AT309704B - Verfahren zur Herstellung von neuen Salpetersäureestern von Steroiden und Steroidglykosiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Salpetersäureestern von Steroiden und Steroidglykosiden

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AT309704B
AT309704B AT387970A AT387970A AT309704B AT 309704 B AT309704 B AT 309704B AT 387970 A AT387970 A AT 387970A AT 387970 A AT387970 A AT 387970A AT 309704 B AT309704 B AT 309704B
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Austria
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sep
nitric acid
steroids
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digoxin
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AT387970A
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English (en)
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Rudolf Dipl Chem Dr Megges
Renate Ing Franke
Barbara Dipl Chem Streckenbach
Guenter Dipl Chem Kammann
Kurt Dr Repke
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Dresden Arzneimittel
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Salpetersäureestem (im folgenden auch Nitrate genannt) von Steroiden   und Steroidglykosiden   vom   Cardenolid- und   Bufadienolidtyp. Nitrate dieser Art sind bisher unbekannt. 



   Die Veresterung von Hydroxygruppen mit Salpetersäure zu Salpetersäureestern ist eine schon lange bekannte Reaktion. So lassen sich beispielsweise Alkohole, wie Äthanol, durch Umsetzung mit konzentrierter Salpetersäure   in Gegenwart von Harnstoff in die entsprechen den Nitrate überführen.   Verbindungen mit mehreren Hydroxygruppen im Molekül, wie die Zucker, werden am zweckmässigsten mit Acetanhydrid/Salpetersäure-Gemischen in die Zuckemitrate überführt   (Advances of Carbohydrate Chemistry Bd. 12 [1957], S. 117   bis 135). Auch bei 
 EMI1.1 
 
21-Dihydroxy-11-oxo-2C-hydroxymethyl-56-pregnan,diese Weise noch nicht umgesetzt worden, da erhebliche Nebenreaktionen zu erwarten sind. Für solche Verbin- dungen, zu denen unter anderem auch die herzwirksamen Steroide gehören, kommt eine Veresterung in Pyridin in Betracht.

   Versuche in dieser Richtung ergaben jedoch nur negative Resultate, d. h., in pyridinischer Lösung oder bei Anwesenheit basischer Katalysatoren, wie Natriumacetat, oder salpetersäurebindender Mittel, wie Natriumfluorid, konnten die herzwirksamen Steroide nicht in ihre Nitrate überführt werden. 



   Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung der Nitrate herzwirksamer Steroide zu entwickeln. 



   Die Aufgabe wird erfindungsgemäss dadurch gelöst, dass herzwirksame Steroide und Steroidglykoside vom   Cardenolid- und   Bufadienolidtyp mit einem   l-bis   50fachen, vorzugsweise 5- bis 30fachen molaren Überschuss von mit der   l-bis   50fachen molaren Menge Acetanhydrid versetzter 97- bis 100%iger Salpetersäure oder deren Salzen, bevorzugt in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, bis zu 5 h, vorzugsweise bis zu 1 h, bei
Temperaturen von-80 bis   +50 C,   vorzugsweise bei-40 bis +25 C, umgesetzt werden. 



   Das Molverhältnis Acetanhydrid/Salpetersäure kann in den Grenzen 1 : 1 bis   50 : 1 schwanken, wobei Gemische   von   1, 2 : 1   bis 10 : 1 am besten geeignet sind. Pro Mol zu veresternde OH-Gruppen werden 1 bis 50, vorzugsweise 5 bis 30 Mol, Salpetersäure oder   äquivalente Mengen   ihrer Salze eingesetzt, insbesondere Schwermetallnitrate, wie Kupfemitrat. Als Lösungsmittel für die Umsetzung eignen sich vor allem Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid, ferner Aceton, Acetonitril oder Nitrobenzol. Das Acetanhydrid/Salpe-   tersäure-bzw.   Acetanhydrid/Salpetersäuresalz-Gemisch kann auch selbst als Lösungsmittel fungieren. Herzwirksame Steroide, die sich darin nicht oder nur teilweise lösen, können mit Erfolg auch in Suspension umgesetzt werden.

   Die Umsetzung verläuft sehr schnell und ist im allgemeinen innerhalb 1 h beendet. 



