Verfahren zur Herstellung von A4-3-Ketosteroiden
Bisher wurde eine Anzahl von Verfahren zur Herstellung von A4-3-Ketosteroiden bekannt, und ein typisches dieser Verfahren besteht darin, dass man eine 6-Hydroxy-3,5-cyclo-steroidverbindung mit Säure behandelt und anschliessend der Oppenauer-Oxydation unterwirft, wie dem Fachmann wohl bekannt ist.
Ferner wurden auch eine Anzahl Verfahren zur Herstellung von 1 9-Hydroxy-A4-3-ketosteroiden bekannt.
Z.B. sind in Chemical & Engineering News (10. Sept.
1962) 64, J. Org. Chem. 15, 264 (1950), ibid. 19, 1758 (1954) und Experientia 11, 99 (1955) solche Verfahren veröffentlicht worden.
Es blieben jedoch noch gewisse Probleme zu lösen, wie die Probleme betreffend die Ausbeute an dem gewünschten Produkt oder die Notwendigkeit eines mehrstufigen Verfahrens. Daher bestand in der Technik ein grosser Bedarf für ein neues und vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von M-3-Ketosteroiden oder 19-Hydro oxy-M-3 -ketosteroiden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues und technisch ausführbares Verfahren zur Herstellung von Åa4-3-Ketosteroiden, die als Arzneimittel oder als Zwischenprodukt für die Synthese wertvoller 19-Nor-steroide brauchbar sind.
Es wurde unerwarteterweise gefunden, dass ein A4-3 Ketosteroid gebildet werden kann aus einem 3,5-Cyclosteroid, das eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 6 trägt.
Das neue erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein 3,5-Cyclosteroid, das abgesehen von weiteren Ringsubstituenten die Gruppierung
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aufweist, worin X eine Alkylgruppe oder die Hydroxymethylgruppe, die veräthert oder verestert sein kann, und Y die Hydroxylgruppe, eine verätherte Hydroxylgruppe oder eine veresterte Hydroxylgruppe bedeuten, zusammen mit einem Dialkylsulfoxyd bzw. einem Alkylensulfoxyd (in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Katalysators) erhitzt, wodurch ein A4-3-Ketosteroid entsteht, das abgesehen von weiteren Substituenten in den Ringen die Gruppierung
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aufweist, bei welcher X die obige Bedeutung hat.
Bei der Umsetzung bleibt die Gruppe am Kohlenstoffatom 10 des Ausgangssteroides unverändert erhalten, d.h. die Gruppe am Kohlenstoffatom 10 besteht aus einer Alkylgruppe oder einer Hydroxymethylgruppe, die ver äthert oder verestert sein kann.
Das zu verwendende Ausgangs-3,5-cyclosteroid ist beispielsweise ein 3,5-Cyclosteroid der Androstan-, Pregnan- oder Cholestanreihe, das eine gegebenenfalls ver ätherte oder veresterte Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 6 aufweist. An den Kohlenstoffatomen 1, 2, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 und/oder 21 des oben beschriebenen Ausgangsmaterials kann weiter eine Oxogruppe, eine ketalisierte Oxogruppe, eine enolisierte Oxogruppe, eine verätherte Hydroxylgruppe, eine veresterte Hydroxylgruppe, eine Alkylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Halogenalkinylgruppe, ein Halogenatom oder eine Carboxylgruppe, mit oder ohne Hydroxylgruppe oder Acyloxygruppe am Kohlenstoffatom 17 vorhanden sein.
Es können weiter andere Gruppen im
Molekül des Ausgangssteroids vorhanden sein, die nicht in die Reaktion eingreifen, wie z.B. eine Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom 9 und dem Kohlenstoff atom 11 oder dem Kohlenstoffatom 16 und dem Kohlen stoffatom 17, eine Oxidogruppe und dergleichen.
Beispiele von brauchbaren Ausgangssteroiden sind: 3,5-Cyclosteroide mit einer Hydroxylgruppe, eine verätherten Hydroxylgruppe oder einer veresterten Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 6.
