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Verfahren zur Hydrolyse von Steroid-3-enaminen Die Erfindung bezieht
sich auf die in einem wäßrig-alkalischen Mittel in Gegenwart eines alkoholischen
Lösungsmittels durchgeführte Hydrolyge von S,teroid-3-enaminen zu sekundären Aminen
und. in a, ß-Stellung ungesättigten 3-Ketosberoiden.
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Als Ausgangsverbindungen verwendet man solche 3-tertiär-Aminosteroide,
die im Steroidteil des Moleküls eine in a,Stellung zum, Aminstickstoff befind-liehe
Doppelbindung eines konjugierten Diensystems enthalten. Man erhält diese Verbindungen
durch Umsetzung eines sekundären Amins mit einem in a, ,B-Stellung ungesättigten
3-Ketosteroid, wie einem in z(2)- oder 4(5)-Stellung ungesättigtem 3-Ketosteroid,
z. B. der Oestran-, i3-Normethyloestran-, And'rostan- (einschließlich Ätiocholan-),
Pregnan- (einschließlich Allopregnan-) und Cholanreihe.
Die Hydrolyse
der Steroid-3-enamine unter wäBrig-alkahschen Bedingungen wird z. B. durch die nachstehenden
Formelbilder erläutert
in denen R1 und R2 z. B. Alkyl-, Aralkyl-, Alkenylreste oder zusammen ein Ringsystem,
das ein Cykloalkyl-, Cykloalkenyl- oder ein heterocyklischer Ring sein kann, bedeuten.
Die Doppelbindungen der Ausgangsenamine können sich in 1, 3- oder 3, 5-Stellung
bzw. in der io-Normethylreihe in io(i), 2- oder 3, 5(1o)-Stellung befinden.
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Es ist bereits bekannt (vgl. Herr und H e y 1, Journ. Amer. Chem.
Soc., Bd.74, 1952, S.3627), daß das 2-Piperidyl-bisnor-4, 2o(22)-choladien-3-on
bei wäßrig-saurer Hydrolyse den 3-Keto-bisnor-4-cholenaldehyd und Piperidinchlorhydrat
liefert. Die Wahl saurer Hydrolysebedingungen war im Hinblick auf die von Mannich
und. Davidson, in Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 69B, 1936,
S. 2io6, veröffentlichte Arbeit naheliegend, denn es war danach bekannt, daß einige
a, ß-ungesättigte Amine, die j edoch nicht der Steroidreihe angehörten, in einem
wäßrig-sauren Mittel leicht hydrolysierbar waren, von wäßrigen Alkalien oder Wasser
jedoch nicht angegriffen zu werden schienen.
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So erwies sich z. B. das Piperidinobuten-i als gegen Wasser und Alkalien
beständig, wurde jedoch mit wäßriger Säure leicht zü Butyraldehyd und Piperidin
hydrolysiert.
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Weiterhin berichteten Heyl und Herr (vgl. Journ. Amer. Chem. Soc.,
Bd.75, 1953, S. 1918) über die Herstellung einiger Steroid-3-enamine und fanden,
daß das Enamin eines 3-Ketosterdids mit gesättigtem Ring A sich mit Methanol und
Wasser allein zum entsprechenden 3-Ketosteroid mit gesättigtem Ring A und einem
sekundären Amin hydrolysieren läßt.
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Es wurde nun gefunden, daß die für das erfindungsgemäße Verfahren
als Ausgangsverbindvhgen verwendeten a, ß-ungesättigten 3-Enamine im Gegensatz zu
den Beobachtungen von Mannich und Davidson sowie von Herr und Heyl (i952) gegen
Säure Hydrolysierungsmittel häufig außerordentlich beständig sind. Man erhält vielfach
eine geringe Ausbeute an Steroid-3-keton neben gefärbten Ölen und Teeren, die sich
nicht reinigen lassen.
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Ebenso führte die Hydrolyse der vorstehend genarmten Steroid-3-enamine
mit Wasser in Methanol und in Abwesenheit eines Hydrolysierungskatalysators nicht
zu wesentlichen Ausbeuten an in x, ß-Stellung ungesättigtem 3-Ketosteroid. Obschon
sich also die 3-Enamine von im Ring A gesättigten 3-Ketosteroid'en ohne Katalysator
leicht hydrolysieren lassen, widerstehen die in a, ß-Stellung ungesättigten 3-Ketösteroide
sowohl der in Gegenwart einer Säure als auch der in Abwesenheit eines Hydrolysekatalysators
durchgeführten Hydrolyse.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren findet dagegen selbst bei unvollständiger
Lösung in dem alkalisch reagierenden wäßrig-organischen Mittel eine rasche und nahezu
vollständige Hydrolyse statt. So erhält man z. B. aus dem 3-Pyrrolidyli i ß, 2i-dioxy-3,
5, i 7 (20) -pregnatrien mit 95o/oigem wäßrigem Methylalkohol, der eine kleine Menge
Natriumhydroxyd enthält, in weniger als einer halben Stunde eine Suspension des
vollständig hydrolysierten Enamins.