   Die erfindungsgemässe Reaktion ist insofern überraschend, als bei der Säureempfindlichkeit der herzwirksamen Steroide Nebenreaktionen, wie Dehydratisierung und Glykosidspaltung, zu befürchten waren. Solche Nebenreaktionen treten kaum ein, wenn pro Mol OH-Gruppen nicht mehr als 50 Mol Salpetersäure oder eine äquivalente Menge salpetersaures Salz eingesetzt werden und das Reaktionsgemisch nach der gewünschten Umsetzung sofort aufgearbeitet wird. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht die Überführung von primären und sekundären OH-Gruppen von herzwirksamen Glykosiden sowohl im Steroidteil als auch in der Zuckerkette in die entsprechenden Nitrate. 



  Es werden im allgemeinen alle acylierbaren OH-Gruppen verestert. Nicht verestert werden tertiäre OH-Gruppen. Carbonylgruppen werden nicht verändert. 



   Auch partielle Veresterungen sind erfindungsgemäss möglich. Man erreicht das durch Variation der Salpetersäuremenge, die pro OH-Gruppe zur Umsetzung kommt. 



   In den erfindungsgemäss hergestellten   Salpetersäureestern   liegt die Struktur der als Ausgangsstoffe eingesetzten Herzglykoside bzw. herzaktiven Steroide unverändert vor. Das konnte durch Entfernung der Nitratreste aus den hergestellten Verbindungen in an sich bekannter Weise durch Reduktion bewiesen werden, wobei die Ausgangsverbindungen, unverändert   zurückgewonnen werden   können. Die Struktur der Nitrate ist ferner gesichert durch das IR-Spektrum und durch die elementaranalytischen Werte. Im IR-Spektrum treten neue, für die   - ONO -Gruppe   charakteristische Banden bei etwa 1640 K, 1280 K und 860 K auf. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Nitrate haben eine positiv inotrope Wirkung, die zum Teil stärker als diejenige der zugrunde liegenden herzaktiven Steroide bzw. Steroidglykoside ist. So zeigen   z. B.   dienachstehend aufgeführten Nitrate folgende Hemmwirkung auf die Transport-ATPase der Herzmuskelzelle :

   

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Tabelle 1 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> (ATPase <SEP> Hemmung <SEP> (K. <SEP> Repke <SEP> und <SEP> H. <SEP> Portius, <SEP> Experientia <SEP> Bd. <SEP> 19 <SEP> [1963], <SEP> S. <SEP> 452) <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> Hemmwirkung <SEP> 50%
<tb> [fiMol]
<tb> Gitoxigenin-3 <SEP> ss, <SEP> 16ss-dinitrat <SEP> 0, <SEP> 43 <SEP> 
<tb> Gitoxigenin <SEP> 10, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> Helveticosid-mono-nitrat <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> Helveticosid-dinitrat <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> Helveticosid <SEP> 1,4
<tb> 
 
Einige der erfindungsgemäss hergestellten Nitrate zeigen neben der positiv inotropen Wirkung gleichzeitig eine spasmolytische Wirkung. 



   Tabelle 2 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Spasmolytische <SEP> Wirkung <SEP> am <SEP> Meerschweinchen-Ileum
<tb> Verbindung <SEP> Eu <SEP> 50 <SEP> 
<tb> [Mol]
<tb> Digitoxigenin <SEP> -38 <SEP> -nitrat <SEP> 1, <SEP> 0
<tb> Digoxigenin-3ss, <SEP> 12ss-dinitrat <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Cymarol-dinitrat <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Cymarol <SEP> 0,092 <SEP> (Tonussteigerung
<tb> 
 
Die Nitrate der herzwirksamen Steroide bilden ausserdem Zwischenprodukte für weitere Synthesen, da durch die Veresterung der Hydroxygruppen diese bei weiteren Umsetzungen geschützt sind und gegebenenfalls wieder entfernt werden können. 



