Verfahren zur Darstellung eines Äthinyl-androstendiolmonoaeetats. Es wurde gefunden, dass man tertiäre Alkohole der Cyclopentanopolyhydrophen- anthrenreihe, in denen sich die tertiäre Al koholgruppe im Cyclopentanoring befindet, dadurch herstellen kann, dass man auf ge sättigte oder ungesättigte Zierbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe, die in ihrem Cyclopentanoring eine getogruppe enthalten,
Acetylen einwirken lässt, zweck mässig in Gegenwart von Alkalimetall, wie Natrium, Lithium usw., oder Alkaliverbin- dungen, wie Alkaliamiden, Alkoholaten und dergl., und dass man gegebenenfalls die hier bei erhaltene Äthinylverbindung zu der ent- sprechenden mehr oder weniger gesättigten Verbindung hydriert.
Als Ausgangsmaterialien kommen z. B. in Betracht: Die Follikelhormone Ostron, Equilin und Equilenin, Androsteron, De hydroandrosteron, ihre Isomeren und an dere Cyclopentanopolyhy4rophenanthrenver- bindungen. Statt Acetylen kann man sich auch substituierter Acetylene bedienen. Man erhält dann tertiäre Alkohole mit einer ent sprechend längeren Seitenkette. Die Erfin dung kann z.
B. .durch folgende Formbilder, welche die Umwandlung von Follikelhormon in Äthyldihydrofollikelhormon wiedergeben; veranschaulicht werden.
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Die erhaltenen Produkte zeichnen sich entweder durch eine hohe physiologische Wirksamkeit aus, die diejenige des Aus gangsproduktes, in vielen Fällen um ein Beträchtliches übersteigt, oder sie können als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer physiologisch wertvoller Verbindun gen dienen.
Vorliegendes Patent betrifft nun ein Ver fahren zur Herstellung eines Äthynil-andro- stendiolmonoacetats. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Dehydro- androsteron, ein Acetylierungsmittel und Acetylen aufeinander einwirken lässt.
Man kann dabei entweder so vorgehen, dass man zunächst das Dehydroandrosteron mit dem acetylierenden Mittel in sein Acetat überführt und auf dieses das Acetylen ein wirken lässt, oder man lässt das Acetylen auf das Dehydroandrosteroneinwirken und acety- liert :die entstandene Äthinylverbindung an schliessend.
Die Behandlung mit dem Acetylen wird mit Vorteil in Anwesenheit von Alkalimetal- len wie Natrium oder Lithium usw. oder von Alkaliverbindungen wie Alkaliamiden, Alkoholaten und dergl. durchgeführt.
Die neue Verbindung soll als Arzneimit tel, sowie als Zwischenprodukt bei ,der Her stellung von Arzneimitteln Verwendung fin den.
<I>Beispiel 1:</I> 3 g Dehydroandrosteron werden in 210 cd Pyridin gelöst und mit 5 cm' Essigsäure anhydrid versetzt. Man lässt über Nacht ste hen und äthert das Reaktionsgemisch aus. Der Äther wird mit verdünnter Schwefel säure, Natronlauge und Wasser gewaschen. Den Ätherrückstand kristallisiert man aus Methanol um. Man erhält das Dehydro- androsteronacetat vom Schmelzpunkt 16.9 .
100 g einer benzolischen Natriumamid- suspension, die 0,7 g Natriumamid enthält, werden mit einer Lösung von 5 g des De- hydroandrosteronacetats versetzt. Unter Rüh ren wird dann bei Zimmertemperatur so lange Acetylen eingeleitet, bis,die der Theo rie entsprechende Menge Ammoniak ent- wickelt ist, was nach etwa 42 Stunden der Fall ist.
Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verrührt und mit Schwefelsäure an gesäuert; darauf wird die Benzolschicht ab gehoben, mit Wasser gewaschen, filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft. Man erhält etwa 5,6 g eines grösstenteils kristallinen Rückstandes.
Dieser Rückstand wird zur Reinigung in 300 cm' einer
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alkoholischen Silbernitrat lösung aufgenommen. Durch Zusatz von 400 am' Äther wird ein weisser klebriger Niederschlag ausgefällt, der das Silbersalz des Äthinyl-androsten:diolmonoacetats dar stellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen, hierauf erneut in Äther suspendiert und mit 4 n Salzsäure oder einer Cyankalilösung kräftig geschüttelt.
Das Sil bersalz wird so unter Abscheidung von Chlorsilber bezw. unter Bildung einer Lö sung des komplexen galium,Silbereyanids zerlegt. Die ätherische Lösung wird filtriert, mit Wasser-gewaschen und zur Trockne ein gedampft.
