AT159314B - Verfahren zur Darstellung von 17-Oxy-3-oxo- bzw. 3.17-Dioxycyclopentanopolyhydrophenanthrenen oder deren Estern. - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Darstellung von 17-0xy-3-oxo-bzw. 3. 17-Dioxyeyclopentanopolyhydrophen- anthrenen oder deren Estern. 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung von 17-Oxy-3-oxo- bzw. 



  3. 17-Dioxycyclopentanopolyhydrophenanthrenen oder deren Estern, die in 17-Stellung einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest enthalten, der seinerseits noch durch einen Arylrest substituiert sein kann, das darin besteht, dass man auf 3.   17-Dioxo- bzw. 3-0xy-17-oxo-eyelopentanopolyhydrophenanthrene   bzw. deren   3-Ester-oder Ätherverbindungen   Kohlenwasserstoffe der Acetylenreihe, die durch Arylreste substituiert sein können, in Gegenwart von Alkalimetallen bzw. deren Amiden oder Alkoholaten einwirken lässt und gegebenenfalls die dabei entstehenden Verbindungen vollständig oder teilweise hydriert sowie allenfalls acyliert. 



   Als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren kommen z. B. in Betracht : Ostron, Equilin und Equilenin, Androsteron, Dehydroandrosteron,   Androsten- (5)-dion- (3. 17) ihre Isomeren und Ester.   



   Das erfindungsgemässe Verfahren sei in folgenden Formelbildern beispielsweise veranschaulicht : 
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Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Produkte zeichnen sich durch eine hohe physiologische Wirksamkeit aus, die diejenige der Ausgangsprodukte in vielen Fällen um 
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 und die erhaltene Reaktionsmischung mit Äther extrahiert. Aus der ätherischen Lösung wird das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial mit Hilfe von Ketonreagenzien zur Abscheidung gebracht. Das verbleibende 3-Acetat des   17-AthinyIostradioIs- (3.   17) wird darauf durch Hydrierung, z. B. in Gegenwart 
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 werden mit einer Lösung von 5 g Androsten-(5)-ol-(3)-on-(17)-acetat in 50 g Benzol versetzt.

   Unter Rühren wird dann bei Zimmertemperatur so lange Acetylen eingeleitet, bis die der Theorie entsprechende Menge Ammoniak entwickelt ist, was nach ungefähr 42 Stunden der Fall ist. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verrührt und mit Schwefelsäure angesäuert ; darauf wird die   Benzolschicht     abgehoben, mit Wasser gewaschen, filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft. Man erhält ungefähr 5-6 g eines grösstenteils kristallinen Rückstandes.   
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 das Silbersalz des 17-0xy-3-acetoxy-17-äthinylandrosten- (5) darstellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen, hierauf erneut in Äther suspendiert und mit 4 n-Salzsäure oder einer 
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 Bildung einer Lösung des komplexen Kalium-Silbercyanids zerlegt.

   Die   ätherische   Lösung wird filtriert, mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Man erhält so ungefähr   0#8     g   eines etwas gelblichen kristallinen   Rückstandes   mit unscharfem Schmelzpunkt, der das   17-0xy-3-acetoxy-17-     äthinylandrosten- (5)   darstellt. 



   Beispiels : Zu   30#6 g   einer Natriumamidsuspension in Benzol, die 2'7 Natriumamid enthält, werden langsam   11'07 g Androsten- (5)-ol- (3)-on- (17)-acetat   in 50   em3   Benzol unter Schütteln und gleichzeitigem Durchleiten von gereinigtem Acetylen hinzugegeben. 



   Man leitet noch 24 Stunden acethylen ein und zersetzt dann mit verdünnter Essigsäure   (1   : 1). 



  Hierauf extrahiert man die Reaktionslösung mit Äther und wäscht den ätherischen Extrakt mit   1/- Kali-   lauge und Wasser. Der Ätherextrakt wird nach dem Trocknen eingedampft. Den Rückstand setzt man in alkoholischer Lösung mit Semicarbazid um, wobei man   4'8     g     Semicarbazon   des unveränderten Ausgangsstoffes vom F = 2880 erhält. Die Mutterlauge von der   Semicarbazonfällung   wird mit Äther versetzt, der Äther mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Eindampfen der   ätherischen   Lösung erhält man als Rückstand das 17-Oxy-3-acetoxy-17-äthinylandrosten-(5), das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei   1730 schmilzt.   Ausbeute   5'5 g.   



   Beispiel 4 :   3#5 g     g Natrium   werden in ungefähr   200cm flüssigem   Ammoniak unter Kühlung mit Kohlensäuresehnee und Aceton gelöst. In die erhaltene tiefblaue Lösung wird Acetylen eingeleitet, 
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 nach 15 Stunden weiter, wobei das Ammoniak verdampft. Nach dieser Zeit wird auf Eis gegossen, ausgeäthert und die   ätherische   Lösung mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen. Den   Eindampfrückstand   nimmt man in Methanol auf und gibt 3 g Semicarbazidacetat in Methanol gelöst hinzu. Hierauf wird eine Stunde zum schwachen Sieden erwärmt und dann das ausgeschiedene Semi-   carbazon   des unveränderten Ausgangsstoffes abfiltriert.

   Die Semicarbazonmutterlauge wird in Wasser gegossen und ausgeäthert, die   ätherische   Lösung mit Soda und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen verdampft. Das als Rückstand erhaltene 17-Äthinylandrosten-(5)-ol-(3)-on-(17) schmilzt aus Methanol umkristallisiert bei   239 .   