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Die Steroid-3-Enamine werden oft hergestellt, um die 3-ständige Ketogruppe
dem Angriff z. B. von Reduktions-, Kondensations-, Acylierungs-, Verätherungs- oder
Ketalisierungsmitteln zu entziehen. Danach dem erfindungsgemäßen Verfahren diese
Enamine in hohen Ausbeizten wieder in die entsprechenden Steroid-3-ketone übergeführt
werden können, kommt der »Enaminmethode« zum Schutze der in a, ß-Stellung ungesättigten
3-ständigen Ketogruppe eine erhöhte Bedeutung zu.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hydrolysierbaren Steroid-3-enamine
enthalten als Aminogruppe eine Pyrrolidyl-, Piperidyl-, Morphoiino-, Dibenzylamino-,
Diäthylamino- und besonders die Pyrrolidylgruppe und ferner außer dem Diensystem,
in welchem eine Doppelbindung in a-Stellung zum Stickstoff steht, noch weitere Doppelbindungen
-im Kern oder in der Seitenkette, eine Hydroxyl- oder Ketogruppe in 6-, 11- oder
2o-Stellung des Kerns, eine 17- oder 2o-ständige Hydroxyl-oder Acyloxygruppe, eine
Sauerstoffbindung in 9(ii)- oder 16(i7)-Stellung sowie Kombinationen dieser und
anderer Substituienten, jedoch mit Ausnahme der Enamine der 3-Keto-ii, 2i-dioxy-4.,
17(2o)-pregnadiene. Beispiele solcher Verbindungen sind die 3-Enamine des ¢, 7,
22-Ergostatrien-3-ons, Cholestenons, Ergostend'ions, Fucostenons, Sitostenons, Sitostendions,
Stigmastadienons, 3-Keto-bisnor-4-cholenaldehyds, der Methyl-und aliphatischen Ester
der 3-Ketobisnor-4-cholensäure und- der 3-Ketoätior4-cholensäure, ferner die 3-Enamine
des Testosterons, Testosteron-i7-acetats und -propionates des sauren -17-succinats
sowie des ß-cyclopentylprop,ionats, ferner des Methyläthers, Benzyläthers des Testosterons
oder anderer in 17-Stellung substituierter Testosterone sowie der entsprechenden
Verbindungen des io-Normethyltestosterons des 4-Androsten-3, 17-dions, iiß-Oxytestosterons
und von dessen 17-Estern und Äthern, des Androsterons, 17a-Methyltestosterons und
von dessen 17-Estern und Äthern, des Progesterons,
.iiß-Oxyprogesterons,
iiß-Oxy-2i-acetoxyprogesterons, IIß, 17a-Dioxyprogesterons, IIß, I7a-Dioxy-2 i-acetoxyprogesterons,
I i a-Oxyprogesterons, ii-Ketoprogesterons, i6(i7)-Oxid0-2i-acetoxyprogesterons,
IIß, 2i-Dioxy-4, I7(20)-pregnadien-3-ons, 3-Ket0-4-pregnen-i i ß, I 7a, 20,
21-triols.
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Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Steroid-3-enamin
in beliebiger Reihenfolge in einem vorzugsweise etwas wasserlöslichen organischen
Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und mit der gewünschten Menge der in Wasser
gelösten Base versetzt.
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Als Lösungsmittel kann man nahezu alle unter alkalischen Bedingungen
genügend stabilen organischen Lösungsmittel verwenden. Die Steroidenamine scheinen
in den. niedrig molekularen Alkoholen besser löslich zu sein als in anderen gebräuchlichen
Lösungsmitteln, so daß man vorzugsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanol, insbesondere
Methanol, verwendet.
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Zur Durchführung der Reaktion in einem wäßrigalkalischem Mittel, kann
man jede Base, in der Regel nur eine katalytische Menge einer starken Base, zur
Vervollständigung der Hydrolyse verwenden, vorzugsweise z. B. die Alkalimetallhydroxyde,
wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, die Alkalimetallsalze organischer Säuren,
wie Natriumformiat, Kaliumacetat, Natriumbikarbonat, Kaliumkarbonat oder Calciumhydroxyd.
