 14,17ß-Dihydroxy-5i3,14J3-estran-3-on erhält. Die reine Verbindung zeigt Fp.: 158 bis 161 ⁰C und ^tC/q ^{= 6}° ⁱⁿ Chloroform bzw. 9 in Methanol.

Beispiel 2

3 g 14,17ß-Dihydroxy-14ß-estr—4-en—3-on werden in 66 ml Ethanol gelöst .und unter Schutzgas mit 308 mg KOH versetzt. Wenn das KOH in Lösung gegangen ist, werden 150 mg Katalysator (5 fo Pd auf Kohle) zugesetzt und nachdem das Schutzgas durch Wasserstoff ersetzt worden ist, wird geschüttelt, bis das Ausgangssteroid auf = 0,3 $ abgenommen hat (etwa 5 Stunden). Zur Aufarbeitung unter Schutzgas wird zunächst vom Katalysator getrennt, dann neutralisiert und.i. V. z. Tr. gebracht. Sfachdam die Salze wie in Beispiel 1 entfernt wurden, erhält man einen kristallinen Rückstand, der ent-

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weder wie in Beispiel 1 verarbeitet v/ird oder zweckmäßigere/eise als Rohprodukt in 105 ml Aceton gelöst und unter Kühlung mit 3o ml Oxidationsgemisch C5>5 g CrO-* in etwa 50 ml Wasser lösen; 5 ml konzentrierte Schwefelsäure zusetzen und auf 100. ml mit Wasser auffüllen) so versetzt wird, daß 25 ⁰C nicht überschritten werden.

Man rührt noch 1,5 Stunden und stoppt dann die Oxidation durch-Zugabe von Natriumacetat bis pH 6 erreicht ist. Das Aceton wird weitgehend abdestilliert, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, salzfrei gewaschen und ¥/ieder i. Y. zur Trockne gebracht, wobei nach geringem Acetonzusatz ein kristalliner Rückstand resultiert, der schließlich in Aceton unter Rückfluß gelöst und zum Kristallisieren kalt gestellt v/ird, nachdem noch Wasser zugesetzt wurde. Nach, einigen Tagen bei et via -15 .⁰C wird abgesaugt und mit einem Gemisch aus Aceton und Wasser gewaschen.

Man erhält etwa 2,4 g lufttrockenes 14—Hydroxy-5ß,14ß— estran-3j17-dion vom Fp. : 120 bis 124/179 bis 183 ⁰C. Mach erneuter Umkristallisation aus Aceton und ggf. Trocknung zeigt das 14-Hydrosy-5ß,14ß-^Ästran-5,17-dipn Fp.: 187 bis 189 ⁰C und ££?ψ = 42° in Chloroform, bzw. 49° Methanol.. - -

Beispiel 5

23 g 14,17ß-Dihydrσχτ-14ß-estr-4-en-?on v/erden in 0,5 1 Ethanol gelöst, unter Schutzgas gesetzt und mit 2,4 g KOH · versetzt. Efaohdem das KQH gelöst ist, gibt man 0,8 g Katalysator Q5 fo Pd -auf Kohle) zu,- verdrängt das Schutzgas durch "fässerstoff und rührt bis kein Ausgangssteroid mehr nachweis— 'bar ist {etwa 2 Stunden). Das H2 wird wieder durch Schutzgas ersetzt, der Katalysator abgetrennt, mit Ethanol gewaschen und das KOH durch Zugabe der äquivalenten Menge etwa 25 vol-# iger Schwefelsäure neutralisiert. Man saugt vom K2SO4 ab, wäscht mit Ethanol und verarbeitet entweder gemäß Beispiel 1 oder man engt auf. etwa 45 ml i. V. ein, versetzt mit 45 ml. Essigester, engt .wieder - zuletzt unter mäßigem Yakuum — auf 45 ml ein und wiederholt diesen Vorgang. Dem verbleibenden

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Sirup nimmt man schließlich, in 830 ml Aceton oder Essigester auf, "bringt auf 20. "bis 25 ⁰C und rührt "bei dieser Temperatur im Laufe 1 Stunde 420 ml Oxidationslösung ein, die bereitet wird,, indem man 25. g CrO* und 25 ml konzentrierte Schwefelsäure in Wasser, löst und schließlich mit Wasser auf 500 ml auffüllt.

Fach weiteren 30 Minuten werden-70 ml gesättigte Hatriumacetatlösung eingerührt, das organische Lösungsmittel wird weitgehend in Vakuum abdestilliert und der schmierige Rückstand in Chloroform aufgenommen. Man trennt, extrahiert nach, wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und "bringt i. V. zur Trockne, ilan erhält 20,3 .g kristallinen Rückstand, · der,gemäß Beispiel 2 gereinigt -18 g lufttrockenes 14-Hydroxy-5ß,14ß-estr'an-3,17-dion ergibt, das nach Trocknung in der Trockenpistole Fp.: 182 bis 186 C zeigt.

Hydrierungen in weniger Ethanol, mit größeren KOH-Konzentrationen oder Oxidationen in Aceton-Essigestergemischen liefern sehr ähnliche Ergebnisse.

Claims (1)

1. 9 O 2 - 6-

   Patentanspruch.

   Verfahren zur Herstellung τοπ substituierten 5ß,14ß-Bstra-3_}17~dionen, dadurch, gekennzeichnet, daß man τοη 14,17ß~ Dihydroxy--t4ß~estr-4-en~3-on ausgeht, in diesem die 4-stämdige Doppelbindung hydriert und dann die 17ß-Hydroxy gruppe in ausreichend großer Terdünnung, Torz-ugsweise in Aceton, Essigester oder Gemischen "beider oxidiert, wobei im ersten Terfahrensschritt die neue Verbindung 14,17ß~Dihydroxy-5ß,14ßestran-3-on und im zweiten f4~Hydroxy-5ß,1'4ß-estran-3, ΛΤ- dion. erhalten wird.