DE1493103A1 - Verfahren zur Herstellung von delta?-3-Ketosteriden - Google Patents

Description

Dipl.-Infl. Kerl Klekebert 1493103

Patentanwalt

Berlin 19, KaisenJamm 88 ν

1965

Ssnkro

fertmhren em- imttllftftg we /I ⁴-

Di· Brfindune besieht »loh «of «in a«u«a Y«rtT*h*·* Heratellung von Z\*-5-Keto*t«rol4to.

Bisher let Qk«r elfte AaMia m VeeftdiVtfi MNT HVi> «tenting von Δ *->*«to«t*r»i4*ft beeUhtet «wiMI» Mi al« ein typieeh·« fnfihntt ist is» lfcehaanii daej velohee 41« Beh! u eine»

blnittfiir «it Sümi Uni eüstthlleAeiiie) Ajnrsnittflft Asv tleo «MseblieAt. Si Ait UMb aber sjtai Aasthl itn Teelahr·»

worden, Bel«epiel»irel*e alM solebe YattBimn in <HiHJjil * K««b (Sept., 1OtH 1968) 64j J. Oxuttem» ^

264 (1950); ibid. J2, 1758 (199%) ι na« *q»e»lefttUl J^ 9t

(1955) reröffentUcht «orden*

Es sind jedoch einige au verbessernde Problem» üteig geblieben, wie diejenigen, velohe sieh auX die *Ulbeilte iss

9098A7/123A SAD ORWHNAL * f ·

H93103

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Fxeftikt·· «ad «I· SeJ* «fv

ift is» •tv Her*tell**e ton Ä ⁴-3**eto»t*»*ideft o4«r 19-

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Harknal* Aar »eflAdune ovgebeo »lab aue dear

Ss let unervartetertfeiae getttiid»a worden, dass ein Δ ⁴->-Ke%oet*rolt gebildet viM duTOh Behandlung «inee 5·ΜίΤ«1··*«ρβ14* ait ·1λ«ρ C^-OBindune, wie einer ftft. 1» QgI itoMndpne e4«r Hydjraocysruyp oder «ilM«r en

BM HW ****Ν» ftttifi dW. IrltoAttf ««hU«ßt da· Srfeitsea «ine* JU^4r«l«»t«9oide Mit «ftner »ej.leiaraktur, wobei tem de» tteetktiee tear die HiÄ^· A und B «it der For«el

aiad_t worin X Aarateilt eine Alkylgruppe oder eine **-^e rerätbert oder vereetert sein kanu,

worin X darstellt Hydroatygruppe, eine verätherte Hydroxygruppe oder «ine yereeterte Hydrejqrgruppe; oder wobei

909847/1234

BAD ORIGINAL " ³ "

~³~ U93103

X oat X gaaeinaaa aiii· 6«.ia»«0addo»dndnag auaaanen alt tin« UK/1 awl foiyd la Oegenwart ode· in Abwesenheit eine« lataljraatora bilden, cn ata /\*-5-Keteateroid alt einer felletruktur hersuetellen, wobei iron 4er Reaktion nur die A und 1 alt der Torael

betvaflea alad, worin S dl· afcatt iiaalirietene Bedeatane hat aft« lasof aof X« wem I «ad I «ie eben getrennt definiert alnd« oad worin S dia injl«g<g»pa U₁₉ wenn χ aod X aiaa 6ft»1f>4MUMMa4aas MXdaA· Vaen in dea a#»

Verfahren «U 9«5^ralo«teroid alt dar «*^19~OBld0blBdtiag alt elnea AUorl^ilfoxxd behandelt wird, dann «dt« oater Aofafaltung «ar aaueretoXfbrOoke und oater CB7«ft«iOB ain 19-4r«>o«r- Zl⁴-*ato«teroid gebildet, «Lad «mn «in 5»>myeloataioid alt alBar gyeopP·» aiaar Mthartaa ^jf«miyB>B|Bia adar ainar «avaetarten ta «bjt (fi.telinns mit einea AHqriaulfeayd behandelt wird,

«ann wird ei* 4 ⁴-3-*«toetereid gebildet, in dea dia gleiche

■ftf Oroppa in der 0™-#teUong wie «la §m AuaBmngaatereiaa arbalten wir«· und in das letsteren lalle lat dia

genannte onvertedarte · la «ar O^-eteUuag begrenst AUqrlgwape aod aiaa ethytgrtq>pe, dia

Aa dea oben daagelegtan Verfahren ale Auagaagsataff «a venreadende £«jH&alaatexol« let auAgewShlt aae «er Qrvppe, beetehend ana 3«5«<$relaateciol«aa der Androstan-, Präenan-

909847/1234 _^_

BAD OR1QINA|. _i;.