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Die Hydrolyse kann innerhalb eines Temperaturbereiches, der Temperaturen
unterhalb der Zimmertemperatur, und Temperaturen, bei denen eine Zersetzung und
Teerbildung eintritt, umfaßt, stattfinden. Zweckmäßig arbeitet man bei Temperaturen
zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
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Die alkalische, unter milden Bedingungen und in Gegenwart von geringen
Mengen Base durchgeführte Hydrolyse gemäß vorliegender Erfindung ist besonders dann
vorteilhaft, wenn andere leicht hydrolysierbare Gruppen in anderen Stellungen des
Steroidmoleküls erhalten bleiben sollen, da selbst z. B.. Ketalgruppen oder Estergruppen,
z. B. eitre Acetylgruppe, urangegriffen bleiben.
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Da zur vollständigen Hydrolyse theoretisch je Mol Steroidenamin i
Mol Wasser erforderlich ist, arbeitet man zweckmäßig in Gegenwart eines Wasserüberschusses.
Falls die als Ausgangsverbindung verwendeten 3-Enamine in dem organischen Lösungsmittel
nur wenig löslich sind und die Hydrolyse schon bei nur teilweiser Lösung begonnen
wird, kann man, da das hydrolysierte Steroid in dem Reaktionsgemisch gewöhnlich
besser löslich ist als das Aus.gangsenamin und die Lösung homogen wird, sobald die
Reaktion praktisch beendigt ist, dös Fortschreiten der Reaktion beobachten.
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Während der Hydrolyse können auch Nebenreaktionen, die zu Veränderungen
an den Substituenten des Hydrolyseproduktes führen können, stattfinden. Eine bevorzugte
Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens- bezieht sich auf die Hydrolyse
eines Steroid-3-pyrrolidylenamins, da die 3-Pyrrolidylenamine am leichtesten zugänglich
und hydrolysierbar sind. Aus ihren zugehörigen Enaminen herstellbare Verbindungen
sind z. B. die physiologisch wirksamen Nebennierenrindenhormone, wie Cortisonacetat,
Hydrocortisonacetat sowie das Testosteron und andere in 4(5)-Stellung ungesättigte
3-Ketosteroide. Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird im Rahmen vorliegender
Erfindung Schutz nicht begehrt.
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Beispiel i Eine Suspension aus 410m9 (i,07 Millimol) 3-Pyrrolidyl-i
iß, 2i-dioxy-3, 5, 17(20)-pregnatrien in 55 cm3 Methanol, das 3 cm3 5%ige wäßrige
Natronlauge (3,75 Millimol) enthält, wird 5 bis io Minuten auf 35 bis 40° erwärmt,
bis das Gemisch homogen ist. Die Lösung wird mit Essigsäure neutralisiert und das
Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mehrmals
.mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet, und der
Äther wird abdestilliert. Es verbleiben 343 mg I Iß, 2I-Dioxy-4, 17(:20)-pregnadien-3-on
(94,40/0) ; Schmelzpunkt 150 bis I53°, nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat.
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In gleicher Weise kann man i iß, 2i-Dioxy-4, I7(2o)-pregnadien-3-on
herstellen, indem .man andere3-Enamine des iiß, 2i-Dioxy-4, I7(2o)-pregnadiens in
wäßrig-alkalischem Milieu hydrolysiert. Durch alkalische Hydrolyse von 3-Pyrroli4yl-IIa,
2i-dioxy-3, 5, I7(2o)-pregnatrien erhält man in gleicher Weise das iia, 2i-Dioxy-4,
i7(2o)-p_regnadien-3-on als nicht kristallisierendes Öl.
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Beispiel 2 Hydrolyse-von 3-Pyrrotidyl-3, 5-androstadieni7ß-ol zu Testosteron
A. Alkalisch: 5,73 g (o,o2 Mol) Androsten-3, 2o-dion, 1,84 cms (0,022 Mol) Pyrrolidin
und 2o mg p-Tolu!olsulfonsäure in 9o cm3 Benzol werden I1/4 Stunde am Rückflußkühler
erhitzt; das entstehende Reaktionswasser wird fortlaufend entfernt. Zu der erhaltenen
Lösung des 3-Pyrrolidyl-3, 5-androstadien-I7-ons gibt man nach dem Abkühlen unter
Rühren 2,2g Lithiurnäluminiumhydrid in 350 cm3 wasserfreiem Äther und kocht
5 Minuten am Rückflußkühler, worauf man die gekühlte Lösung mit 20 cm3 Äthylacetat
und hernach mit 30 cm3 Wasser versetzt.
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Diese Lösung des 3-Pyrrolidyl-3, 5-androstadien-W-ols wird durch Abdestillieren
dies Äthers und eines Teils des Benzols eingeengt, mit 70 cm3 5%iger wäßriger Natronlauge
versetzt, bei Zimmertemperatur r5 Minuten gerührt und dann mit Essigsäure neutralisiert.