   Die Erfindung soll nachstehend an Ausführungsbeispielen näher erläutert werden :   Beispiel l :   Digoxinpentanitrat
100 mg Digoxin   (0,128 Mol)   werden in 2   cm,     CH2C4   gelöst und mit Eis-Kochsalzmischung gekühlt (Bad-   temperatur -16oC).   Dazu wird die gleichfalls gekühlte Mischung von   0, 4 cm3   Acetanhydrid   (4,2 Mol)   und   0, 14 cm3   97 bis 100%ige Salpetersäure (im folgenden auch absolute Salpetersäure genannt)   (3,3 Mol)   gegeben (entsprechend 25 Mol Salpetersäure pro Mol Digoxin). Nach 1 min werden 25   cms   Wasser zugesetzt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformextrakte neutral gewaschen.

   Nach Abdampfen des Chloroforms hinterbleibt 125 mg rohes Digoxinpentanitrat, das durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und aus PyridinMethanol-Wasser umkristallisiert wird. 



   Fp. : 154, 5 bis 156, 50C. Ausbeute 85 mg Digoxinpentanitrat. 



   In gleicherweise können an Stelle des Methylenchlorids andere Halogenkohlenwasserstoffe, ferner Acetanhydrid, Aceton, Acetonitril oder Nitrobenzol verwendet werden. Bei Anwendung von Acetonitril ist   bei-10 C   eine Reaktionszeit von etwa 20 min, bei Acetanhydrid von etwa 1 h erforderlich. 



   Nach dem Neutralwaschen der Lösung können die entstandenen Salpetersäureester, insbesondere bei Verwendung höher siedender Lösungsmittel, auch durch Zusatz von Kohlenwasserstoffen, z. B. Heptan, aus der Lösung ausgefällt werden. 



     Beispiel 2 :   Digitoxintetranitrat
1, 0 g Digitoxin werden in einer Mischung aus 20 ml Chloroform und 4, 0 ml Acetanhydrid gelöst und bei +200C unter Rühren 1, 4 ml absolute Salpetersäure zugefügt. Nach 3 min werden 15 ml Methanol zugefügt und die Lösung mit einer gesättigten Natriumbikarbonatlösung neutralisiert. 



   Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase zweimal mit je 10 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. 



   Rückstand : 1, 1 g rohes Digitoxintetranitrat. 



   Die Rohsubstanz wird durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgel   PF 254+S66 (0, 55   g pro Platte von 100 x 20 cm) in Methylenchlorid-Methanol 193 : 7 aufgetrennt. Als Hauptkomponente erhält man nach Umkristallisation aus Methanol-Methylenchlorid 0, 47 g Digitoxintetranitrat Fp. = 168 bis   1700C.   



   Beispiel3 :Proscillaridin-2',3',4'-trinitrat
4, 95 g Proscillaridin werden unter Rühren in 160 ml Methylenchlorid suspendiert und   bei -40oC mit   einer 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 ebenfalls gekühlten Mischung aus 20, 2 ml Acetanhydrid und 7, 0 ml absoluter Salpetersäure versetzt. Unter weiterem Rühren   bei-40 C   geht das Proscillaridin innerhalb 30 min in Lösung. Nach weiteren 10 min werden 25 ml Methanol zugefügt, der Ansatz in   0, 8 I   Wasser gegossen und kräftig durchgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässerige Phase noch zweimal mit je 40 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit wässeriger Natriumbikarbonatlösung neutral gewaschen.

   Der durch Verdampfen des Methylenchlorids erhaltene schmierige Rückstand wird aus Methanol-Wasser umkristallisiert und ergibt 5, 4 g Rohprodukt. 



   Durch Säulenchromatographie von 5, 0 g Rohsubstanz an 500 g Kieselgel G lässt sich mit MethylenchloridMethanol-Mischung eine Auftrennung in 3 Hauptfraktionen erzielen. Aus der 2. Fraktion erhält man nach Umkristallisation aus Methanol   1,   7   g reines Proscillaridin-2', 3', 41-trinitrat vom Fp.   193 bis 1960C und aus der 3. Fraktion nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Methanol 0, 51 g   Proscillaridin-3l,   4'-dinitrat vom Fp. ab 2000C unter Zersetzung. 



     Beispiel 4 :   Digoxinpentanitrat
Die Lösung von 100 mg Digoxin   (0,128 Mol)   in 2 ml Methylenchlorid wird in die eisgekühlte Mischung von 1540 mg   Cu (NCg . 3H2O (6, 4 mMol)   und 4, 5 ml (47 mMol) Acetanhydrid gegeben und 10 min bei   OOC   stehengelassen. 