and Obel«otanr«lhen| ait -qpp«, rarätfcertor Rydrooqrgrapp« oder v**«*ter*or φ4*οχ?Ι*ΦΡ· i* 4«r C⁶-Stellungi oder wX% 4*r 6A^WmXOObXaAu*. Zn der 0% C²-, O⁷*» A»_{t fl}9 _e11 «IT _e*L fl15u β⁴** c^· c*~ π¹*- β¹⁰-

4er O^^^Mi^UUmg 4*r oben ap»Mfl«lTtan k5mt«n v«lt«r iwgtc»n Min «in« ein· k«tall«lcFte Οκοκταρρ·» «In· «ηοΧ1·1·τ*« •in· Ytrtther*· ■in· AUqrlgnqpf·» «iftt AlklujJ^rupp·, ein· Halogen·ΊMnyX-grupp«_f «in Ralogenatoa oder «Ln· Owcrupp· ■!% o4«r

in der

Is kOan«a ««Ltecrfain aoeh ander« Qrcqppea in dea Molekül Amm An«s*r^MtTOlda «atbalt«n MIa₉ 41· an der KeaJrtlCMi

alnd, wl· |^a« Sopp«lblAdaae MlMhea θ' and O

oder O¹⁶ OAd

AU ΟαΟΛαφαρρ· Cl-O) «ad 4erel«letieeu Beispiel« geeigneter Aoagangseterolde «lad die folgendem

U)

17-JL«qrlenk«tal davon ι

dS*

l »int

dl·

-Alkinyl·- oder

9098A7/1234

BAD

βμ und Ami

20-Äthylenketal davon ι und

(B)

A* JlLIVA* j: VVJ¹J'

ätherten Hydroxylgruppe oder einer verestert·!! HyAroacrgruppe in der 0 -Stellung« (1) ^.^-Cyclosteroide 4er Androstanrelhent 5<*.5-Cyclo--6ß(oder 6^)-hydro3tyw5«>*ndroatax*-17-on und die 17-Ketalderlvate davon and die entsprechenden 6B(oder 6o6)-vereeterten oder Terätherten HydrojqfAerlv«te₉ vorzugewelee die entsprechenden 6S(oder 6«0-*<Aeeto3Q^_t -Propionyloxy-, -Methoxy-, -Äthoay- and -Propoxy derlvate\

3oU>-C^elo^fl.i7u~dlh7droxy*5e(r-andro8tan und die Ester und Äther davon, vorzugsweise die entapreohendea

Dlaoetate, 6fl~Methoay-17-Heonoacetate und 6&-Metho*y-

17-iaonoben8oate \

die 1¹^-Alkyl-, -Alkenyl-, -AUdnyl- und - alkinylderivate von

und die Äther und Ester davon» Yoraugewelae Al· «afc» sprechenden T?<i-Methyl-, -Yinyl-, -Äthlnyl-, äthinyl- und -Froplnylderivateι

und die 17-Ketaaderivate davon und die entsprechende* Äther und Eater, vorzugsweise die entsprechenden 17-Äthylenketal-., 6ß-Aceto«y-, 68.19-M^cWtOXgT-' uuo4 oß-Methoxy-i^-Äcetoacyderivatei

^^.^Cyclo-öß.^ß.i^trihydroxy-^o^-ejidrofltÄn and dl« Beter und Äther davon» vorzugsweise dl« entsprechend** 909847/1234 «AD

6-Acetate, 6,17-Biaeotate, 6«17,1f"Srla··«»*· -Benzoate, 6&-Hatno3q>w17 mmmmta»·, 1 ee- 17.19-diaeetat*i

die 17^-Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinyl-, aod -Halog alkinylderivatir· w 3<<*>^l^^^-«ndzo8tan trlol und di· Äther and Betts* davon, vorstagsweise dl· eatspreaAenda« t^-Hethyl-, -Tinyl-, -Xthlnyl- and -Chleräthlnyldarivativ· und dl· «ntspreohaaden 6-Honoac«tat«_f 6.17-Diacetate and 6.17.19-Trlaoetat· and -B«n*oate davon:

(Z) JiU^-Cyclo-eß-hydroxy-^-pregnaji-aO-on und dl· Sater und Äther davon, vorzugsweise die entsprechenden 6ß-Methoxy- und 6ß-Aoetoxyderivat*fo;

und die

Ester und Äther davon, vorzugsweise die entsprechenden 6-Aeetate;

3<C,5-Cyclo-6ß.19~dihydroxy-5ö6-pregnan-.20-on and die Ister und Äther davon, vorsugaweise die entsprechenden 6B-Methoxy- und 6ß.19-3>iacetofxyderivate^ ·_■ j

und die

Ester und Äther davon, vorzugsweise die entsprechenden 6e«17rt«19-£riacetat·) und (3) 3e6,5»Cyclo~6a-hydroxy-5i<;-choleetan und

Bei einer Ausführungsfora des erflndungsgemäßen Verfahrene kann dl· Reaktion leicht durchgeführt werden durch Lösen des als Auagaagsraatetrial dienenden 5>5-CysloetercMc in einoa Alkyleulfoxyd und anschließendes Erhitzen der erhaltenen LOsuns· Repräsentative Beispiele in den Verfahren