Man erhält so ca. 0,8 g eines etwas gelblichen kristallinen Rückstandes mit unscharfem Schmelzpunkt. ,Seine Zu sammensetzung entspricht der erwarteten Formel C"H3203, .dem Äthinyl-androstendiol- monoacetat.
<I>Beispiel 2:</I> Dehydroandrosteronacetat wird, wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt und 11,07 g desselben in 50 cm' Benzol gelöst, zu 30;6 g einer Natriumamidsuspension in Benzol, die 2,7 g festes Natriumamid ent hält, unter Schütteln und gleichzeitigem Durchleiten von gereinigtem Acetylen hinzu gegeben.
Man leitet noch 24 Stunden Acetylen ein und zersetzt dann mit verdünnter Essigsäure (1 : 1). .Man extrahiert die Reaktionslösung mit Äther und wäscht den ätherischen Ex trakt mit 1 norm. Alkalilösung und Wasser. Der Ätherextrakt wird nach dem Trocknen eingedampft.
Den Rückstand setzt man in alkoholischer Lösung mit Semicarbazid um; man erhält dabei 4,8 g @Semicarbazon ,des Androstenolo.nacetats vom F. P.<B>2188</B> . Die Mutterlauge von der .Semicarbazonfällung wird mit Äther versetzt, der Äther wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Aus, dem Äther erhält man als Rückstand das Äthi- nyl-androstendiolmonoacetat, das nach der Kristallisation aus Methanol einen Schmelz punkt von 175 zeigt. Die Ausbeute beträgt 5,5 g.
<I>Beispiel 3:</I> 3,5 g Natrium werden in etwa. 200 cm' flüssigem Ammoniak unter Kühlung mit Kohlensäureschnee und Aceton gelöst. In die tiefblaue Lösung wird Acetylen eingeleitet, bis die blaue Farbe verschwunden ist. Nun entfernt man die Kältemischung und gibt unter Rühren eine Lösung von 5 g Dehydro- androsteron in 50 cm' Benzol und<B>150</B> cm' Äther hinzu. Man rührt noch 15 Stunden weiter, wobei das Ammoniak verdampft.
Nach dieser Zeit wird auf Eis .gegossen, aus- geäthert und der Äther mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen. Den Ätherrückstand nimmt man in Methanol auf und gibt 3 g Semicarbacidacetat in Methanol hinzu.
Es wird 1 Stunde zum schwachen Sieden erwärmt und dann Idas ausgeschiedene Semicarbazon abfiltriert. Die Semicarbazon- Mutterlauge wird in Wasser gegossen und ausgeäthert, der Äther mit Soda und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen ver dampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol um.
Das erhaltene Äthinyl- androstendiol schmilzt bei<B>239'</B> und wird wie folgt in das Äthinyl-androstendiol- monoacetat übergeführt: 5,2 g des Äthinylandrostendiols werden in 55 cm' Pyridin gelöst und mit 6 cm' Es sigsäureanhydrid versetzt. Nach 24 Stunden wird ausgeäthert und der Äther mit ver dünnter Schwefelsäure, Natronlauge und Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen des Äthers wird verdampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Das erhaltene Produkt zeigt einen Schmelzpunkt von 175 .
Process for the preparation of an ethynyl androstenediol monoeaetate. It has been found that tertiary alcohols of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series, in which the tertiary alcohol group is located in the cyclopentano ring, can be prepared by accessing saturated or unsaturated decorative bonds of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series which contain a to group in their cyclopentano ring,
Lets acetylene act, expediently in the presence of alkali metal, such as sodium, lithium, etc., or alkali compounds, such as alkali amides, alcoholates and the like. And that if necessary, the ethynyl compound obtained here at the corresponding more or less saturated compound hydrogenated.
As starting materials, for. Consider, for example: the follicle hormones ostron, equilin and equilenin, androsterone, de hydroandrosterone, their isomers and other cyclopentanopolyhy4rophenanthrene compounds. Substituted acetylenes can also be used instead of acetylene. Tertiary alcohols are then obtained with a correspondingly longer side chain. The inven tion can, for.
B. by the following shape images, which show the conversion of follicle hormone into ethyl dihydrofollicle hormone; illustrated.
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The products obtained are distinguished either by a high physiological effectiveness which exceeds that of the starting product, in many cases by a considerable amount, or they can serve as intermediates for the production of other physiologically valuable compounds.
