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Verfahren zur Darstellung von 17-0xy-3-oxo-bzw. 3. 17-Dioxyeyclopentanopolyhydrophen- anthrenen oder deren Estern.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung von 17-Oxy-3-oxo- bzw.
3. 17-Dioxycyclopentanopolyhydrophenanthrenen oder deren Estern, die in 17-Stellung einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest enthalten, der seinerseits noch durch einen Arylrest substituiert sein kann, das darin besteht, dass man auf 3. 17-Dioxo- bzw. 3-0xy-17-oxo-eyelopentanopolyhydrophenanthrene bzw. deren 3-Ester-oder Ätherverbindungen Kohlenwasserstoffe der Acetylenreihe, die durch Arylreste substituiert sein können, in Gegenwart von Alkalimetallen bzw. deren Amiden oder Alkoholaten einwirken lässt und gegebenenfalls die dabei entstehenden Verbindungen vollständig oder teilweise hydriert sowie allenfalls acyliert.
Als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren kommen z. B. in Betracht : Ostron, Equilin und Equilenin, Androsteron, Dehydroandrosteron, Androsten- (5)-dion- (3. 17) ihre Isomeren und Ester.
Das erfindungsgemässe Verfahren sei in folgenden Formelbildern beispielsweise veranschaulicht :
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Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Produkte zeichnen sich durch eine hohe physiologische Wirksamkeit aus, die diejenige der Ausgangsprodukte in vielen Fällen um
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und die erhaltene Reaktionsmischung mit Äther extrahiert. Aus der ätherischen Lösung wird das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial mit Hilfe von Ketonreagenzien zur Abscheidung gebracht. Das verbleibende 3-Acetat des 17-AthinyIostradioIs- (3. 17) wird darauf durch Hydrierung, z. B. in Gegenwart
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werden mit einer Lösung von 5 g Androsten-(5)-ol-(3)-on-(17)-acetat in 50 g Benzol versetzt.
Unter Rühren wird dann bei Zimmertemperatur so lange Acetylen eingeleitet, bis die der Theorie entsprechende Menge Ammoniak entwickelt ist, was nach ungefähr 42 Stunden der Fall ist. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verrührt und mit Schwefelsäure angesäuert ; darauf wird die Benzolschicht abgehoben, mit Wasser gewaschen, filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft. Man erhält ungefähr 5-6 g eines grösstenteils kristallinen Rückstandes.
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das Silbersalz des 17-0xy-3-acetoxy-17-äthinylandrosten- (5) darstellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen, hierauf erneut in Äther suspendiert und mit 4 n-Salzsäure oder einer
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Bildung einer Lösung des komplexen Kalium-Silbercyanids zerlegt.
Die ätherische Lösung wird filtriert, mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Man erhält so ungefähr 0#8 g eines etwas gelblichen kristallinen Rückstandes mit unscharfem Schmelzpunkt, der das 17-0xy-3-acetoxy-17- äthinylandrosten- (5) darstellt.
Beispiels : Zu 30#6 g einer Natriumamidsuspension in Benzol, die 2'7 Natriumamid enthält, werden langsam 11'07 g Androsten- (5)-ol- (3)-on- (17)-acetat in 50 em3 Benzol unter Schütteln und gleichzeitigem Durchleiten von gereinigtem Acetylen hinzugegeben.
Man leitet noch 24 Stunden acethylen ein und zersetzt dann mit verdünnter Essigsäure (1 : 1).
Hierauf extrahiert man die Reaktionslösung mit Äther und wäscht den ätherischen Extrakt mit 1/- Kali- lauge und Wasser. Der Ätherextrakt wird nach dem Trocknen eingedampft. Den Rückstand setzt man in alkoholischer Lösung mit Semicarbazid um, wobei man 4'8 g Semicarbazon des unveränderten Ausgangsstoffes vom F = 2880 erhält. Die Mutterlauge von der Semicarbazonfällung wird mit Äther versetzt, der Äther mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Eindampfen der ätherischen Lösung erhält man als Rückstand das 17-Oxy-3-acetoxy-17-äthinylandrosten-(5), das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 1730 schmilzt. Ausbeute 5'5 g.
Beispiel 4 : 3#5 g g Natrium werden in ungefähr 200cm flüssigem Ammoniak unter Kühlung mit Kohlensäuresehnee und Aceton gelöst. In die erhaltene tiefblaue Lösung wird Acetylen eingeleitet,
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nach 15 Stunden weiter, wobei das Ammoniak verdampft. Nach dieser Zeit wird auf Eis gegossen, ausgeäthert und die ätherische Lösung mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen. Den Eindampfrückstand nimmt man in Methanol auf und gibt 3 g Semicarbazidacetat in Methanol gelöst hinzu. Hierauf wird eine Stunde zum schwachen Sieden erwärmt und dann das ausgeschiedene Semi- carbazon des unveränderten Ausgangsstoffes abfiltriert.
Die Semicarbazonmutterlauge wird in Wasser gegossen und ausgeäthert, die ätherische Lösung mit Soda und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen verdampft. Das als Rückstand erhaltene 17-Äthinylandrosten-(5)-ol-(3)-on-(17) schmilzt aus Methanol umkristallisiert bei 239 .