909847/1234 __?_

BAD

■Mi ΒΙββ^βφΙββΙΙββτΑ let bbbjbb til mi

bb* A«rgl«i«h«a, tribrtaeliajftlleliatt Me BeaktleB kenn «ick

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9098Λ7/123Α

SAD

Erhitzen eines als Ausgangsmaterial dienenden 3.5-Cyclooteroidfl eusaramcn mit einoa Alkylsulfoxyd In Gegenwart eines Katalysators, Typische Beispiele für einen Yerwendbaren Katalysator ujiseäiliefien dl« folgenden Yerbindungeni

Sin« Mineraleäure, vie Salzsäure_t Schwefelsäure, Perchlorsäure und dergleichen;

«UM L*ewis-Säu.re₅ wie Bortrifluoridätherat, Aluminiue- ©nlorid tmä. dergleichen j

ein tertiäres Aminsäur&additionÄsals, «ie Hydrochloride und Sulfate von Trimethylandn, Triäthjiamin, Pyridin lind dergleichen {

eine organische Säure, vio Ameisensäure_f EBBigeäur«,

Oxalsäure und dergleiahen;

eine organische Verbindung,. die normalerweise als

Initiator bei einer Radikalroakticn angewendet wird,

wie organische Peroxydβ, beispielsweis« Beneoylperexj'd oder di.»t@rt»-BtitylpeiO3^d_f 06

und dergleichenj

Qln Halogen» wie Jod «nd dergleichefli und

ein N-IIaIogenaaid, wie !1-BroBe.cetiiaid,

N-Broaphthalinid und dergleichen.

Unter den vorgenanntem «lud Initiatoren für organischt Radikalreaktionen, wie organische Peroxyde und^,oc'-Xio-bip» isobutyronitril besonder* »weckelßig, Xm allgemeinen «hreitet die Reaktion befriedigend rcumn bei Anwendung einer Katalysetoraenge aus der obigen Idste 4e* Katalysatoren, wobei sich eine Tereinderung der Reaktionsdauer, noraalerweise auf «ült«- re Stunden, ergibt* Die Reihenfolge für die Hin*ttfügung des Ausgangseteroids, eines Alkylsulfoxyds und eines Katalysators

909847/1234 _% ,- _{Λ<ίίίΓιί} - 9 -

gAD

- -- US3103

1st nicht vorgeschriebenj und diese Reaktanten können zu dam JE6aaKtioilMi^dtn''iJa^>l<eehd einer gewünsshten EelaeniOIg© gegeben werden. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, dasa ein Auagangssttroid und ein Katalysator sttörafc in einen geeigneten Realcbionsbenälter getan werden, und dann wird ©in Alkylsulföxyd hinzugefügt· Die ReaktlonsfeiKiineuneen, wie die Heakfcionsfcaäpörattjj? tind ~dauar können denen das obtn AusfO.hninßsb©iöpieIs ohne Katalysator entsprechen« In lieher Weisa kann auch im Fall© da# Anwendung tines Katalysafccra das Ileaktionaprodukt durch eines der beschriebönen Verfahren gewonnen w^rdön.

Die Erfindung wird an Hand döj? folgenden Beispiele näht«·

In oinen 100 ad Kolben wänden 0_t5 g 5^*5*^010-60

on und dann W ml Bimeth3rl*ulföitjd Dor Kolben wird in ein mit einem Bad wm · wa KX) ⁰O eiögeforaclii; wad der des Kolbens wird 7 3fcujiden auf 1ÖÖ ⁰C gehalten.

Itaeli Böondigung der Raakfeioß wird das Reakttionaeemi.ecü unter vermindertem Druck zur froekn© eiiigöiiaispft;* des? Hilde«· stand wird in 50 nil Athylaeatat galöat» did so erhalöena LiJsune wird alt zwei Portionen ^O bi3L einer geoiifetigton wäßrigen Hatriamshlariiilö.iung gewaschen, Öfeas? naeaessfrei^k Iiatriuiasulfafe gatrookneti «nd ^na wird das ftftartfteetftt aiHt«r yeriflinderte» Bruek abdast;illi^rt,_ mboi m&n O^g g dt« Rohproduktes @rhäl%. Bas so erhaltene Rohprodukt wix^l in Bensol

909847/1114

BAD OFMGINAL

~¹°" U93103

gelöst, die erhaltene Losung wird über neutral·« Aluminiu*- oxjd (23,5 s; Woolm grade III) Chromatograph! art, und aue dea Sinti mit Benzol-Afchylather (9:1) erhält IMtH 0,37 g des gewünscht; en Produktes als reine Kristalle, die bei 167,5 bis 169 ⁰G schmelzen. Der Mischschraeljtpunkt des Geaißche· zeigt gegenüber der authentischen Probe keine Erniedrigung, und sein Infrarotßpoktrua ist identisch mit den der authentischen Probe. Auebeutet 70 ^, bezogen auf die theoretische Auebeute.

