Verfahren zur Herstellung von 6 a-Methyl-17 a-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6a-Methyl-17a-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion
der folgenden Strukturformel:
Die erfindungsgemäß angewandte Ausgangsverbindung wird aus 6-Methyl-3ß-oxy-5,16-pregnadien-20-on
oder dessen Estern hergestellt. Hierzu wird eine alkalische Lösung des Steroids
mit einem milden Epoxydiationsmittel, wie mit alkalischem Wasserstoffperoxyd, unter
Bildung von 3ß-Oxy-6-methyl-16a, 17a-epoxy-5-pregnen-20-on behandelt, das nach der
Oxydation nach O p p e nauer 6a-Methyl-16a, 17a-epoxy-4-pregnen-3,20-dion ergibt.Process for the preparation of 6a-methyl-17a-acetoxy-4-pregnen-3,20-dione The invention relates to a process for the preparation of 6a-methyl-17a-acetoxy-4-pregnen-3,20-dione following structural formula: The starting compound used according to the invention is prepared from 6-methyl-3ß-oxy-5,16-pregnadien-20-one or its esters. For this purpose, an alkaline solution of the steroid is treated with a mild epoxidation agent, such as alkaline hydrogen peroxide, to form 3ß-oxy-6-methyl-16a, 17a-epoxy-5-pregnen-20-one, which after oxidation according to O ppe nauer 6a-methyl-16a, 17a-epoxy-4-pregnen-3,20-dione gives.
Diese Verbindung wird dann erfindungsgemäß durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure
in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform oder einer niederen Alkansäure,
in 6a-Methyl-16ß-brom-17a-oxy-4-pregnen-3,20-dion umgewandelt. Das Bromhydrin wird
dann durch Behandlung mit einem Hydrierungskatalysator, wie Palladium oder Raney-Nickel,
in 6a-Methyl-17a-oxy-4-pregnen-3,20-dion umgewandelt. Es kann dabei auf Calciumcarbonat
oder Ammoniumacetat absorbiertes Palladium verwendet werden. Zusammen mit dem Palladiumkatalysator
wird eine Lösung des Bromhydrins in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, bei Raumtemperatur
gerührt, bis ein Moläquivalent Wasserstoff absorbiert worden ist. Ein anderer nützlicher
Hydrierungskatalysator ist Raney-Nickel. Dieser kann in alkoholischer Lösung bei
Rückflußtemperatur verwendet werden. Das erhaltene 6a-Methyl-17a-oxy-4-pregnen-3,20-dion
wird anschließend durch übliche Acetylierungsmittel in das entsprechende 6a-Methyl-17a-acetoxy-5-pregnen-3,20-dion
umgewandelt.This compound is then made according to the invention by treatment with hydrobromic acid
in an organic solvent, e.g. B. chloroform or a lower alkanoic acid,
converted to 6a-methyl-16ß-bromo-17a-oxy-4-pregnen-3,20-dione. The bromohydrin will
then by treatment with a hydrogenation catalyst such as palladium or Raney nickel,
converted to 6a-methyl-17a-oxy-4-pregnen-3,20-dione. It can be due to calcium carbonate
or ammonium acetate absorbed palladium can be used. Together with the palladium catalyst
becomes a solution of the bromohydrin in a solvent such as ethanol at room temperature
stirred until one molar equivalent of hydrogen has been absorbed. Another more useful
The hydrogenation catalyst is Raney nickel. This can be in alcoholic solution
Reflux temperature can be used. The 6a-methyl-17a-oxy-4-pregnen-3,20-dione obtained
is then converted into the corresponding 6a-methyl-17a-acetoxy-5-pregnen-3,20-dione by conventional acetylating agents
converted.
Die erfindungsgemäß herstellbare Verbindung zeichnet sich durch eine
überraschend hohe progestationale Wirksamkeit aus. Im Vergleich zu Progesteron zeigt
das verfahrensgemäß hergestellte 17-Acetat eine 50- bis 60fache Wirksamkeit, während
das entsprechende nichtmethylierte Produkt nur etwa die 6fache Wirkung des Progesterons
aufweist. In dem folgenden Beispiel sind die Mengen in Gewichtsteilen angegeben.The connection that can be produced according to the invention is characterized by a
surprisingly high progestational effectiveness. Compared to progesterone shows
the 17-acetate prepared according to the method has a 50- to 60-fold effectiveness, while
the corresponding non-methylated product only has about 6 times the effect of progesterone
having. In the following example the amounts are given in parts by weight.