   Die Aufarbeitung nach Beispiel 1 ergibt 115 mg rohes Digoxinpentanitrat =   90%   der Theorie. 



     Beispiel 5 :   Digoxin-mono-, di-, tri- und tetra-nitrat
100 mg Digoxin   (0,128 Mol)   werden mit 0, 16 cm3 Acetanhydrid und   0, 056 cm3 (1, 3 mMol)   absoluter Salpetersäure nach Beispiel 1 umgesetzt. Das Reaktionsprodukt enthält neben wenig Ausgangsmaterial Digoxin- - mono-, di-, tri- und tetra-nitrat. 



   Die Verbindungen sind durch die Wanderungsgeschwindigkeiten gegenüber Digoxinpentanitrat gekennzeichnet. (System : Essigester/Di-n-propyläther 75 : 25 auf Kieselgel G "Merck" DC-Platten)   Digoxinpentanitrat   = 100) Digoxin-mono-nitrat = 22
Digoxin-di-nitrat = 34
Digoxin-tri-nitrat = 52
Digoxin-tetra-nitrat = 63 
 EMI3.1 
 
6 : Gitoxin-3', 9', 15', 16'-tetra-nitratSystem : Essigester-Di-n-propyläther 75 : 25 auf Kieselgel   G"Merck"DC-Platten.   



   Das bei den in den vorhergehenden Beispielen für   die"Merck"DC-Platten   zur Verwendung kommende Kieselgel ist das Kieselgel G nach Stahl für die Dünnschichtchromatographie mit zirka 13% Gips, mittlere Korngrösse 10 bis   40 fi.   



   Weitere erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind aus der folgenden Tabelle 3 ersichtlich. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



  Tabelle 3 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Summenformel <SEP> Mol- <SEP> N <SEP> -Gehalt <SEP> (0/0) <SEP> Fp. <SEP> (OC) <SEP> Rf <SEP> im <SEP> System <SEP> Herstellung
<tb> gewicht <SEP> analog <SEP> 
<tb> ber. <SEP> gef. <SEP> Beispiel
<tb> Digitoxigenin-3ss-mono- <SEP> C23H33NO5 <SEP> 419, <SEP> 5 <SEP> 3,34 <SEP> 3,26 <SEP> 191-194 <SEP> 0,94 <SEP> 4
<tb> nitrat <SEP> (CH3OH) <SEP> n-Propyl-
<tb> äther-THF4) <SEP> 2 <SEP> :1
<tb> Gitoxigenin-3ss, <SEP> 16ss-di- <SEP> C23H32N2O9 <SEP> 480,5 <SEP> 5,83 <SEP> 5,69 <SEP> 218-219 <SEP> 0,90 <SEP> 4
<tb> nitrat <SEP> (CH3OH-CH2Cl2) <SEP> n-Propyl-
<tb> äther <SEP> THF <SEP> 2 <SEP> :

   <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Gitoxigenin-3ss, <SEP> 16&alpha;-di- <SEP> C23H32N2O9 <SEP> 480,5 <SEP> 5,83 <SEP> 5,63 <SEP> 206-207 <SEP> 1
<tb> nitrat <SEP> (CH3OH-H2O) <SEP> THF-Heptan <SEP> 1:3
<tb> Digoxigenin-3ss, <SEP> 12ss-di- <SEP> C23H32N2O9 <SEP> 480,5 <SEP> 5,89 <SEP> 5,65 <SEP> 182-183 <SEP> 0,93 <SEP> 4
<tb> nitrat <SEP> (CHgOH-H. <SEP> O) <SEP> n-Propyl- <SEP> 
<tb> äther-THF <SEP> 2 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Strophanthidin-3ss-mono- <SEP> C23H31NO8 <SEP> 449,5 <SEP> 3, <SEP> 11 <SEP> 3,03 <SEP> 207-209 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 1
<tb> nitrat <SEP> (CH3OH-CH2Cl2) <SEP> THF-Heptan <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 
<tb> ouabagenin-1ss, <SEP> 3ss, <SEP> 11&alpha;,19-te- <SEP> C23H30N4O16 <SEP> 618,5 <SEP> 9,05 <SEP> 9, <SEP> 05 <SEP> 195 <SEP> 0,33 <SEP> 1
<tb> tranitrat <SEP> (CHgOH-CH2C12) <SEP> THF-Heptan <SEP> 1 <SEP> :