Beispiele 2 und ?

Dio Herstellung von 19-iiydroxy-androBt-4-en-3.17-dlon in Abvesenholt eines Lösungsmittels wurde in obigen Beispiel 1 erläutert· Repräsentative Beispiele für dia Herstellung des gleichen Steroids wie in Beispiel 1 in Gegenwart eines Lösungsmittel ö sind nachstehend summriech xueamaengefaset. Die Verfahren sind ähnlich demjenigen des Beispiels 1·

Beispiel Verwendetes N LÖitt

spiel Verwendetes ^j^

No. LÖsunssaittal (ml) Schoelapunkt (⁰C) Ausbeute

deetilliortea

veeeer (0**) 170 bis 171 46

Xylol (10) 170 bie 1?1

Beispiel 4

^: In einen 100 öl eiförnigen Kolben werden 0,5 g

^elö^.i^^ao*!**^^ und dann

20.ml Dimethylaulfexyd eingebracht. Bet Kolben wird in ein

909847/US*

BADORIGfNAL Λ ^ iyyi: ^

' :■■ ^{: Λ}' 1A 9 310 3

■it eine« Thermostat rereeheneB Bad von etwa 100 ⁰G gebracht,

h.^>..■■. · ■ ,λ. .· ■■ ·■ ■ - a

und der Inhalt dee Kolbena wird 14 Stunden auf 100 C ge*· halten.

lifteh Beendigung dar Reaktion wird das Reaktionageaiech la der gleichen Weiße wie la Beispiel 1 behandelt, nobel «an 0»358 g des sevOnachten Produktes erhält, da» bei 170 bis 172 ⁰C echmilat. Der Mieohacheelzpunkt des Geraieches zeigt gegenüber einer authentieclien Probe keine Ämiedrigung, and sein Inlrarotspektrua 1st identioch alt demjenigen der authentischen Probe· Ausbeutej 68_t2 %_% beeogen auf die theoretische Ausbeute.

Durch das gleiche Verfahren wie in obige« Beispiel> können die folgenden Steroide aus den entsprechenden 3<^»5-C?yclo-6a,19-<aido-5<^-ateroiden erhalten werdaas

punkt bei 195 bis 19% ⁰O (Ausbeutet 64 $_t beisogen auf dl« theoretische Ausbeute) und 1^C?-Äthlnyl-17ß.19-dlhydro3ty*androat-4^en-3-on_t SchnelBpunkt bei 254 bis 256 ⁶C (Ausbeuteι 58,J 0, besagen auf die theoretische Ausbeute)* '.^ V . ' .

Beispiel. 5

Ia einen 100 ml eiXörnigen Kolben werden 0,5 g Qyclo-6ß,1°^oxido-5oc^androstan-17ß-ol-17-acetat und zwei Tropfen konzentrierter Schwefelsäure eingebracht, und dann werden 20 ml Dimethylsttlfoayd hinzugefügt» Der Kolben wird in ein mit einem Thermostat versehenes Bad von etwa 100 ⁰C

·,?■■.■■·■■·. ■.

gebracht« und dann wird der Inhalt des Kolbens 4 Stunden

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BAD ORtGlNAL JAMiOfF: η

auf etwa 1OO ⁰C Gehalten«

Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionagemisch ,

i unter vernindertem Druck «ur Trockne eingedampft, der Rück stand wird in 50 ml Äthylacetat gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit zwei Portionen 50 vH einer gesättigtes wäßrigen Natriumchloridläsung gewaschen, Über wasserfreies Natriumsulfat getrocknet, and dann wird das Äthylacetat abdestilliert, wobei man 0,394- g des Rohproduktes erhalt* Daa so erhaltene Rohprodukt wird in einem Gemisch von Benzol and n-IIexan (1x1) gelöst, und die Lösung wird über neutralem Aluminiumoxid (20 si Wo elm grade III) chromatograpaiert. Aus dem Eluat mit Benzol-Äthyläther (1zi) erhalt aaa 0,215 g des gewünschten Produktes in gereinigter Form« Es schmilzt bei 170 bis 172 ⁰C, der nischschmelspunkt des Gemisches seigt gegenüber einer authentischen Probe keine Erniedrigung, and sein Infrarot spektruin ist identisch mit demjenigen des* authentischen Probe,

Mit der Ausnahme, dass ein Tropfen Bortrifluorid&therat anstelle von zwei Tropfen konzentrierter Schwefelsäure ver*· wendet wird«, wird das Verfahren in der oben beschriebenen Weise wiederholt, wobei man Q,540 g des Rohproduktes erhält· Sas so erhaltene Rohprodukt wird in Benaol gelöst, die erhaltene Lösung wird über neutralem Aluminiuraoxyd (27 g; Woeln grade III) chromaI;ographlert, und aus dem Eluat alt Berwol-Äthyläther (9t1) erhält raan Q_f52 g des gewünschten gereinigten ffeoduktes, das bei 171 bis 172 ⁰G sohmilst· Ausbeutet 61 %, bezogen auf die theoretische Ausbeute* Per Stoff 1st identisch mit der authentischen Probe hinsichtlich des Miscihschraelzpunktes und dee Infrarot spektrums*