(1) 3,5-Cyclosteroide der Androstanreihe: 3u,5-Cyclo-6ss(oder 6a)-hydroxy-5 -androstan- 17-on und die 17-Ketalderivate davon und die entsprechenden in oder 6a)-Stellung veresterten oder verätherten Hydroxyderivate, vorzugsweise die entsprechenden 6(3(oder 6a)-Acetoxy-, -Propionyloxy-, -Methoxy-, -Äthoxy- und -Propoxyderivate, 3a,S - Cyclo - 6(3,17(3-dihydroxy-5 -an- drostan und die Ester und Ather davon, vorzugsweise das entsprechende Diacetat, 6ss-Methoxy-17-monoacetat und 6ss-Methoxy-17-monoacetat und 6ss-Methoxy-17-mono- benzoat, die 17v-Alkyl-, -Alkenyl-,
-Alkinyl- und Halogenalkinylderivate von 3a,5-Cydo-5a-androstan-6(3, 17(3-diol und die Äther und Ester davon, vorzugsweise die entsprechenden 17a-Methyl-, -Vinyl-, -Äthinyl-, -Chloräthinyl- und -Propinylderivate, 3a,5-Cyclo-6ss(oder 6a),19-dihydroxy-5a-androstan-17-on und die 17-Ketalderivate" davon und die entsprechenden Äther und Ester, vorzugsweise die entsprechenden 17 Äthylenketal-, 6B-Acetoxy-, 6B,19-Diacetoxy- und 6B-Me- thoxy- 1 9-acetoxyderivate, 3a.5-Cyclo-6P,176.1 9-trihydro- oxy-5a-androstan und die Ester und Äther davon,
vorzugsweise die entsprechenden 6-Acetat-, 6,1 7-Diacetat-, 6,17,1 9-Triacetat- oder -benzoat-, 613-Methoxy-17-mono- acetat- und 6B-Methoxy-17,19-diacetatderivate, die 17a- Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinyl- und -Halogenalkinylderivate von 3a,5-Cyclo-5a-androstan-6(3, 17(3,1 9-triol und die Äther und Ester davon, vorzugsweise die entsprechenden 1 7 -Methyl-, -Vinyl-, -Äthinyl- und -Chloräthinylderivate und die entsprechenden 6-Monoacetat-, 6,17-Diacetatund 6,17,19-Triacetat- und benzoatderivate davon, (2) 3a,5-Cyclo-6ss-hydroxy-5a-pregnan-20-on und die Ester und Äther davon,
vorzugsweise die entsprechenden 6ss-Methoxy- und 6ss-Acetoxyderivate, 3 ,5-Cyclo-6ss,17a- dihydroxy-5a-pregnan-20-on und die Ester und Äther davon, vorzugsweise das entsprechende 6-Acetat, 3a,5-Cyclo-6ss,19-dihydroxy-5a-pregnan-20-on und die Ester und Äther davon, vorzugsweise die entsprechenden 6ss-Methoxy- und 6ss,19-Diacetoxyderivate, 3 ,5-Cydo-6(3, 17 , 1 9-trihydroxy-5 -pregnan-20-on und die Ester und Äther davon, vorzugsweise das entsprechende 6(3,17 ,19-Triacetat, und (3) 3a,5-Cyclo-6ss-hydroxy-5a-cholestan und 3a,5 Cyclo-6(3, 1 9-dihydroxy-5 -cholestan.
In einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann die Reaktion leicht ausgeführt werden, indem man das Ausgangs-3,5-cyclosteroid in dem genannten Sulfoxyd löst und dann die resultierende Lösung erhitzt. Repräsentative Beispiele der zu verwendenden Sulfoxyde sind Dimethylsulfoxyd, Diäthylsulfoxyd, Tetramethylensulfoxyd und dergleichen. Dimethylsulfoxyd wird wegen der Erhältlichkeit im Handel am meisten bevorzugt. Die Reaktion kann auch in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels ausgeführt werden. Beispiele von verwendeten geeigneten Lösungsmitteln sind Wasser und inerte organische Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Xylole. Die Reaktionstemperatur ist kein kritisches Merkmal der Erfindung; im allgemeinen wird es bevorzugt, die Reaktion bei einer Temperatur im
Bereich von ca. 800 C bis 1500 C, insbesondere bei ca.
90 bis 1200 C. auszuführen. Die Reaktionsdauer hängt hauptsächlich von der verwendeten Reaktionstemperatur ab, und gewöhnlich wird es bevorzugt, die Reaktion während ca. 1 bis 17 Stunden auszuführen. Ebenfalls kann die Reaktion unter einer inerten Atmosphäre, wie z.B. unter einem Stickstoffgasstrom, ausgeführt werden.
Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch mittels bekannten Verfahrensweisen gewonnen werden. Z.B. kann das Reaktionsprodukt in der einfachen Weise gewonnen werden, dass man das Sulfoxyd durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. In manchen Fällen kann das Reaktionsprodukt auch durch Giessen des Reaktionsgemisches in Wasser, Extrahieren des resultierenden Gemisches mit einem geeigneten Extraktionslösungsmittel, wie z.B. Äther, Benzol oder Äthylacetat, Waschen des Extraktes mit Wasser und anschliessende Entfernung des Lösungsmittels gewonnen werden.
In einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann die Reaktion zweckmässig ausgeführt werden, indem man ein Ausgangs-3,5-cyclosteroid zusammen mit dem Sulfoxyd in Gegenwart eines Katalysators erhitzt. Typische Beispiele der zu verwendenden Katalysatoren sind die folgenden Verbindungen: eine Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und dergleichen, eine Lewissäure, wie z.B.
Bortrifluoridätherat, Aluminiumchlorid und dergleichen.
ein Säureadditionssalz eines tertiären Amins, wie z.B. die Hydrochloride und Sulfate von Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin und dergleichen, eine organische Säure, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure und dergleichen, eine organische Verbindung, die normalerweise in einer radikalischen Reaktion als Initiator verwendet wird, wie z.B. organische Peroxyde, beispielsweise Benzoylperoxyd oder Ditert.-butylperoxyd, a,a'-Azo-bis-iso- butyronitril und dergleichen, Halogen, wie z.B. Jod und dergleichen, und ein N-Halogenamid, wie z.B. N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid, N-Bromphthalimid und dergleichen.
Von den vorstehenden Verbindungen sind derartige organische Initiatoren von radikalischen Reaktionen, wie organische Peroxyde und cw;u-Azo-bis-isobutyronitril, am meisten bevorzugt. Im allgemeinen kann die Reaktion in befriedigender Weise vor sich gehen, indem man eine katalytische Menge des oben genannten Katalysators verwendet, wodurch die Reaktionsdauer normalerweise auf mehrere Stunden herabgesetzt wird. Die Reihenfolge für die Zugabe des Ausgangssteroides, des Sulfoxydes und des Katalysators wird nicht angegeben, und diese Reaktionspartner können in jeder gewünschten Reihenfolge zu dem Reaktionssystem gegeben werden. Im allgemeinen ist es zweckmässig, dass zuerst das Ausgangssteroid und ein Katalysator zusammen in ein geeignetes Reaktionsgefäss gegeben werden und dann das Sulfoxyd hinzugesetzt wird.
Die Reaktionsbedingungen, wie z.B. die Reaktionstemperatur und -dauer, können die gleichen sein wie in der oben erwähnten Ausführungsform ohne Katalysator. In ähnlicher Weise kann in diesem Falle das Reaktionsprodukt mittels eines der oben angegebenen bekannten Verfahrensweisen gewonnen werden.
Beispiel 1:
Androsten-(4)-dion-(3,17)
In einen 100cm3-Kolben werden 1,00g 3a,5-Cyclo- 6ss-hydroxy-5a-androstan-17-on und darauf 40 cm3 Dime thylsulfoxyd gegeben. Der Kolben wird in ein Thermostatbad gebracht, das auf ca. 1000 C gehalten wird, und dann wird der Inhalt des Kolbens 9 Stunden lang auf 100o C gehalten.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, der Rückstand wird in 50 cm3 Äthylacetat gelöst, die resultierende Lösung wird mit zwei Portionen von je 50 cm3 einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das ;6;thylacetat wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei es 1,004 g des rohen Produktes liefert.
Das so erhaltene Produkt wird auf neutralem Aluminiumoxyd (30g, Woelm Aktivitätsstufe III) chromatographiert, und aus dem Eluat mit n-Hexan-Benzol (1: 2) werden 0,62 g des gewünschten Produktes in gereinigter Form erhalten. Es schmilzt bei 172-1740C, und sein Infrarotspektrum ist identisch mit demjenigen einer authentischen Probe. Ausbeute: 62 0/o (bezogen auf die theoretische Ausbeute).
