CH227580A - Verfahren zur Darstellung von 4,5-Pregnenin-ol-(17)-on-(3). - Google Patents
Verfahren zur Darstellung von 4,5-Pregnenin-ol-(17)-on-(3).Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
Verfahren zur Darstellung von d4,5-Pregnenin-ol-(17)-on-(3). Bekanntlich stellt man Verbindungen der Pregnan-Reihe, die am Kohlenstoffatom 17 eine Seitenkette und eine tertiäre Hydroxyl- gruppe enthalten, und ihre Stereoisomeren in der Weise dar, dass man 17-Ketone der Androstan-Reihe entweder mit Grignard- Verbindungen kondensiert oder mit Ace- tylenen in Gegenwart von Alkalimetallen umsetzt. Besitzen derartige Reaktionspro dukte in 3-Stellung noch eine Hydroxyl- gruppe, so gelingt es, durch Oxydation dieser Hydroxylgruppe Verbindungen herzustellen, die stärker wirksam sind als die entspre chenden Oxyverbindungen. Es wurde nun gefunden, dass man zu den selben Pregnan-Verbindungen auch gelangen kann, indem man von gesättigten, oder unge sättigten 3,17-Diketonen der Androstan-Reihe und ihren Stereoisomeren ausgeht, diese in gegen alkalische Mittel beständige 3-Keto- derivate, insbesondere die 3-Enoläther und die 3-Acetale, überführt, darauf an die 17- Ketogruppe Acetylene anlagert und hier- nach erforderlichenfalls die 3.-Ketogruppe wieder herstellt. Gegenstand des vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung von d"5- Pregnenin-ol-(17)-on-(3), doss -dadurch gekenn zeichnet ist, dass man 4 ",-Androsten-dion- (3,17) in ein 3-Ketoderivat überführt, das gegen alkalische Mittel beständig ist, dann an die 17-Ketogruppe Acetylen anlagert und schliesslich die 3-Ketogruppe durch Säureein wirkung wieder herstellt. Das so erhältliche Pregneninolon ist bekannt und soll als Arzneimittel sowie als Zwischenprodukt zur Herstellung von Arzneimitteln Verwendung finden. Die Darstellung der gegen alkalische Mit tel beständigen 3-Ketoderivate des Andro- stendions kann durch Acetalisierung und/oder Enolisierung des Ausgangsketons in der Weise erfolgen, dass man dieses mit Alko holen, zweckmässig unter Wasserausschluss, gegebenenfalls in Gegenwart von die Acetali- sierung bezw. Verätherung fördernden Stof- fen erhitzt. An Stelle der Alkohole kann man auch die entsprechenden Alkylhalo- genid9 zur Anwendung bringen. Besonders L@- währt b#,- währt hat sich die Umsetzung mit Ortho- Ameisensäureester, in Gegenwart von die Re aktion beschleunigenden Katalysatoren, zum Beispiel Mineralsäure. Man kann aber auch das Androstendion mit andern Acetalen, wie Acetondiäthylacetal und dergleichen, umset zen, wobei vorzugsweise in Gegenwart von die U macetalisierung beschleunigenden Ka talysatoren gearbeitet wird. Die Anlagerung von Acetylen an die 17 Ketogruppe erfolgt zweckmässig analog den Verfahren der Schweiz. Patente Nr. 1940905, 206618, 201951 bezw. nach dem Verfahren des Patentes Nr. 216937. Die Kondensation wird vorzugsweise in Gegenwart von Alkali- metallen, wie Kalium, Natrium, Lithium usw., oder von Alkalimetallverbindungen, wie Alkaliamiden, Alkohola-ten und dergleichen, durchgeführt. Man arbeitet zweckmässig in einem indifferenten, organischen Lösungsmit tel, wie Benzol, Äther, Dioxan und derglei chen. Besonders bewährt hat sich dabei der Zusatz von flüssigem Ammoniak. Man gebt vorzugsweise so vor, dass man zum Beispiel metallisches Kalium in flüssigem Ammoniak löst, in diese Lösung Acetylen bis zur Ent- fä.rbung einleitet und dann eine Lösung des zu kondensierenden Steroidketons in einem organischen Lösungsmittel zufügt. Die Abspaltung der Enol- bezw. Acetal- Gruppe durch Säureeinwirkung wird zweck mässig durch Behandlung mit Mineralsäuren vorzugsweise in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Alkoholen, be werkstelligt. <I>Beispiel 1:</I> 3 g 44,5-Androsten-dion-(3,17) werden in 10 cm' Benzol gelöst und mit 1,8 g Ortho- ameisensäureäthylester, 1,5 g absolutem Al kohol und 11 Tropfen etwa 8%iger alkoholi scher Salzsäure versetzt. -\ach