909847/1234 ) ,va> -BAD ORIGINAL ^vi

" ■ 1413103

Balaplel 6 . ■ ' - ■ '■ '

üni Ö_tfH g

ffigi* Der Kolbon wird in ein mit einem Thermon ta b veröehenaa Bad von etwa 100 ⁰C gea tollt, lind tarnt wird dor Inhalt des Kolbons %f 3£üädÄEi ä«f 1ÖÖ % gsiaiitefäu Nach Beendisimg der Reaktion v/ird das Reale bionsgeraiseh

in dsr gtöieiiefi ll@isö t?is ift Beiopiei ^ 0*515 S *ies s8%JüHscsij%®ti P^oluliiös als ölige

Bio so erhaltend SubstaiiÄ wird iibe^ Äeuti?alem Aluminitnaoiycl g| Mööiia gimie ÜI) ehJSöitfcaMgMliiiierfe» und aus Ä#ft Ät^flals#^ai*»Sön2ol (Ij4) öi?häl<j maa O_t564- g des feiftea PlMt^teSi das fe6i fOfeis 1?1 ⁰G se&aiiat*

laira^oMm^sMmm ist i^entisök iSit ÄeiBjettigea δβΐ* sehen Probe.

tu öfeigeia I^is^iöl. 6 wü^äö dis Hitötölluiig i^^^lS&^-^analiOofe^^eii^ti^M©!! Ja Gegenwart von Triäthyl aminhydröchlorid als Katalysator erläutert. Beispiel* für die Herstellung des gleichen Steroids nid in Beispiel § in Geeonwart anderer Katalysatoren werden nachfolgend gtstigfcj die Vorfahren sind älmlich deajonigen das Beispiele 6:

■ . - i .at-.

Paa Verwendeter

bis W ο,**

(ein TropSen) ^{1/υ bls Ίη}

(0*01 g) 170 bis 171

Beispiel 10

In einen 100 al eiförmigen Kolben wenden 0_t5 β

19-oxido^5^ö<^ii^cOstan~17ß«-ol und 0,01 g Benzoylperoxyd gegeben und anschlieosend 20 ml Dimethylsulfö^fd hinausefügt* 3)63? Kolben wird in ein mit einem fnö3?m®ö%a% versehenes Bad von etwa 100 ⁰O gestellt, und dann wird der Inhalt des Kolbens 2 Stunden und 40 Hinaten auf 1€D ⁰O gehalten*

Nach Beendigung der Heaktiön wird das Reaktionsgeffliöcn unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 0,555 S des gewünschten Produktes als rohö letistalltAd äubetanz erhalt« Die so erhaltene Substanz wird aus Acetojv-η-Hexan (1i3) umkristallisiert und ergibt O_#373 ß des reinen Produktes als Kristalle, die bei 201 bis 203 °C ßchmelzen. Dann wird die Mutter flüssigkeit zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in Benzol gelöst, die erhaltene Lösung wird über neutralem Aluminiumoxyd (*> g; Woela grade ItI) chromatographiert, und aus «test Eluat mit Bensol-Äthylacetat (4:1) erhalt BIaH zunätzllch 0,067 g des sewüfteehten Produktes. Geaaittausbeute: 0,440 g. Der Misehschmeizptinkt des Gemißches zeigt gegenüber der authentischen Probe keine Erniearib^rung. ~

BAD ORIGINAL

- ■' ■ - 15 -

ti

Beispiel 11 » 17-dion

In einen 100 ral Kolben werden 1 g 3o</.iM3yclo-6ß«19-· oxIdo-5*C-an4rQßtan-17-on und 0,2 g Benzoylperoxyd eingebracht, und anschließend 50 tu. Dimethyleulfoxyd hinzugefügt« Dor Kolben wird dann In ein mit einem Thermostat versehenes Bad von etwa 90 ⁰C gestellt, und der Inhalt des Kolbens wir4 5 Stunden auf 90 G gehalten.

Nach Beendigung der Reaktion wird dan Reaktionsgemisch unter vermindertem Struck sur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat gelöst« und die erhaltene Lösung wird mit zwei Portionen 50 ml einer gesättigten wäßriges Natriumchloridlößung gewaschen, Über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet, und dann wird das Äthylacetat abdestilliert, wobei man 1,26 g des gewünschten Produktes als rohe kristalline Substanz erhält« Die no erhaltene Sub«* stan* wird aus Acefcon-n-Hexan (1t J) uiakrißtallißiort und ergibt 0,792 g des gewünschten Produktes al« Mädeln, die bei 170 bis 171 ⁰C ectoelaen. Aus der Hutterflüssißkeit erhält man eine zusätzliche Menge von O₉089 g des gewünschten Pro*· duktee· Gesamtauebeutet 63 %, bezogen auf die theoretische Ausbeute.