   <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Digitoxin-3',9',15',16'-te- <SEP> C41H50N4O21 <SEP> 945,0 <SEP> 5,93 <SEP> 5,72 <SEP> 168-170 <SEP> 0,80 <SEP> 2
<tb> tranitrat <SEP> (CH3OH-CH2Cl2) <SEP> THF-Heptan <SEP> 1:3
<tb> Gitoxin-16ss, <SEP> 3',9',15',16'-pen- <SEP> C41H59N5O24 <SEP> 1006,0 <SEP> 6,96 <SEP> 7,04 <SEP> 193-195 <SEP> 0, <SEP> 38 <SEP> 1
<tb> tanitrat <SEP> (CH3OH-H2O) <SEP> THF-Heptan <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 4 <SEP> 
<tb> Gitoxin-3',9',15',16'-tetra- <SEP> C41H60N4O22 <SEP> 961,0 <SEP> 5, <SEP> 83--77 <SEP> 6
<tb> nitrat <SEP> Essigester-nPropyläther <SEP> 3 <SEP> :

   <SEP> 12) <SEP> 
<tb> Gitoxin-16&alpha;,3',9',15',16'-pen- <SEP> C41H59N5O24 <SEP> 1006, <SEP> 0 <SEP> 6, <SEP> 96 <SEP> 6,84 <SEP> 170-171 <SEP> 0,59 <SEP> 1
<tb> tanitrat <SEP> (CH3OH-H2O) <SEP> THF-Heptan <SEP> 1:3
<tb> Digoxin-12ss, <SEP> 3',9',15',16'-pen- <SEP> C41H59N5O <SEP> 1006,0 <SEP> 6,96 <SEP> 6,67 <SEP> 154,5-156, <SEP> 5 <SEP> 0,87 <SEP> 1 <SEP> und <SEP> 4 <SEP> 
<tb> tanitrat <SEP> (CH3OH-H2O) <SEP> THF-Heptan <SEP> 1:

   <SEP> 2
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

   Tabelle   3 (Fortsetzung) 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Summenformel <SEP> Mol- <SEP> N-Gehalt <SEP> (0/0) <SEP> Fp. <SEP> (0C) <SEP> Rf <SEP> im <SEP> System <SEP> 1) <SEP> Herstellung <SEP> 
<tb> gewicht <SEP> analog <SEP> 
<tb> ber. <SEP> gef. <SEP> Beispiel
<tb> Digoxin-128, <SEP> 3',9'-tri- <SEP> C41H61N3O20 <SEP> 916,0 <SEP> 4,58 <SEP> 4,15 <SEP> 146-150 <SEP> 0, <SEP> 80 <SEP> 6
<tb> nitrat <SEP> (CH3OH-H2O) <SEP> THF-Heptan <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Digoxin-mono-, <SEP> di-, <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 22,34, <SEP> 52,63 <SEP> 5
<tb> tri-, <SEP> tetra-nitrat <SEP> Essigester-Propyläther <SEP> 3 <SEP> :

   <SEP> 1 <SEP> s) <SEP> 
<tb> Lanatosid <SEP> B-hepta- <SEP> C49H69N7O34 <SEP> 1300,2 <SEP> 7,54 <SEP> - <SEP> 134-138 <SEP> 0,94
<tb> nitrat <SEP> (CH3OH-H2O) <SEP> n-Propyl- <SEP> 1 <SEP> und <SEP> 4
<tb> äther-THF <SEP> 2 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Lanatosid <SEP> C-hepta- <SEP> C49H59N7O34 <SEP> 1300,2 <SEP> 7,54 <SEP> 7,13 <SEP> 169-171 <SEP> 0,34 <SEP> 1
<tb> nitrat <SEP> (CH3OH-H2O) <SEP> THF-Heptan <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 3 <SEP> 
<tb> Cymarin-4'-mononitrat <SEP> C30H43NO11 <SEP> 593,6 <SEP> 2,36 <SEP> 2,21 <SEP> 123-125 <SEP> 0, <SEP> 46 <SEP> 1
<tb> (CH3OH-CH2Cl2) <SEP> THF-Heptan <SEP> 1:1
<tb> Cymarol-4',19-dinitrat <SEP> C30H44N2O13 <SEP> 640,7 <SEP> 4,37 <SEP> 4,10 <SEP> 107-109 <SEP> 0, <SEP> 47 <SEP> 1
<tb> (CHgOH-H2O) <SEP> THF-Heptan <SEP> 1 <SEP> :

