DE960817C - Verfahren zur Herstellung von 3-Ketosteroiden - Google Patents

Description

AUSGEGEBEN AM 28. MÄRZ 1957

U 3188 IVh112

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 3-Ketosteroiden, insbesondere von Testosteron.

Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Ketosteroid, das außer der 3ständigen Ketogruppe noch eine oder mehrere Ketogruppen in anderen Stellungen besitzt, mit einem sekundären Amin umsetzt, die so erhaltene 3-Enaminverbindung des Steroids zwecks Reduktion der noch vorhandenen Ketogruppen mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Lithium-Aluminiumhydrid, behandelt und in der so erhaltenen Verbindung die 3ständige Enamingruppe durch Hydrolyse in die 3ständige Ketogruppe zurückverwandelt.

Die nach der ersten Stufe dieses Verfahrens erhaltenen 3-Enamine sind neue Stoffe, deren Herstellung im Patent 951 569 beschrieben worden ist.

Die Steroidenamine sind Steroide mit einer Vinylamingruppe (> N — C = C —) im Ring A des Steroidkerns, wobei sowohl die Amingruppe als auch die Doppelbindung sich am Kohlenstoffatom 3 befinden. Solche Verbindungen erhält man, wenn der 3ständige Carbonylsauerstoff eines Steroids durch Reaktion mit einem sekundären Amin in eine Aminogruppe umgewandelt wird, wobei gleichzeitig eine am Kohlenstoffatom 3 sitzende Doppelbindung im Kern entsteht. Die Enaminierung von 3-Ketosteroiden ist ein wert-

volles Blockierungsmittel für die 3ständige Ketogruppe, da die Regenerierung der letzteren durch einfache Behandlung des Enamins mit einer Säure leicht und mit hoher Ausbeute erfolgt. So kann man z. B. das physiologisch aktive Hormon, Testosteron, aus 4-Androsten-3, 17-dion über das Enaminderivat durch Reduktion der iyständigen Ketogruppe und anschließende Hydrolyse der 3ständigen Enamingruppe herstellen. Andere Umwandlungen von 3-Ketosteroiden mit zusätzlichen Ketogruppen an irgendeiner Stelle des Moleküls lassen sich in gleicher Weise durchführen.

Die Umsetzung einfacher Carbonylverbindungen, unter anderem auch von Ketonen, in die entsprechenden Enamine durch Behandlung mit sekundären Aminen unter Erhitzen und laufender Entfernung des bei der Reaktion gebildeten Wassers ist bereits bekannt (vgl. hierzu Berichte d. dtsch. Chem. Ges., Bd. 69, 1936, S. 2io6ff.).

Die Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren sind Steroide mit einer Ketogruppe in 3-Stellung des Steroidkerns, der noch eine oder mehrere Ketogruppen in anderen Stellungen enthält. Der Kern kann weitere Substituenten, wie Oxy-, Acyloxy- oder Carbalkoxygruppen, tragen, die sich an einem oder mehreren der Kohlenstoff atome des Kerns, z. B. in 7-, 11-, 12- oder 17-Stellung, befinden können. Außerdem kann der Kern Doppelbindungen enthalten. Diese Doppelbindungen können isoliert oder konjugiert sein; sie können auch mit dem Carbonylsauerstoffatom in 3-Stellung. konjugiert sein. Wenn das Carbonylsauerstoffatom in 3-Stellung mit einer 4(5)ständigen Doppelbindung konjugiert ist, wie das bei den in Abstellung ungesättigten 3-Ketosteroiden der Fall ist, so verschiebt sich die 4(5)ständige Doppelbindung während der Reaktion in die 5 (6)-Stellung. Die Seitenkette in 17-Stellung des Kerns kann, sofern vorhanden, irgendeine der natürlichen Seitenketten sein, wie sie z. B. in den Sterinen, Gallensäuren und Pregnanen vorkommen, oder eine der verschiedenen Substitutions- und Abbaumodifikationen, derselben.

Beispiele für gemäß dem Verfahren der Erfindung zu

verwendende Ketosteroide sind z. B. Sterine, wie Cholestan-3, 6-dion, Gallensäuren, wie z. B. Dehydrocholsäureester, Dehydrodesoxycholsäureester; Pregnane, wie Progesteron, I7a-Oxyprogesteron, n-Ketoprogesteron, Pregnan-3, 20-dion, Pregnan-3, 11, 20-trion, ΐΐα-Oxyprogesteron, ii/J-Oxyprogesteron, iia-Acyloxyprogesteron, Cortison, Pregnan-i7a, 24-chol-

3,11,2O-trion-2i-acylate; Androstane, wie Androstan-3,17-dion oder 4-Androsten-3,17-dion.

