Verfahren zur Darstellung von d4,5-Pregnenin-ol-(17)-on-(3). Bekanntlich stellt man Verbindungen der Pregnan-Reihe, die am Kohlenstoffatom 17 eine Seitenkette und eine tertiäre Hydroxyl- gruppe enthalten, und ihre Stereoisomeren in der Weise dar,
dass man 17-Ketone der Androstan-Reihe entweder mit Grignard- Verbindungen kondensiert oder mit Ace- tylenen in Gegenwart von Alkalimetallen umsetzt. Besitzen derartige Reaktionspro dukte in 3-Stellung noch eine Hydroxyl- gruppe, so gelingt es, durch Oxydation dieser Hydroxylgruppe Verbindungen herzustellen, die stärker wirksam sind als die entspre chenden Oxyverbindungen.
Es wurde nun gefunden, dass man zu den selben Pregnan-Verbindungen auch gelangen kann, indem man von gesättigten, oder unge sättigten 3,17-Diketonen der Androstan-Reihe und ihren Stereoisomeren ausgeht, diese in gegen alkalische Mittel beständige 3-Keto- derivate, insbesondere die 3-Enoläther und die 3-Acetale, überführt,
darauf an die 17- Ketogruppe Acetylene anlagert und hier- nach erforderlichenfalls die 3.-Ketogruppe wieder herstellt.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung von d"5- Pregnenin-ol-(17)-on-(3), doss -dadurch gekenn zeichnet ist, dass man 4 ",-Androsten-dion- (3,17) in ein 3-Ketoderivat überführt, das gegen alkalische Mittel beständig ist, dann an die 17-Ketogruppe Acetylen anlagert und schliesslich die 3-Ketogruppe durch Säureein wirkung wieder herstellt.
Das so erhältliche Pregneninolon ist bekannt und soll als Arzneimittel sowie als Zwischenprodukt zur Herstellung von Arzneimitteln Verwendung finden.
Die Darstellung der gegen alkalische Mit tel beständigen 3-Ketoderivate des Andro- stendions kann durch Acetalisierung und/oder Enolisierung des Ausgangsketons in der Weise erfolgen, dass man dieses mit Alko holen, zweckmässig unter Wasserausschluss, gegebenenfalls in Gegenwart von die Acetali- sierung bezw. Verätherung fördernden Stof- fen erhitzt.
An Stelle der Alkohole kann man auch die entsprechenden Alkylhalo- genid9 zur Anwendung bringen. Besonders L@- währt b#,- währt hat sich die Umsetzung mit Ortho- Ameisensäureester, in Gegenwart von die Re aktion beschleunigenden Katalysatoren, zum Beispiel Mineralsäure.
Man kann aber auch das Androstendion mit andern Acetalen, wie Acetondiäthylacetal und dergleichen, umset zen, wobei vorzugsweise in Gegenwart von die U macetalisierung beschleunigenden Ka talysatoren gearbeitet wird.
Die Anlagerung von Acetylen an die 17 Ketogruppe erfolgt zweckmässig analog den Verfahren der Schweiz. Patente Nr. 1940905, 206618, 201951 bezw. nach dem Verfahren des Patentes Nr. 216937. Die Kondensation wird vorzugsweise in Gegenwart von Alkali- metallen, wie Kalium, Natrium, Lithium usw., oder von Alkalimetallverbindungen, wie Alkaliamiden, Alkohola-ten und dergleichen, durchgeführt. Man arbeitet zweckmässig in einem indifferenten, organischen Lösungsmit tel, wie Benzol, Äther, Dioxan und derglei chen.
Besonders bewährt hat sich dabei der Zusatz von flüssigem Ammoniak. Man gebt vorzugsweise so vor, dass man zum Beispiel metallisches Kalium in flüssigem Ammoniak löst, in diese Lösung Acetylen bis zur Ent- fä.rbung einleitet und dann eine Lösung des zu kondensierenden Steroidketons in einem organischen Lösungsmittel zufügt.
Die Abspaltung der Enol- bezw. Acetal- Gruppe durch Säureeinwirkung wird zweck mässig durch Behandlung mit Mineralsäuren vorzugsweise in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Alkoholen, be werkstelligt.