Man engt zu einem dicken Rückstand ein, dem Zoo cm3 Wasser und 30 cm3 konzentrierte
Salzsäure zugesetzt werden. Man filtriert das erhaltene Testosteron ab, wäscht,
trocknet und erhält 5,19 g, d. h. eine Ausbeute von go%, bezogen auf das Ausgangsandrostendion;
Schmelzpunkt 148 bis I50°.
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B. Sauer: Eine Lösung aus 4,25 g 3-Pyrrolidyl-3, 5-androstadien-17P-o1,
7,5 g Natriumacefat,
8 cms Wasser und 2 cms konzentrierter Salzsäure
in 15o cm3 Methanol wird 3 Stunden am RückfluB-kühler erhitzt. Die Lösung wird dann
mit Zoo cm3 Wasser verdünnt, abgekühlt, das ausgefallene Testosteron abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,64 g Testosteron vom Schmelzpunkt
149 bis 15o'0, d. h. 73%, bezogen auf das eingesetzte Enamin.
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In der gleichen Weise, wie im Beispiel2A beschrieben, wird das 3-Pyrrolidyl-io-normethyl-3,
5-androstadien-17ß-ol mit 50%iger wäßriger Natronlauge in Methanol zum io-Normethyl-testosteron,
Schmelzpunkt 1o9,5 bis i 1o,5'0, hydrolysiert. Beispiel 3 Hydrolyse von 3-Pyrrolidyl-3,
5- androstadien-I I-, 17ß-diol zu i iß-Oxytestosteron A. Alkalisch: In gleicher
Weise, wie im * Beispiel 2 A beschrieben, werden 6 g (o,o2 Mo1) Androsteron in 3-Pyrrolidyl-3,
5-androstadien-i i, i7-dion übergeführt und dieses zu 3-Pyrrolidyl-3, 5-androstadien-iiß,
17ß-diol reduziert, das rohe, nicht abgetrennte Produkt wird, wie im Beispiel?,
A beschrieben, hydrolysiert, wobei man 4,41 g IIß-Oxytestosteron vom Schmelzpunkt
233 bis 235° erhält, d. h. 73 %, bezogen auf das Ausgangsandrosteron.
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B. Sauer: In gleicher Weise, wie im Beispiel2B beschrieben, werden
6 g (o,o2 Mol) Androsteron in 3-Pyrrolidyl-3, 5-androstadien-i 1, 17-dion umgewandelt,
das zu 3-Pyrrolidyl-3, 5-androstadien-I Iß, 17ß-diol reduziert wird. Die 5;26g dieses
Rohproduktes und eine Mischung aus 8 g Natriumacetat, io cm3 Wasser, 4 cm3 Eisessig
und ioo em3 Methanol werden 5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die abgekühlte
Lösung wird mit 750 cm3 Äther versetzt und mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung,
darin mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach
dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt ein Rückstand aus rohem iiß-Oxytestosteron,
der nach dem Umkristallisieren aus Ä'thylacetat, Chromatographieren der Mutterlaugen
sowie Extraktion und Reinigung der alkalischen und wäßrigen Waschflüssigkeiten,
3,3 g 1Iß-Oxytestosteron (F. = 241°), entsprechend einer Ausbeute von 55%,
bezogen auf das Ausgangsandrosteron, ergibt. In der gleichen Weise, wie im Beispiel
3 A beschrieben, erhält man. durch wäßrig-alkalische Hydrolyse ihrer Enamine auch
andere Androsten-3-on-Verbindungen. Durch Hydrolyse der entsprechenden 3-Pyrrolidylenamine
mit.5 a/oigei wißriger Kalilauge in Methanol erhält man das io-Normethyltestosteron
(F.= Iog,5 bis i 1o,5'0), io-Normethyl-i7a-.methyltestosteron, iia-Oxytestosteron
(F. = 181 bis 18i,5°), iiß-Oxytestösteron (F. = 2q_1'0), i i-Ketotestosteron (F.
= 187 bis I88'0), ii-Keto-io-normethyl-i7ca-methyltestosteron bzw. D-Homotestosteron.
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Beispiel 4 In gleicher Weise, wie im Beispiel i beschrieben, erhält
man durch Umsetzung von 3-Pyrrolidyl-IIß, 17a, 21-trioxy-3, 5-pregnadien-3, 2o-dion
mit Kaliumkarbonat in Methanol und Wasser das physiologisch wirksame iiß, 17a, 2i-Trioxy-4-pregnen-3,
2o-dion (Reichsteins Substanz M).