An Stelle des Natriums kann auch die entsprechende Menge Kalium oder Lithium verwendet werden.
Beispiel 5 : Zu 1#65 g g Natriumdraht und 20 em3 wasserfreiem Äther lässt man innerhalb von 15 Minuten 7#32 g Phenylacetylen in 20 em3 Äther gelöst eintropfen. Unter schwacher Erwärmung bildet sich das Phenylacetylennatrium. Nach einer halben Stunde gibt man unter stetem Rühren und unter Eiskühlung 7#9 g Androsten-(5)-ol-(3)-on-(17)-acetat gelöst in 20 em3 Benzol hinzu. Nach 16 stündigem Rühren wird auf Eis gegossen und das Reaktionsprodukt ausgeäthert. Die ätherische Lösung wird mit Säure und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat verdampft.
Der Rückstand wird zur Entfernung des nicht in Reaktion getretenen Phenylacetylens bei 500 und 2 tnm Druck längere Zeit erwärmt. Nun wird in Methanol aufgenommen und mit einer Lösung von 3 g Semicarbazidacetat in Methanol eine Stunde zum schwachen Sieden erwärmt, wobei 1'5 g Semi- carbazon des unveränderten Ausgangsstoffes ausfallen. Die Mutterlauge des Semicarbazons wird in Wasser gegossen und ausgeäthert. Der Ätherrückstand aus einem Gemisch von Cyelohexan und Hexan umkristallisiert, zeigt einen Schmelzpunkt von 161-165'und besteht aus einem'Gemisch von 17-Oxy- 3-acetoxy- und 3. 17-Dioxy-17-[ss-phenyläthinyl]-androsten-(5).
Durch Acetylierung dieses Gemisches erhält man daraus die reine 3-Aeetoxyverbindung.
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1 g dieses Gemisches wird in 20 cm3 Pyridin gelöst, mit 10 cm3 Essigsäureanhydrid versetzt und 24 Stunden in der Kälte stehengelassen. Dann wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit Schwefelsäure, Alkalilauge und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wird der Äther verdampft und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert. Das so erhaltene reine 17-Oxy-3-acetoxy-l17-[ss-phenyläthinyl]-androsten-(50 schmilzt bei 1-140.
Beispiel 6 : 10 g Trans-Androstanol-(30-on-(17)-acetat werden in 100 g Benzol gelöst und unter Schütteln zu einer Natriumamidsuspension in Benzol, welche 1-4 g Natriumamid enthält, hinzugegeben.
Man lässt 30 Stunden Acetylen hindurchströmen und zersetzt dann das überschüssige Natriumamid mit verdünnter Essigsäure. Hienach äthert man aus und wäscht die ätherische Lösung mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser. Den Eindampfrückstand kristallisiert man aus Methanol um, wobei man das 17-Oxy-3-acetoxy-17-äthinylandrosten vom F =2050 erhält.
Beispiel 7 : In ungefähr 250cm3 flüssigem Ammoniak (gekühlt mit Trockeneis und Aceton) werden ungefähr 7'5 g Kalium gelöst und in die Lösung so lange Acetylen eingeleitet, bis die blaue Farbe
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ungefähr zwei Stunden stehen und rührt dann über Nacht die Lösung weiter. Darauf versetzt man die Reaktionslösung mit Eis und Wasser, säuert mit Schwefelsäure bis zur kongosauren Reaktion an und schüttelt die Lösung fünfmal mit Äther aus. Die vereinigten Ätherauszüge werden zweimal mit Wasser, einmal mit 5% Sodalösung und wieder mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist. Dann wird der Äther abgedampft, der Rückstand in wenig Methanol gelöst und mit Wasser verdünnt. Das abgeschiedene Produkt wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert.
Das in einer Ausbeute von 2#77 g erhaltene 17-Äthinylöstradiol- (3. 17) schmilzt bei 142-1440.
Das entsprechende Diacetat des 17-ÄthinyIostradiols- (3. 17) wird durch Erwärmen des letzteren mit Pyridin und Essigsäureanhydrid erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Methanol erhält man das Diacetat vom F = 68-70 .
In entsprechender Weise können auch andere Ester oder Äther dieser und anderer analog gebauter Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe hergestellt werden.
Aus Isoandrostanol- (3)-on- (17) kann in der gleichen Weise das 17-Äthinylisoandrostandiol-(3. 17) vom F = 2570 erhalten werden.
PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung von 17-Oxy-3-ox- bzw. 3. 17-Dioxycyelopentanopolyhydrophenenthrenen oder deren Estern, die in 17-Stellung einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest enthalten, der seinerseits noch durch einen Arylrest substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man auf 3. 17-Dioxo- bzw. 3-0xy-17-oxo-cyelopentanopolyhydrophenanthrene bzw. deren 3-Ester-oder Ätherverbindungen Kohlenwasserstoffe der Acetylenreihe, die durch Arylreste substituiert sein können, in Gegenwart von Alkalimetallen bzw. deren Amiden oder Alkoholaten einwirken lässt und gegebenenfalls die dabei entstehenden Verbindungen vollständig oder teilweise hydriert sowie allenfalls aeyliert.