   <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Helvetikosid-3 <SEP> 4'-di- <SEP> C29H41N2O13 <SEP> 624,6 <SEP> 4,48 <SEP> 4,16 <SEP> 205-208 <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP> 1 <SEP> und <SEP> 2 <SEP> 
<tb> nitrat <SEP> (CHgOH) <SEP> THF-Heptan <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Helvetikosid-4'-mono- <SEP> C29H41NO11 <SEP> 579,6 <SEP> 2,42 <SEP> 2,47 <SEP> 224-225 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> 1 <SEP> und <SEP> 2 <SEP> 
<tb> NITRAT <SEP> 29 <SEP> 41 <SEP> 11 <SEP> (CH3OH) <SEP> THF-Heptan <SEP> 1:

  1
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

   Tabelle   3 (Fortsetzung) 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Summenformel <SEP> Mol- <SEP> N-Gehalt <SEP> (%) <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> Rf <SEP> im <SEP> System <SEP> 1) <SEP> Herstellung
<tb> gewicht <SEP> analog <SEP> 
<tb> ber. <SEP> gef. <SEP> Beispiel
<tb> Helvetikosol-3',4',19-tri- <SEP> C29H41N3O15 <SEP> 671,6 <SEP> 6, <SEP> 26 <SEP> 6,33 <SEP> 159-160 <SEP> 0,23 <SEP> 1 <SEP> und <SEP> 2
<tb> nitrat <SEP> (CHgOH-H <SEP> 0) <SEP> THF-Heptan <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 3 <SEP> 
<tb> Proscillaridin-2',3',4'-tri- <SEP> C30H39N3O14 <SEP> 665,7 <SEP> 6,31 <SEP> 6,21 <SEP> 193-196 <SEP> 0,57 <SEP> 3
<tb> nitrat <SEP> (CH3OH) <SEP> THF-Heptan <SEP> 1 <SEP> :

   <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Proscillaridin-3', <SEP> 4'-di- <SEP> C30H40N2012 <SEP> 620,7 <SEP> 4,51 <SEP> 4,26 <SEP> ab <SEP> 2000C <SEP> Zers. <SEP> 0, <SEP> 17 <SEP> 3
<tb> nitrat <SEP> (CH3OH-CH2Cl2) <SEP> THF-Heptan <SEP> 1:5
<tb> 
 1) PC auf   Schleicher/Schü1l2043   b mgl, formamid-imprägniert 
 EMI6.2 
    DC auf Kieselgel G"Merck"DC3)   DC auf Kieselgel G "Merck" DC Platten bezogen auf   RDigoxinpentanitiat"      4)   Tetrahydrofuran

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Salpetersäureestem von Steroiden und Steroidglykosiden vom Cardenolid- und Bufadienolidtyp, dadurch gekennzeichnet, dass herzwirksame Steroide und Steroidglykoside vom Cardenolid- und Bufadienolidtyp mit einem l-bis 50fachen, vorzugsweise 5- bis 30fachen molaren Überschuss von mit der 1- bis 50fachen molaren Menge Acetanhydrid versetzter 97 bis 100%iger Salpetersäure oder deren Salzen, bevorzugt in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, bis zu 5 h, vorzugsweise bis zu 1 h, bei Temperaturen von-80 bis +50 C, vorzugsweise bei-40 bis +25oC, umgesetzt werden.
    2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe, bevorzugt Methylenchlorid oder Chloroform, Aceton, Acetonitril oder Nitrobenzol einsetzt.
    3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man zu der Lösung oder Suspension der Steroide oder Steroidglykoside nacheinander zuerst Acetanhydrid und danach 97 bis alge Salpetersäure zusetzt.
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