Beispiel 2:
Androsten-4-dion-3,17
Das Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass 0,5 g 3a,5-Cyclo-6ss-acetoxy-5a-androstan-17-on und 20 cm3 Dimethylsulfoxyd verwendet werden und die Reaktion bei 1000 C während 4,5 Stunden und dann bei 110 bis 1150 C während weiterer 3,5 Stunden ausgeführt wird, wobei man 0,28 g des gewünschten Produktes, das bei 171-1730 C schmilzt, erhält. Der Mischschmelzpunkt im Gemisch mit einer authentischen Probe zeigt keine Depression. Ausbeute: 64,6 ovo (bezogen auf die theoretische Ausbeute).
Beispiel 3: Androsten-(4)-dion-(3,17)
Das Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass 0,5 g 3 ,5-Cyclo-6(3-methoxy-5a-androstan-17-on und 20 cm8 Dimethylsulfoxyd verwendet werden, wobei 0,135 g des gewünschten Produktes, das bei 172 bis 1740 C schmilzt, erhalten werden. Der Mischschmelzpunkt im Gemisch mit einer authentischen Probe zeigt keine Depression.
Beispiel 4:
Testosteron
Das Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass 1,00 g 3ct,5-Cyclo-5c-androstan-6ss,17ss-diol und 40 cm3 Dimethylsulfoxyd verwendet werden, wobei man 0,732g des gewünschten Produktes, das bei 152-1540 C schmilzt, erhält. Das Infrarotspektrum ist mit demjenigen einer authentischen Probe identisch. Ausbeute: 73 0/0 (bezogen auf die theoretische Ausbeute).
Beispiel 5:
Progesteron
Das Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme.
dass 0,5 g 3a,5-Cyclo-6ss-hydroxy-5a-pregnan-20-on und 20 cm8 Dimethylsulfoxyd verwendet werden und die Reaktion bei 100bis 1100 C während 3 Stunden ausgeführt wird, wobei man 0,315 g des gewünschten Produktes, das bei 128-1290 C schmilzt, erhält. Der Mischschmelzpunkt im Gemisch mit einer authentischen Probe zeigt keine Depression, und das Infrarotspektrum ist ebenfalls identisch mit demjenigen einer authentischen Probe. Ausbeute: 63 0/o (bezogen auf die theoretische Ausbeute).
Beispiel 6: 19-Hydroxy-androsten-(4)-dion-(3,17)
Das Beispiel 1 wird wiederholt mit der Aussnahme, dass 0,552 g 3a,5-Cyclo-6ss,19-dihydroxy-5a-androstan- 17-on und 20 cm8 Dimethylsulfoxyd verwendet werden und die Reaktion bei 1000 C während 12 Stunden ausgeführt wird, wobei 0,088 g des gewünschten Produktes in Form von Nadeln, die bei 170 bis 1710 C schmelzen, erhalten werden. Das Infrarotspektrum ist identisch mit demjenigen einer authentischen Probe.
Beispiel 7:
Androsten-(4)-dion-(3,17)
In einen birnenförmigen 100 cm3-Kolben werden 1,00 g 3a,5-Cyclo-6ss-hydroxy-5a-androstan-17-on und 0,02 g Benzoylperoxyd gegeben und dann werden 50 cm3 Dimethylsulfoxyd hinzugesetzt. Der Kolben wird in ein Thermostatbad gebracht, das auf ca. 1000 C gehalten wird, und dann wird der Inhalt des Kolbens 4,5 Stunden lang auf 100o C gehalten.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, der Rückstand in 50 cm3 Äthylacetat gelöst und die resultierende Lösung mit zwei Portionen von je 50 cm3 einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 1,095 g des rohen Produktes erhält. Das so erhaltene Produkte wird auf neutralem Aluminiumoxyd (30 g, Woelm Aktivitätstufe III) chromatographiert, und die Eluierung mit Athylacetat- Benzol (1: 4) ergibt 0,755 g des gewünschten Produktes in Form von reinen Kristallen, die bei 172 bis 1740 C schmelzen. Das Infrarotspektrum ist identisch mit demjenigen einer authentischen Probe. Ausbeute: 75 /o (bezogen auf die theoretische Ausbeute).
Beispiel 8:
Testosteron
Das Beispiel 7 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass 0,5 g 3a,5-Cyclo-5a-androstan-6a,17ss-diol, 0,01 g Benzoylperoxyd und 20 cm3 Dimethylsulfoxyd verwendet werden und die Reaktion bei 1200 C während 6 Stunden ausgeführt wird, wobei man 0,203g des gewünschten Produktes in Form von reinen Kristallen, die bei 1540 C schmelzen, erhält. Das Infrarotspektrum ist identisch mit demjenigen einer authentischen Probe.