<I>Beispiel 1:</I> 3 g 44,5-Androsten-dion-(3,17) werden in 10 cm' Benzol gelöst und mit 1,8 g Ortho- ameisensäureäthylester, 1,5 g absolutem Al kohol und 11 Tropfen etwa 8%iger alkoholi scher Salzsäure versetzt. -\ach zweistün digem Erhitzen auf 75 C wird abgekühlt, mit alkoholischer Natronlauge alkalisch ge macht, in. Wasser gegosisen und mit Äther extrahiert; die ätherische Lösung wird mit Wasser mehrmals gewaschen, getrocknet und verdampft.
Der Rückstand wird aus py ri- dinha.tio@em Alkohol timkristrtllisiert.
Eine Lösim-, von 1 0- des J";-An.dra"sten- .dion-3-enoläthvläthers in einem Gemisch von 50 cm' Benzol und 50 ein' Äther wird zu einer Lös,ting von Kaliumacetyli@d in flüssigem Am moniak (bereitet durch Auflösen von 2 g Kalium in ._i0 cm' flüssigem Ammoniak und Einleiten von Acetylen bis zur Entfärbung) fliessen gelassen.
Nach dem Stehen über Nacht wird das Picaktionsg-emisch nach Zu satz von mehr Benzol in Wasser gegossen, die Benzol-Athcrschicht mehrfach mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen im Va kuum verdampft.
Der Rückstand wird ohne weitere Reini gung in 50 ein' Alkohol gelöst und die 31i- schtmg nach Zugabe von 20 cm' 2n wässri-er Salzsäure etwa 20 Minuten auf dem -N#@Tasser- bad erhitzt. Das nach dem Einengen Lind Abkühlen auskristallisierte d",-Pregnenin- ol-(17)-on-(3) (Athinyl-testosteron) wird ab gesaugt und einmal aus Chloroform-Alkohol umkristallisiert.
Hall erhält 800 mg eines reinen Produktes vom Schmelzpunkt 264 bis 266 .
Beispiel <I>2:</I> Zu 50 cm' mit trockenem Acetylengas ge sättigtem trockenem Xther werden -unter Rühren die Lösungen von 1 g Kalium in 1 5 cm" trockenem, tertiärem Amy lalkohol und 1 0- 4="-Androstendion-3-enol-äthyläther, hergestellt wie im Beispiel 1, in einem Ge misch von 50 ein" Äther und 50 cm' Benzol während 1 ', Stunde z-ig:
-tropft und durch die Rea.htionslösung während weiterer 6 Stunden Acetvlengas unter Rühren hindurchgeleitet.
Die Benzol- Atherscliicht wird nun mehr fach mit Wasser gewaschen und nach dem Klären im Vakuum zur Trockne verdampft.
Der Rückstand wird ohne weiteres in 50 cm', Alkohol gelöst und die Mischung nach Zugabe von 20 cm' 10? igcr ---ässriger Salz säure etwa. 15 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Das nach dem Einengen im Vakuum und Abkühlen auskristallisierte Pregneninolon wird abgesaugt und einmal aus Chloroform-Alkohol umkristallisiert. Man erhält 800 mg reines 44,,-Pregnenin-ol- (17)-o@n-;(3) vom Schmelzpunkt 265 bis 267 .
Process for the preparation of d4,5-pregnenin-ol- (17) -one- (3). It is known that compounds of the pregnane series which contain a side chain and a tertiary hydroxyl group at carbon atom 17 and their stereoisomers are represented in the manner
that 17-ketones of the androstane series are either condensed with Grignard compounds or reacted with acetylenes in the presence of alkali metals. If such reaction products still have a hydroxyl group in the 3-position, it is possible, by oxidation of this hydroxyl group, to produce compounds which are more effective than the corresponding oxy compounds.
It has now been found that the same pregnane compounds can also be obtained by starting out with saturated or unsaturated 3,17-diketones of the androstane series and their stereoisomers, these in alkaline-resistant 3-keto derivatives , especially the 3-enol ethers and the 3-acetals, transferred,
then acetylenes are added to the 17-keto group and then, if necessary, the 3rd keto group is restored.