   An Stelle des Natriums kann auch die entsprechende Menge Kalium oder Lithium verwendet werden. 



   Beispiel 5 : Zu   1#65 g   g Natriumdraht und 20 em3 wasserfreiem Äther lässt man innerhalb von 15 Minuten   7#32   g Phenylacetylen in 20 em3 Äther gelöst eintropfen. Unter schwacher Erwärmung bildet sich das Phenylacetylennatrium. Nach einer halben Stunde gibt man unter stetem Rühren und unter Eiskühlung   7#9 g Androsten-(5)-ol-(3)-on-(17)-acetat gelöst   in 20 em3 Benzol hinzu. Nach   16 stündigem Rühren   wird auf Eis gegossen und das Reaktionsprodukt ausgeäthert. Die   ätherische   Lösung wird mit Säure und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat verdampft. 



  Der Rückstand wird zur Entfernung des nicht in Reaktion getretenen Phenylacetylens bei 500 und 2   tnm   Druck längere Zeit erwärmt. Nun wird in Methanol aufgenommen und mit einer Lösung von 3   g   Semicarbazidacetat in Methanol eine Stunde zum schwachen Sieden erwärmt, wobei   1'5 g   Semi-   carbazon   des unveränderten Ausgangsstoffes ausfallen. Die Mutterlauge des Semicarbazons wird in Wasser gegossen und ausgeäthert. Der Ätherrückstand aus einem Gemisch von Cyelohexan und Hexan umkristallisiert, zeigt einen Schmelzpunkt von   161-165'und   besteht aus einem'Gemisch von   17-Oxy-   3-acetoxy- und 3. 17-Dioxy-17-[ss-phenyläthinyl]-androsten-(5).

   Durch Acetylierung dieses Gemisches erhält man daraus die reine 3-Aeetoxyverbindung. 

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   1 g dieses Gemisches wird in 20 cm3 Pyridin gelöst, mit 10   cm3 Essigsäureanhydrid   versetzt und 24 Stunden in der Kälte stehengelassen. Dann wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit Schwefelsäure, Alkalilauge und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wird der Äther verdampft und der   Rückstand   aus Hexan umkristallisiert. Das so erhaltene reine 17-Oxy-3-acetoxy-l17-[ss-phenyläthinyl]-androsten-(50 schmilzt bei   1-140.   



   Beispiel 6 : 10 g Trans-Androstanol-(30-on-(17)-acetat werden in 100 g Benzol gelöst und unter   Schütteln   zu einer Natriumamidsuspension in Benzol, welche 1-4 g Natriumamid enthält, hinzugegeben. 



  Man lässt 30 Stunden Acetylen hindurchströmen und zersetzt dann das überschüssige Natriumamid mit verdünnter Essigsäure. Hienach äthert man aus und wäscht die ätherische Lösung mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser. Den   Eindampfrückstand   kristallisiert man aus Methanol um, wobei man das 17-Oxy-3-acetoxy-17-äthinylandrosten vom   F =2050 erhält.   



   Beispiel 7 : In ungefähr   250cm3 flüssigem   Ammoniak (gekühlt mit Trockeneis und Aceton) werden ungefähr   7'5   g Kalium gelöst und in die Lösung so lange Acetylen eingeleitet, bis die blaue Farbe 
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 ungefähr zwei Stunden stehen und rührt dann über Nacht die Lösung weiter. Darauf versetzt man die Reaktionslösung mit Eis und Wasser, säuert mit Schwefelsäure bis zur kongosauren Reaktion an und schüttelt die Lösung fünfmal mit Äther aus. Die vereinigten Ätherauszüge werden zweimal mit Wasser, einmal mit   5%   Sodalösung und wieder mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist. Dann wird der Äther abgedampft, der   Rückstand   in wenig Methanol gelöst und mit Wasser verdünnt. Das abgeschiedene Produkt wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert.

   Das in einer Ausbeute von   2#77 g   erhaltene   17-Äthinylöstradiol- (3.   17) schmilzt bei   142-1440.   



   Das entsprechende Diacetat des   17-ÄthinyIostradiols- (3.   17) wird durch Erwärmen des letzteren mit Pyridin und Essigsäureanhydrid erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Methanol erhält man das Diacetat vom F =   68-70 .   



   In entsprechender Weise können auch andere Ester oder Äther dieser und anderer analog gebauter Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe hergestellt werden. 



   Aus   Isoandrostanol- (3)-on- (17)   kann in der gleichen Weise das 17-Äthinylisoandrostandiol-(3. 17) vom F =   2570 erhalten   werden. 



   PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung von 17-Oxy-3-ox- bzw. 3. 17-Dioxycyelopentanopolyhydrophenenthrenen oder deren Estern, die in 17-Stellung einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest enthalten, der seinerseits noch durch einen Arylrest substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man auf 3.   17-Dioxo- bzw. 3-0xy-17-oxo-cyelopentanopolyhydrophenanthrene   bzw. deren 3-Ester-oder Ätherverbindungen Kohlenwasserstoffe der Acetylenreihe, die durch Arylreste substituiert sein können, in Gegenwart von Alkalimetallen bzw. deren Amiden oder Alkoholaten einwirken lässt und gegebenenfalls die dabei entstehenden Verbindungen vollständig oder teilweise hydriert sowie allenfalls aeyliert.

Claims (1)

1. 2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Östron und Acetylen verwendet.

   3. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Androstanol- (3)-one- (17) bzw. Androsten- (5)-ol- (3)-one- (17) und Acetylen verwendet.