Verfahren zur Darstellung eines Äthinyl-androstendiolmonoaeetats. Es wurde gefunden, dass man tertiäre Alkohole der Cyclopentanopolyhydrophen- anthrenreihe, in denen sich die tertiäre Al koholgruppe im Cyclopentanoring befindet, dadurch herstellen kann, dass man auf ge sättigte oder ungesättigte Zierbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe, die in ihrem Cyclopentanoring eine getogruppe enthalten,
Acetylen einwirken lässt, zweck mässig in Gegenwart von Alkalimetall, wie Natrium, Lithium usw., oder Alkaliverbin- dungen, wie Alkaliamiden, Alkoholaten und dergl., und dass man gegebenenfalls die hier bei erhaltene Äthinylverbindung zu der ent- sprechenden mehr oder weniger gesättigten Verbindung hydriert.
Als Ausgangsmaterialien kommen z. B. in Betracht: Die Follikelhormone Ostron, Equilin und Equilenin, Androsteron, De hydroandrosteron, ihre Isomeren und an dere Cyclopentanopolyhy4rophenanthrenver- bindungen. Statt Acetylen kann man sich auch substituierter Acetylene bedienen. Man erhält dann tertiäre Alkohole mit einer ent sprechend längeren Seitenkette. Die Erfin dung kann z.
B. .durch folgende Formbilder, welche die Umwandlung von Follikelhormon in Äthyldihydrofollikelhormon wiedergeben; veranschaulicht werden.
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Die erhaltenen Produkte zeichnen sich entweder durch eine hohe physiologische Wirksamkeit aus, die diejenige des Aus gangsproduktes, in vielen Fällen um ein Beträchtliches übersteigt, oder sie können als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer physiologisch wertvoller Verbindun gen dienen.
Vorliegendes Patent betrifft nun ein Ver fahren zur Herstellung eines Äthynil-andro- stendiolmonoacetats. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Dehydro- androsteron, ein Acetylierungsmittel und Acetylen aufeinander einwirken lässt.
Man kann dabei entweder so vorgehen, dass man zunächst das Dehydroandrosteron mit dem acetylierenden Mittel in sein Acetat überführt und auf dieses das Acetylen ein wirken lässt, oder man lässt das Acetylen auf das Dehydroandrosteroneinwirken und acety- liert :die entstandene Äthinylverbindung an schliessend.
Die Behandlung mit dem Acetylen wird mit Vorteil in Anwesenheit von Alkalimetal- len wie Natrium oder Lithium usw. oder von Alkaliverbindungen wie Alkaliamiden, Alkoholaten und dergl. durchgeführt.
Die neue Verbindung soll als Arzneimit tel, sowie als Zwischenprodukt bei ,der Her stellung von Arzneimitteln Verwendung fin den.
<I>Beispiel 1:</I> 3 g Dehydroandrosteron werden in 210 cd Pyridin gelöst und mit 5 cm' Essigsäure anhydrid versetzt. Man lässt über Nacht ste hen und äthert das Reaktionsgemisch aus. Der Äther wird mit verdünnter Schwefel säure, Natronlauge und Wasser gewaschen. Den Ätherrückstand kristallisiert man aus Methanol um. Man erhält das Dehydro- androsteronacetat vom Schmelzpunkt 16.9 .
100 g einer benzolischen Natriumamid- suspension, die 0,7 g Natriumamid enthält, werden mit einer Lösung von 5 g des De- hydroandrosteronacetats versetzt. Unter Rüh ren wird dann bei Zimmertemperatur so lange Acetylen eingeleitet, bis,die der Theo rie entsprechende Menge Ammoniak ent- wickelt ist, was nach etwa 42 Stunden der Fall ist.
Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verrührt und mit Schwefelsäure an gesäuert; darauf wird die Benzolschicht ab gehoben, mit Wasser gewaschen, filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft. Man erhält etwa 5,6 g eines grösstenteils kristallinen Rückstandes.