In einen 100 dl eiföraigen Kolben werden 1,0 g Äthinyl-3c<,. 5~cydo-6iS. 19-οχ1αο-^(-βηΛΓθ^·η-17β-ο1 und 0,04 g Benzoyiperoxyd eingebracht, and dann werden 40 al Bimethylsulfoxyd hinzugefügt« 9er Kolben wird dann In ein

909847/123f _{t x} - 16 -

BADORIGlNAi. JAHKWO ■ CHg

"Iß

mit einem Thermostat versehenes Bad von etwa 100 G gebracht, und dann wird der Inhalt des Kolbens 2 Stunden und 40 Minuten auf 100 ⁰C gehalten. '

Äach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemieeh unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird In 120 ml Äthylaoetat gelöst» die erhaltene Lösung wird eine Weile stehengelassen, wobei sich eine kristallin· Substanz abscheidet· BLe Substanz wird durch Filtration gewonnen und ergibt 0,75 g des gewünschten Produktes als Kristalle« die bei 248 bis 250 ⁰C schmelzen« Aus der Mutter* flüssigkeit erhält man eine zusätzliche Menge von 0,106 g des gewünschten Produktes· Gesamtausbeutet 0,8^8 g (81 £_y be-* zogen auf die theoretische Ausbeute)· Ser Wiechschmelipunkt des Gemisches zeigt gegenüber einer authentischen Probe kein« Erniedrigung·

Beispiel 13 In einen 100 ml Dreihai ekolb en werden 1,5 g

0,06 g Benzoylperojqrd eingebracht, und dann werden 60 ml Diiiethylsulfoxyd hinzugefügt. Der Inhalt des Kolben· wird 4 Stunden unter einem Stickstoffgasstrom bei 100 °0 gehalten·

Nach Beendigung der Reaktion wird das Dimethylsulfoxyd unter vermindertem Struck abdestilliert, während der Stickstoff gasatrom erlial ten bleibt» Der so erhaltene gelb· Rückstand wird in 60 ml Äthylacetat gelöst, die erhaltene Lösung wird dreimal mit einer gesättigten wäßrigen Natriuechloridlösung gewaschen« über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet

909847/1234 - 17 -

BAD ORIGINAL

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und dann eingeengt. Sas Konzentrat wird stehengelassen, wobei 1*055 g des gewünschten Produktes als Nadeln auskristallisieren* Aus der Mutterflüssigkeit erhält man eine susätzliche Menge von 0,295 6 des gewünschten Produktes. Die vereinigten Produkte werden aus Aoeton umkristallisiert und ergeben 1#Q15 g des gewünschten Produktes als Nadeln * die bei bis 200 ⁰C schmelzen. Aus der urakristallisierten Mutterflüssigkeit erhält man weiter 0,245 g des gewünschten Produktes· Gesamtausbeute: 1,260 g (80,3 #» bezogen auf dietheoretische Ausbeute)·
Analysenwerte:

Berechnet für O₂₁H₂₇O₅Cl ι 0=*69»50ία} Η»?,50#. Gefunden ·. C-69i39#s Η»7|79#·

Beispiel 17ß. 19~

In einen 100 ml eiförmigen Kolben werden 1,00 g

SB. 19-oxidO"-5jC-androstan-17ß~ol-17-acetat und 0,03 g Benzoylperoxyd eingebracht, und dann werden AO al Simethylsulfoxyd hinzugefügt« Der Kolben wird in ein mit einem Thermostat versehenes Bad von etwa 100 ⁰O gestellt, und dann wird der Inhalt des Kolbens 5 Stunden auf 100 ⁰G gehalten.

Nach Beendigung der Reaktion wird das ReaktionsgeaiecJi unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft» wobei man 1,092 g einer kristallinen Substana als Rückstand erhält Die so erhaltene Substanz wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und η-Hexan umkristallisiert und ergibt 0,554 S gewünschten Produktes, das bei 170 bis 172 ⁰C schmilzt. D«a weiteren wird die aus der Mutterflüseigkelt erhalten· ölig»

909847/1234

Substanz über neutralem Aluminiumoxid (15 Sl Woelm grade XIX) chromatographiert, und nach Elution mit einem Gemisch von Äthylacetat und Benzol (1s10} erhält can 0,316 g des gewünschten Produktes· Gesamtausbeutej 0,87 g (83 #» bezogen auf die theoretische Ausbeute)· '

Beispiel 15 17߻19~

Sas gleiche Verfahren wie in Beispiel 14- wird wiederholt mit der Ausnahme, das3 4,00 g 3öCn5-C2rclo-6ß»19-oxido-5p6-androstan-17ß-ol-17-phenylpropionat, 0,08 g Benzoylperoxyd und 140 ml Bimethylsulfoxyd verwendet werden, wobei man 3,82 g des gewünschten Produktes erhält, welches bei 133 bis 134 ⁰C schmilzt« Ausbeute: 92 ^, bezogen auf die theoretische Ausbeute.