The subject of the present patent is a process for the preparation of d "5- pregnenin-ol- (17) -one- (3), doss is characterized by the fact that 4", -androstenedione- (3.17 ) is converted into a 3-keto derivative that is resistant to alkaline agents, then attaches acetylene to the 17-keto group and finally restores the 3-keto group through the action of acid.
The pregneninolone obtainable in this way is known and is intended to be used as a drug and as an intermediate for the production of drugs.
The preparation of the alkaline medium-resistant 3-keto derivatives of androstenedione can be carried out by acetalization and / or enolization of the starting ketone in such a way that this can be obtained with alcohol, expediently with exclusion of water, optionally in the presence of acetalization, respectively. Heated substances promoting etherification.
The corresponding alkyl halides9 can also be used in place of the alcohols. The reaction with orthoformic acid ester in the presence of catalysts which accelerate the reaction, for example mineral acid, has proven particularly successful.
But you can also implement the androstenedione with other acetals, such as acetone diethylacetal and the like, preferably in the presence of catalysts which accelerate the U macetalization.
The addition of acetylene to the 17 keto group expediently takes place analogously to the processes in Switzerland. Patents No. 1940905, 206618, 201951 and according to the method of Patent No. 216937. The condensation is preferably carried out in the presence of alkali metals such as potassium, sodium, lithium, etc., or of alkali metal compounds such as alkali amides, alcohols and the like. It is expedient to work in an inert, organic solvent such as benzene, ether, dioxane and the like.
The addition of liquid ammonia has proven particularly useful. It is preferred that, for example, metallic potassium is dissolved in liquid ammonia, acetylene is introduced into this solution until it is discolored and then a solution of the steroid ketone to be condensed in an organic solvent is added.
The cleavage of the enol respectively. Acetal group by the action of acids is expediently produced by treatment with mineral acids, preferably in the presence of organic solvents, for example alcohols.
<I> Example 1: </I> 3 g of 44,5-androstenedione (3.17) are dissolved in 10 cm 'benzene and mixed with 1.8 g of ethyl ortho-formate, 1.5 g of absolute alcohol and 11 drops of about 8% alcoholic hydrochloric acid are added. - After two hours of heating to 75 C it is cooled, made alkaline with alcoholic sodium hydroxide solution, poured into water and extracted with ether; the ethereal solution is washed several times with water, dried and evaporated.
The residue is timkristrtllisiert from pyridinha.tio@em alcohol.
A solution of 1 0- des I "; - An.dra" sten- .dione-3-enol ether in a mixture of 50 cm 'benzene and 50 cm' ether becomes a solution of potassium acetylid @ d in liquid The monia (prepared by dissolving 2 g of potassium in ._i0 cm 'of liquid ammonia and introducing acetylene until it is discolored) is allowed to flow.
After standing overnight, after adding more benzene, the mixture is poured into water, the benzene-ether layer is washed several times with water and, after drying, evaporated in vacuo.
The residue is dissolved in an alcohol without further purification and the mixture is heated for about 20 minutes on the -N # @ tea bath after adding 20 cm of 2N aqueous hydrochloric acid. The d ", - pregnenin-ol- (17) -one- (3) (ethynyl-testosterone) which crystallizes out after concentration and cooling is sucked off and recrystallized once from chloroform-alcohol.
Hall receives 800 mg of a pure product with a melting point of 264 to 266.
Example <I> 2: </I> The solutions of 1 g of potassium in 1 5 cm "of dry, tertiary amyl alcohol and 1 0-4 =" androstenedione are added to 50 cm 'of dry Xther saturated with dry acetylene gas -3-enol-ethyl ether, prepared as in Example 1, in a mixture of 50 a "ether and 50 cm 'benzene for 1', hour z-ig:
-drops and passed acetylene gas through the reaction solution for a further 6 hours with stirring.
The benzene ether is then washed several times with water and, after clarification, evaporated to dryness in vacuo.
The residue is readily dissolved in 50 cm 'of alcohol and the mixture after adding 20 cm' of 10? igcr --- aqueous hydrochloric acid approximately. Heated on the water bath for 15 minutes. The pregneninolone which has crystallized out after concentration in vacuo and cooling is filtered off with suction and recrystallized once from chloroform-alcohol. 800 mg of pure 44 ,, - pregnenin-ol- (17) -o @ n -; (3) with a melting point of 265 to 267 are obtained.