The present patent now relates to a method for the production of an ethynil androstenediol monoacetate. This process is characterized in that dehydroandrosterone, an acetylating agent and acetylene are allowed to act on one another.
One can either proceed in such a way that one first converts the dehydroandrosterone with the acetylating agent into its acetate and lets the acetylene act on this, or one lets the acetylene act on the dehydroandrosterone and acetylates: the ethynyl compound formed then.
The treatment with the acetylene is advantageously carried out in the presence of alkali metals such as sodium or lithium etc. or of alkali compounds such as alkali amides, alcoholates and the like.
The new compound should be used as a drug and as an intermediate in the manufacture of drugs.
<I> Example 1 </I> 3 g of dehydroandrosterone are dissolved in 210 cd pyridine and mixed with 5 cm acetic anhydride. It is left to stand overnight and the reaction mixture is etherified. The ether is washed with dilute sulfuric acid, sodium hydroxide solution and water. The ether residue is recrystallized from methanol. The dehydro androsterone acetate with a melting point of 16.9 is obtained.
100 g of a benzene sodium amide suspension containing 0.7 g of sodium amide are mixed with a solution of 5 g of the dehydroandrosterone acetate. Acetylene is then introduced with stirring at room temperature until the amount of ammonia corresponding to the theory has developed, which is the case after about 42 hours.
The reaction mixture is stirred with water and acidified with sulfuric acid; then the benzene layer is lifted off, washed with water, filtered and evaporated to dryness in vacuo. About 5.6 g of a largely crystalline residue are obtained.
This residue is used for cleaning in 300 cm 'a
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alcoholic silver nitrate solution added. A white sticky precipitate, which is the silver salt of ethynyl androstene: diol monoacetate, is precipitated by adding 400 am ether. The precipitate is filtered off, washed with ether, then resuspended in ether and shaken vigorously with 4N hydrochloric acid or a cyanide solution.
The silver salt is so BEZW with separation of silver chlorine. decomposed to form a solution of the complex galium, silver anide. The ethereal solution is filtered, washed with water and evaporated to dryness.
About 0.8 g of a somewhat yellowish crystalline residue with an unsharp melting point is obtained in this way. Its composition corresponds to the expected formula C "H3203,. The ethynyl androstenediol monoacetate.
<I> Example 2: </I> Dehydroandrosterone acetate is prepared as described in Example 1 and 11.07 g of the same dissolved in 50 cm 'of benzene to give 30; 6 g of a sodium amide suspension in benzene containing 2.7 g of solid sodium amide holds, added with shaking and simultaneous passage of purified acetylene.
Acetylene is passed in for a further 24 hours and then decomposed with dilute acetic acid (1: 1). The reaction solution is extracted with ether and the ethereal extract is washed with 1 normal alkali solution and water. The ether extract is evaporated after drying.
The residue is reacted with semicarbazide in an alcoholic solution; 4.8 g of semicarbazone, the Androstenolo.nacetats from F. P. <B> 2188 </B> are obtained. The mother liquor from the .Semicarbazonfällung is mixed with ether, the ether is washed with water and dried. The residue obtained from the ether is ethyl androstenediol monoacetate, which has a melting point of 175 after crystallization from methanol. The yield is 5.5 g.
<I> Example 3: </I> 3.5 g of sodium are roughly. 200 cm 'of liquid ammonia dissolved with cooling with carbon dioxide snow and acetone. Acetylene is introduced into the deep blue solution until the blue color has disappeared. The cold mixture is now removed and a solution of 5 g of dehydro- androsterone in 50 cm 'benzene and <B> 150 </B> cm' ether is added while stirring. The mixture is stirred for a further 15 hours, during which the ammonia evaporates.
After this time it is poured onto ice, extracted with ether and the ether washed with dilute sulfuric acid and water. The ether residue is taken up in methanol and 3 g of semicarbacid acetate in methanol are added.
It is heated to a gentle boil for 1 hour and then the semicarbazone which has separated out is filtered off. The semicarbazone mother liquor is poured into water and extracted with ether, the ether washed with soda and water and evaporated after drying. The residue is recrystallized from methanol.
The ethynyl androstenediol obtained melts at 239 'and is converted into the ethynyl androstenediol monoacetate as follows: 5.2 g of the ethynylandrostenediol are dissolved in 55 cm' pyridine and 6 cm 'acetic anhydride is added . After 24 hours, ether is extracted and the ether is washed with dilute sulfuric acid, sodium hydroxide solution and water.
After the ether has dried, it is evaporated and the residue is recrystallized from methanol. The product obtained has a melting point of 175.