Beispiel 16 Androst-4-en-3«17-dion

In einen 100 ml Kolben werden 1,00 g 3**. 5-CyCIo-OlS-hydroxy-5oC-androstan-17-on und dann 40 ml Dimethylsulf oxyd eingebracht. Der Kolben wird in ein mit einem Thermostat versehenes Bad von etwa 100 ⁰C gestellt, und dann wird der Inhalt des Kolbens 9 Stunden auf 100 °0 gehalten·

Hach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemische unter vermindertem Brück zur (!Trockne eingedampft, der Rückstand wird in 50 ml Äthylaeetat gelöst, die erhaltene Lösung wird mit zwei Fortionen 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet, und das Äthyla$etat wird unter verminderte«

909847/1234 -19-

Druck abdestilliert, wobei man 1»ΟΟ4· g des Rohproduktes erhält. Sau so erhaltene Produkt wird über neutralem Aluminiumoxyd (30 gj Vfoelm grade III) chromatographiert, und aus dem EOLuat nit η—Hexan-Benzol (1:2) erhält man 0_f62 g des gewünschten Produktes in gereinigter Torrn« 5s schmilzt bei 172 bis 174 ⁰C, und sein Infrarotspektrum 1st identisch alt demjenigen der authentischen Probe« Ausbeutet 62 ## besogan auf die theoretische Ausbeute«

Beispiel 17 Androst-4-en-3 »17-dlon

Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 16 wird wiederholt mit der Ausnahme« dass O₉S g 3w0.5-Cyclo-6ß-acetoxy-5i<;-. androstan-17-on und 20 ml Blmethylsulfoxyd verwendet werden« und die Reaktion wird 4-_f5 Stunden bei 100 °C und dann weitere 5,3 Standen bei 110 bis 112$ °C ausgeführt« wobei nan 0.28 g des gewünschten Produktes erhält« das bei 171 Ha 173 °0 schmilzt. Der Mischschselapunkt des Gemische« zeigt gegenüber einer authentischen Probe keine Erniedrigung. Ausbaut β: 64.6 %_% bezogen auf die theoretische Ausbeute«

AndrOBt-4-en-5.17-dion

Das gleiche Verfahren wie In Beispiel 16 wird wieder*· holt mit der Ausnahme, dass 0,5 g

5ö6-androstan-17-on and 20 ml Dimethylsulfoxyd verwendet werden« wobei nan 0*135 g des gewünschten Produktes erhält, das bei 172 bis 1?4 ⁰C schmilzt· Der Mischschmelapunkt des Gemisches zeigt gegenüber einer authentischen Probe keine Srniedrigung.

909847/123A .20 -

20
Progeetaron " ■■■-■-

Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 16 wird wiederholt mit der Äiiipanmei dass 0,5 g 3e^.5-C^clcMSß-njdro35y--5^-· pregnan-20-on und 20 al Dimethylsulfoxyd verwendet werden, und die Reaktion wird 3 Stunden bei 100 big 110 ⁰C ausgeführt, wobei man 0,315 g des gewünschten Produktes erhält, das bei 128 bis 129 ⁰C schmilzt. Der Miachschmelaspunkt des Gemisches zeigt gegenüber der authentischen Probe keine Erniedrigung, und sein Infrarotspektrum ist auch identisch mit der authentischen Probe» Ausbeutet 63 %, bezogen auf die theoretische Ausbeute.

■ ■■■■ ' ■■' Beiapiel 21 - ■' "■ ■' - "^{: :}'-' ^: '"<"

Bas gleiche Verfahren nie in Beispiel 16 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass 0,552 g 3<<%5-Cyclo-6ß.19-dihydroxy-5ί<-«η4ι»β^η-17-©η und 20 alVij^ä^g^O$o^fd verwendet werden, und die Reaktion wird 12 Stunden bei 100 ⁰G ausgeführt, wobei waii O₁OSSrg^p^ |e^|tf|fcirbe*i 'i^dtt^^'a|i

BAD ORIGINAL

, - 21 -

14931Ö3.

erhält, die bei 170 bis 171 °C schmelzen« Sein Infrarotspektrum ist identisch mit demjenigen der authentischen Probe.