Beispiel Das als Ausgangsprodukt verwendete 6a-Methyl-16a, 17a-epoxy-4-pregnen-3,20-dion
wurde durch Umsetzung von 3ß-Acetoxy-6-methyl-5,16-pregnadien-20-on mit alkalischer
Wasserstoffperoxydlösung zu 3ß-Oxy-6-methyl-16a,17a-epoxy-5-pregnen-20-on und durch
anschließende Oppenauer-Oxydation mit Cyclohexanon in Gegenwart von Aluminiumisopropylat
hergestellt. Die Verbindung schmilzt bei etwa 130 bis 134° C, hat eine spezifische
Drehung von +129,5° und zeigt im ultravioletten Bereich eine Absorption bei 240
m#t mit einem Extinktionskoeffizienten von etwa 15830.Example The 6a-methyl-16a, 17a-epoxy-4-pregnen-3,20-dione used as the starting material
was made by reacting 3ß-acetoxy-6-methyl-5,16-pregnadien-20-one with alkaline
Hydrogen peroxide solution to 3ß-Oxy-6-methyl-16a, 17a-epoxy-5-pregnen-20-one and through
subsequent Oppenauer oxidation with cyclohexanone in the presence of aluminum isopropylate
manufactured. The compound melts at about 130 to 134 ° C, has a specific
Rotation of + 129.5 ° and shows an absorption at 240 in the ultraviolet range
m # t with an extinction coefficient of about 15830.
Eine Lösung von 0,5 Teilen 6a-Methyl-16a,17a-epoxy-4-pregnen-3,20-dion
in Essigsäure wird 30 Minuten mit Bromwasserstoffsäure behandelt. Das Gemisch wird
in Eiswasser gegossen und das Bromhydrin durch Filtrieren gewonnen. Nach Trocknung
wird das Bromhydrin in Methanol gelöst und 2 Stunden mit dem Zweifachen seines Gewichts
an Raney-Nickel unter Rückfluß gehalten. Der Katalysator wird abfiltriert und die
Lösung fast bis zur Trockne eingedampft. Man läßt den Rückstand 15 Stunden bei Raumtemperatur
stehen. Nach Umkristallisieren
der farblosen Nadeln aus einem Gemisch
von Wasser und Aceton erhält man 6a-Methyl-17a-oxy-4-pregnen-3,20-dion, das bei
etwa 215 bis 217° C schmilzt und eine spezifische Drehung in Chloroform von +78'C
hat. Die Verbindung zeigt im ultravioletten Bereich eine Absorption bei 240 mi,
mit einem Extinktionskoeffizienten von etwa 15800.A solution of 0.5 part of 6a-methyl-16a, 17a-epoxy-4-pregnen-3,20-dione
in acetic acid is treated with hydrobromic acid for 30 minutes. The mixture will
Poured into ice water and recovered the bromohydrin by filtration. After drying
the bromohydrin is dissolved in methanol and 2 hours with twice its weight
refluxed on Raney nickel. The catalyst is filtered off and the
Solution evaporated almost to dryness. The residue is left at room temperature for 15 hours
stand. After recrystallization
of the colorless needles from a mixture
6a-methyl-17a-oxy-4-pregnen-3,20-dione is obtained from water and acetone
about 215 to 217 ° C melts and a specific rotation in chloroform of + 78'C
Has. The compound shows an absorption at 240 mi in the ultraviolet range,
with an extinction coefficient of about 15800.
Eine Lösung von 10 Teilen 6a-Methyl-17a-oxy-4-pregnen3,20-dion in
162 Teilen Essigsäureanhydrid und 1,5 Teilen p-Toluolsulfonsäure wird bei Raumtemperatur
15 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann in einem Eisbad gekühlt und mit 200 Teilen
Wasser langsam versetzt, bis der AnhydridüberschuB zerstört ist. Die Fällung -wird
abfiltriert und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 6a-Methyl-17a-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion,
das bei etwa 214,5 bis 216°C schmilzt. Die Verbindung zeigt im ultravioletten Bereich
eine Absorption bei 214 m#t mit einem Extinktionskoeffizienten von etwa 16750.A solution of 10 parts of 6a-methyl-17a-oxy-4-pregnen3,20-dione in
162 parts of acetic anhydride and 1.5 parts of p-toluenesulfonic acid are used at room temperature
Stirred for 15 hours. The solution is then cooled in an ice bath and added to 200 parts
Water is slowly added until the excess anhydride is destroyed. The precipitation -will
filtered off and dried. After recrystallization from methanol, 6a-methyl-17a-acetoxy-4-pregnen-3,20-dione is obtained,
which melts at about 214.5 to 216 ° C. The compound shows in the ultraviolet range
an absorbance at 214 m # t with an extinction coefficient of about 16750.