Dieser Rückstand wird zur Reinigung in 300 cm' einer
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alkoholischen Silbernitrat lösung aufgenommen. Durch Zusatz von 400 am' Äther wird ein weisser klebriger Niederschlag ausgefällt, der das Silbersalz des Äthinyl-androsten:diolmonoacetats dar stellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen, hierauf erneut in Äther suspendiert und mit 4 n Salzsäure oder einer Cyankalilösung kräftig geschüttelt.
Das Sil bersalz wird so unter Abscheidung von Chlorsilber bezw. unter Bildung einer Lö sung des komplexen galium,Silbereyanids zerlegt. Die ätherische Lösung wird filtriert, mit Wasser-gewaschen und zur Trockne ein gedampft.
Man erhält so ca. 0,8 g eines etwas gelblichen kristallinen Rückstandes mit unscharfem Schmelzpunkt. ,Seine Zu sammensetzung entspricht der erwarteten Formel C"H3203, .dem Äthinyl-androstendiol- monoacetat.
<I>Beispiel 2:</I> Dehydroandrosteronacetat wird, wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt und 11,07 g desselben in 50 cm' Benzol gelöst, zu 30;6 g einer Natriumamidsuspension in Benzol, die 2,7 g festes Natriumamid ent hält, unter Schütteln und gleichzeitigem Durchleiten von gereinigtem Acetylen hinzu gegeben.
Man leitet noch 24 Stunden Acetylen ein und zersetzt dann mit verdünnter Essigsäure (1 : 1). .Man extrahiert die Reaktionslösung mit Äther und wäscht den ätherischen Ex trakt mit 1 norm. Alkalilösung und Wasser. Der Ätherextrakt wird nach dem Trocknen eingedampft.
Den Rückstand setzt man in alkoholischer Lösung mit Semicarbazid um; man erhält dabei 4,8 g @Semicarbazon ,des Androstenolo.nacetats vom F. P.<B>2188</B> . Die Mutterlauge von der .Semicarbazonfällung wird mit Äther versetzt, der Äther wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Aus, dem Äther erhält man als Rückstand das Äthi- nyl-androstendiolmonoacetat, das nach der Kristallisation aus Methanol einen Schmelz punkt von 175 zeigt. Die Ausbeute beträgt 5,5 g.
<I>Beispiel 3:</I> 3,5 g Natrium werden in etwa. 200 cm' flüssigem Ammoniak unter Kühlung mit Kohlensäureschnee und Aceton gelöst. In die tiefblaue Lösung wird Acetylen eingeleitet, bis die blaue Farbe verschwunden ist. Nun entfernt man die Kältemischung und gibt unter Rühren eine Lösung von 5 g Dehydro- androsteron in 50 cm' Benzol und<B>150</B> cm' Äther hinzu. Man rührt noch 15 Stunden weiter, wobei das Ammoniak verdampft.
Nach dieser Zeit wird auf Eis .gegossen, aus- geäthert und der Äther mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen. Den Ätherrückstand nimmt man in Methanol auf und gibt 3 g Semicarbacidacetat in Methanol hinzu.
Es wird 1 Stunde zum schwachen Sieden erwärmt und dann Idas ausgeschiedene Semicarbazon abfiltriert. Die Semicarbazon- Mutterlauge wird in Wasser gegossen und ausgeäthert, der Äther mit Soda und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen ver dampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol um.
Das erhaltene Äthinyl- androstendiol schmilzt bei<B>239'</B> und wird wie folgt in das Äthinyl-androstendiol- monoacetat übergeführt: 5,2 g des Äthinylandrostendiols werden in 55 cm' Pyridin gelöst und mit 6 cm' Es sigsäureanhydrid versetzt. Nach 24 Stunden wird ausgeäthert und der Äther mit ver dünnter Schwefelsäure, Natronlauge und Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen des Äthers wird verdampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Das erhaltene Produkt zeigt einen Schmelzpunkt von 175 .