Erfindungsgemäß wird die Ketogruppe in 3-Stellung eines Steroids durch Reaktion mit einem sekundären Amin in ein Enaminderivat übergeführt. Diese Enaminderivate erhält man vorzugsweise durch Erhitzen eines 3-Ketosteroids mit einem sekundären Amin in einem organischen Lösungsmittel unter fortlaufender Entfernung des bei der Reaktion entstehenden Wassers. Die Entfernung des Wassers kann durch azeotrope Destillation oder mit einer basischen, anorganischen, Wasser bindenden Verbindung, wie Kaliumkarbonat, Calcium- oder Bariumoxyd, erfolgen. Die Bildung solcher Enamine erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa 25 und etwa 150⁰, vorzugsweise zwischen 40 und 110°, zweckmäßig bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, doch stets unterhalb der Zersetzungstemperatur des Endproduktes, d. h. des Enamins. Die Reaktionszeit variiert je nach der Reaktionsfähigkeit des Amins und der Reaktionstemperatur. Gewöhnlich ist im bevorzugten Temperaturbereich eine Reaktionszeit von 30 Minuten bis zu 20 Stunden vorteilhaft. Die bevorzugte Menge des sekundären Amins ist 4 Mol Amin je Mol Steroid, doch kann man auch mit Mengen von etwa ι bis 20 Mol Amin oder mehr arbeiten. Als Lösungsmittel eignen sich Diäthyläther, Tetrahydrofuran, ein Überschuß des Amins, Benzol, Xylol, Toluol, Pentan oder Hexan.

Zur Unterstützung der Reaktion tma Erhöhung der Ausbeute kann man einen sauren Katalysator, wie p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Schwefelsäure, zusetzen, wobei gewöhnlich die p*-T» luolsulfonsäure bevorzugt wird. Zuweilen, besonders wenn das Amin schwer reagiert, kann man unter Anwendung von Druck in einem Druckgefäß arbeiten.

Die erhaltenen Enamine sind in der Regel wohldefinierte, feste, kristalline Stoffe, die z. B. in Methylenchlorid oder Chloroform löslich sind, während sie z. B. in Methanol, Aceton oder Diäthyläther mäßig löslich und in Wasser unlöslich sind. Sie bilden kristalline Säureadditionssalze von unbekannter Struktur, aus denen das Enamin durch milde Behandlung mit einer anorganischen Base zurückgewonnen; werden kann.

Beispiele für sekundäre Amine, die sich im Verfahren der- Erfindung verwenden lassen, sind:

Dialkylamine, wie Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Dihexylamin, Dioctylamin und Didodecylamin; Cycloalkylamine, wie Dicyclohexylamiit; cyclische Amine, wie Piperidin, Pyrrolidin, Tetrahydrochinolin, Oxazolidin (Tetrahydrooxazol) oder Morpholin; Aralkylalkylamine, wie N-Methylbenzylamin oder N-Äthylbenzylamin; substituierte Dialkylamine, wie Diäthanolamin; Arylalkylamine, wie N-Methylanilin, N-Methyltoluidin oder N-Methylanisidin. Das bevorzugte sekundäre Amin ist in der Regel Pyrrolidin.

Die Reduktion der Ketosteroide mit einer Enamingruppe in 3-Stellung zu den entsprechenden Hydroxylverbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. unter Verwendung von Lithium-Alurninium-Hydrid als Reduktionsmittel. Die darauffolgende Umwandlung der Enamingruppe in die entsprechende 3ständige Ketogruppe wird durch an sich bekannte Hydrolyse durchgeführt.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel 1

Eine Lösung aus 8,58 g (0,3 Mol) 4-Androsten-3,17-dion und 10,02 cm³ (0,12 Mol) Pyrrolidin in 150 cm³ Benzol wird in einem Kolben (der mit einem Rückflußkühler und einem Wasserfänger, den die Kondensate durchlaufen, bevor sie in den Kolben zurückgelangen, ausgerüstet ist) unter Rühren 3 Stunden kräftig am Rückfluß erhitzt, nach welcher Zeit die theoretische Menge Wasser aufgefangen war. Die

Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und der gelbe kristalline Rückstand mit 50 cm³ Methanol verrieben. Nach östündigem Kühlen bei 4° wird filtriert, mit 23 cm³ kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an 3-(N-Pyrrolidyl)-3,5-androstadien-i7-on ist 9,15 g (90%); Schmelzpunkt 195 bis 200⁰ (unter Zersetzung). Eine zur Analyse aus Methylenchlorid-Methanol unkristallisierte Probe schmilzt bei 200 bis 205° (unter Zersetzung); (a)|*= — 135⁰ (Chloroform).

Analyse für C₂₃H₃₃ON:

berechnet: C = 81,35%, H = 9,80%, N = 4,13%, gefunden: C = 81,31%, H = 9.55%. N = 4,19%.