Beispiel 22 «1?-»dion

In einen 100 ml eiförmigen Kolben werden 1 »00 g

Cyclo^ß-hydroxy--5eC-andros1mn-17-on und 0,02 g Benzoylperoxyd eingebracht, und dann werden 5° ml Dimethylsulfoxyd hinzugefügt· Ber Kolben wird in ein mit einem Thermostat versehenes Bad von etwa 100 ⁰C gestellt, und dann wird der Inhalt des Kolbens 4,5 Stunden auf 100 °0 gehalten. "

Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat gelöst, die erhaltene Lösung wird mit zwei Portionen 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet· Bas Lösungsmittel wird unter veiv mindert em Druck abdestilliert, wobei man 1,095 β des Roh*--- Produktes erhält. Das so erhaltene Produkt wird über neutralem Aluminiumoxyd (50 g; Woelra grade III) chroraatographiert, und | die Elution mit Athylacetat-Benzol (1s4) ergibt O_f755 g des gewünschten Produktes als reine Kristalle, die bei 172 bis 174 ⁰C schmelzen» Sein Infrarotspektrum ist identisch mit demjenigen der authentischen Probe« Ausbeutet 75 #» bezogen auf die theoretische Ausbeute«

- Beispiel 23 ,. . . -■-.■:'■. Testosteron ί

Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 22 wird, wiederholt

-■■■"■ ' . - ■".- -'■' .· 22--8 4 7/1J3A ^

_g H93103

mit der Ausnahme, dass 3«c.5-Oyclo-5oC-androstan-6(P</.17ß-diol, 0,01 s Benzoylperoxyd und 20 ml Dimethylaulfoxyd verwendet werden, und die Reaktion wird 6 Stunden bei 120 ⁰C ausgeführt, wobei man 0,203 S des gewünschten Produktes als reine Kristalle erhält, die bei 154· ⁰C schmelzen· Sein Infrarotspektrum ist Identisch mit demjenigen der authentischen Probe.

Patentansprüche:

-23 -,909847/1234

Claims (1)

1. ^; Ψ fr f rtf lliif ?

   betroffen φ$ρ$$)| worin Z ^|t^tf|l||; eine Alkylgruppe eine liyiSlroxymethylsruppe, die verätheirfc oder verestert sein kann, dadurch gfilEeiiazeiGJinetJ! φι^Β e^n 3.5-Oyclosteroiä mit einer Teilstruktur, wobei von der Reaktion nur die Ringe A und H mit der Formel

   betroffen worden, worin X darstellt eine Alleylgruppe oder eine Hydro^yineth^2|p?iippe_f die veräthert oder verestert sein kann; worin Y darstellt liydroxygruppe, eine verätherte Itydro3tygruppe oder gint veresterte liyäroatygruppe f oder worin X und T gemeinsam fin«, 6ß.19-Oxidoblndung bilden, zusammen alt einem Alkylsulfoxyd erhitzt wirdt wobei das erwähnte Z die oben beschriebene Bedeutung hat mit Bezug auf das er« wähnte X, wenn X und Y für sich die oben beschriebene Bedeutung haben ι und worin Z Kördrojgrmethy lgruppe 1st, wenn X und Y gemeinsam einf 6ß.1^-Oxidobindung bilden.

   BAD OWGfNAt

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennseichnet, dass die Reaktion in Gegenwart ein·* Katalysator« ausgeführt wird,

   2« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das erwähnte Alkylsulfoxyd Dimethyleulfoxyd ist,

   4* Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, das« der Katalysator Benzoylperoxyd ißt.

   5. Verfahren zur Herstellung «ines 19-Hydroxy- Δ *·5-ketoateroids «1t einer Teilstruktur, wobei iron der Reaktion nor die Ringe A und B mit der Formel

   er betroffen «erden, dadurch gekennzeichnet, dass ein 3.5-Cyclo steroid Kit einer Teilstruktur, wobei von der fieaktion map die fiinse k und B mit der

   betroffen werden, zusaamen alt eine« Alkylßulfojgrt erhlt»t wird. . .. _ ■· ' ■ ' .'.. .-.ν '"';^: ■■." "-.■■■ ■ 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekenn»eichn«*, die Reaktion in Gesem*art eines Katalysators ausgeführt

   7* Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet« dass das erwähnte Alkyleulfoxyd Diaethylsulfoxyd ist«

   8«. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,

   9098/,7/123A BAD

   dass der Katalysator BsBJsoylparoxyd Ist« 9* Verfahren zur Herstellung eines mit» einer ^eilstruktur» wobei von der Reaktion nur die Ringe A und B mit der Formel

   betreffen si»*» worin χ daret*H* «Ute η !griffe

   Teilstruktur, sit 4«r formel

   ■1%

   aar di· RUg* A «ad B

   and Y darstellt ycaqrupp·, «in« »arith*rt· oder «la· rar«et«rt· ^ytecrsr·» »um—in «it «ulXoxTd «rhitst wird»

   ΊΟ* TerXahran imu^i Angpruch 9t dadurch dass die HecJction Ia Gegenwart «Inaa Katalysator· fUhrt wird·

   11» Verfahren nach Anspruch $₉ dadurch gekennwtt ohne», dass das erwähnte Alkylsulfooqrd IJlaeiihylsulfoxTd let·

   12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch dass der Katalysator Beneoylperoxyd let.

   909847/1234

   BAD !