zweistün digem Erhitzen auf 75 C wird abgekühlt, mit alkoholischer Natronlauge alkalisch ge macht, in. Wasser gegosisen und mit Äther extrahiert; die ätherische Lösung wird mit Wasser mehrmals gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird aus py ri- dinha.tio@em Alkohol timkristrtllisiert. Eine Lösim-, von 1 0- des J";-An.dra"sten- .dion-3-enoläthvläthers in einem Gemisch von 50 cm' Benzol und 50 ein' Äther wird zu einer Lös,ting von Kaliumacetyli@d in flüssigem Am moniak (bereitet durch Auflösen von 2 g Kalium in ._i0 cm' flüssigem Ammoniak und Einleiten von Acetylen bis zur Entfärbung) fliessen gelassen. Nach dem Stehen über Nacht wird das Picaktionsg-emisch nach Zu satz von mehr Benzol in Wasser gegossen, die Benzol-Athcrschicht mehrfach mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen im Va kuum verdampft. Der Rückstand wird ohne weitere Reini gung in 50 ein' Alkohol gelöst und die 31i- schtmg nach Zugabe von 20 cm' 2n wässri-er Salzsäure etwa 20 Minuten auf dem -N#@Tasser- bad erhitzt. Das nach dem Einengen Lind Abkühlen auskristallisierte d",-Pregnenin- ol-(17)-on-(3) (Athinyl-testosteron) wird ab gesaugt und einmal aus Chloroform-Alkohol umkristallisiert. Hall erhält 800 mg eines reinen Produktes vom Schmelzpunkt 264 bis 266 . Beispiel <I>2:</I> Zu 50 cm' mit trockenem Acetylengas ge sättigtem trockenem Xther werden -unter Rühren die Lösungen von 1 g Kalium in 1 5 cm" trockenem, tertiärem Amy lalkohol und 1 0- 4="-Androstendion-3-enol-äthyläther, hergestellt wie im Beispiel 1, in einem Ge misch von 50 ein" Äther und 50 cm' Benzol während 1 ', Stunde z-ig: -tropft und durch die Rea.htionslösung während weiterer 6 Stunden Acetvlengas unter Rühren hindurchgeleitet. Die Benzol- Atherscliicht wird nun mehr fach mit Wasser gewaschen und nach dem Klären im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird ohne weiteres in 50 cm', Alkohol gelöst und die Mischung nach Zugabe von 20 cm' 10? igcr ---ässriger Salz säure etwa. 15 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Das nach dem Einengen im Vakuum und Abkühlen auskristallisierte Pregneninolon wird abgesaugt und einmal aus Chloroform-Alkohol umkristallisiert. Man erhält 800 mg reines 44,,-Pregnenin-ol- (17)-o@n-;(3) vom Schmelzpunkt 265 bis 267 .
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von d.",-Preg- nenin-ol-(17)-on-(3), dadurch gekennzeichnet, dass man d",-Androsten-dion-(3,17) in ein gegen alkalische Mittel beständiges 3-Keto- derivat überführt, dann an die 17-Ketogruppe Acetylen anlagert und schliesslich die 3-Keto- gruppe durch Säureeinwirkung wieder her stellt. UNTERAN SPRÜCHE 1.Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Überführung des Diketons in das 3-Ketoderivat mit Hilfe acetalisierender Mittel erfolgt. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Überführung des Diketons in das 3 getoderivat mit Hilfe von Ortho-ameisen- säureestern erfolgt. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekenn- zeichnet, dass die Anlagerung des Acetylens in Gegenwart von Alkalimetall in flüssigem Ammoniak erfolgt. 4.Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekenn zeichnet, dass die Anlagerung des Acetylens in Gegenwart einer Alkaliverbindung in flüssigem Ammoniak erfolgt. 5. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, tlass die Wiederherstel- lung der 3-Ketogruppe durch Behandlung der 17-Alkinylverbindung mit Mineralsäuren er folgt. 6.Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch gekenn zeichnet, dass die Acetylenanlagerung in orga nischen Lösungsmitteln vorgenommen wird. 7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1, 2 und 4, dadurch gekenn zeichnet, dass die Acetylenanlagerung in orga nischen Lösungsmitteln erfolgt.
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1939
- 1939-11-10 CH CH227580D patent/CH227580A/de unknown
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