In einen Soxhlet-Kolben gibt man eine Lösung aus 3,8 g (0,10 Mol) Lithium-Aluminium-Hydrid in 1600 cm³ wasserfreiem Äther, und in die Extraktionspatrone 6,09 g (0,018 Mol) 3-(N-Pyrrolidyl)-3, 5-andro-

stadien-17-on. Dann wird am Rückfiußkühler erwärmt. Die kondensierten zurückfließenden Dämpfe lösen das Steroid und bringen es in den Kolben, wo die Reduktion erfolgt. Nach 45 Minuten ist das Steroid aufgelöst. Das Gemisch wird gekühlt, durch Zugabe

von 10 cm³ Wasser vorsichtig zersetzt und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 5,25 g (86 %) rohes 3-(N-Pyrrolidyl)-3, 5-androstadien-i7/?-ol. Eine aus Methylenchlorid-Methanol umkristallisierte Probe gibt gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 133 bis 137°.

Analyse für C₂₃H₃₅ON:
berechnet: N = 4,13 %,
gefunden: N = 4,07%.

Die gleiche Verbindung 3-(N-Pyrrolidyl)-3, 5-androstadien-i7/9-ol erhält man auch durch Umsetzung von Testosteron mit Pyrrolidin nach dem Verfahren des Absatzes 1.

Eine Lösung aus 4,25 g 3-(N-Pyrrolidyl)-3, 5-androstadien-17^-01, 7,5 g Natriumacetat, 8 cm³ Wasser und 2 cm³ konzentrierter Salzsäure in 150 cm³ Methanol wird am Rückflußkühler 3 Stunden gekocht. Die Lösung wird hierauf mit 200 cm³ Wasser verdünnt, abgekühlt und vom ausgefällten Testosteron abfiltriert.

Letzteres wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2,04 g (73%); Schmelzpunkt 149 bis 150⁰.

In ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 lassen sich die folgenden 3-Enaminketoverbindungen in die entsprechenden 3-Ketooxyverbindungen überführen:

3-(N-Pyrrolidyl)-3, 5-pregnadien-2O-on; 3-(N-Pyrrolidyl)-3,5-pregnadien)-iicc-ol-2O-on; 3-(N-Pyrrolidyl)-3,5-pregnadien-n/?-ol-2O-on; 3-(N-Pyrrolidyl)-3, 5-pregnadien-ii, 20-dion; 3-(N-Pyrrolidyl)-7,12-di-

keto-2 (oder 3)-cholensäuremethylester; 3-(N-Pyrrolidyl)-3,5-androstadien-iia-ol-i7-on; 3-(N-Pyrrolidyl)-3, 5-androstadien-ii, 17-dion; 3-(N-Piperidyl)-3, 5, 22-stigmastatrien; 3-(N-Morpholino)-3, 5-pregnadien-ii, 20-dion.

Beispiel 2

In einem Kolben wurden 5,73 g Aiidrostendion, 90 ecm Benzol, 1,84 ecm Pyrrolidin und 20 mg p-Toluolsulfonsäure X¹I₂ Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das verwendete Pyrrolidin war zuvor 48 Stunden über NaOH getrocknet, abdekantiert und bei normalem Druck über CaC₂ destilliert worden. Das während der Reaktion gebildete, in den Dämpfen befindliche Wasser wurde von dem zurückfließenden Kondensat entfernt, indem man das Kondensat durch 4 g CaC₂ führte. Dann wurde das Erhitzen unterbrochen. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und fügte 60 ecm wasserfreien Äther hinzu. Die gekühlte Lösung wurde innerhalb von 5 Minuten tropfenweise und unter Rühren zu einem Gemisch aus 2,2 g LiAlH₄ und 350 ecm wasserfreiem Äther gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das- erhaltene Reaktionsgemisch nochmals unter Rühren 5 Minuten am Rückfiußkühler erhitzt. Anschließend wurde das überschüssige LiAlH₄ durch tropfenweise Zugabe von 20 ecm Äthylacetat und anschließende tropfenweise Zugabe von 30 ecm destilliertem Wasser innerhalb von 5 Minuten zerstört. Während der Zugabe des Äthylacetats und des destillierten Wassers wurde das Gemisch mit einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Danach wurde das Gemisch, um den Äther und das Benzol zu entfernen, im Vakuum destilliert, bis ein dicker Schlamm zurückblieb.

Zu diesem Schlamm wurden 400 ecm Methanol gegeben; das so erhaltene Gemisch wurde bei einer Temperatur von 25 bis 30° 10· Minuten gerührt. Darauf wurden 70 ecm wäßrige 5%ige Natriumhydroxydlösung zugegeben; bei einer Temperatur zwischen 37 und 42⁰ wurde 50 Minuten gerührt. Das Gemisch. wurde dann mit 20 ecm Eisessig angesäuert und im Vakuum bei einer Temperatur von 75° in einem Bad zu einem dicken Schlamm konzentriert. Zu diesem Schlamm wurden 200 ecm Wasser und 30 ecm konzentrierte Salzsäure gegeben. Nach gründlichem Rühren wurde das Gemisch auf etwa 4⁰ gekühlt und bei dieser Temperatur 2 Stunden stehengelassen. Die so gebildete Fällung wurde durch Filtrieren aus dem Gemisch gewonnen und gründlich mit Wasser gewaschen, bis der pH-Wert des Waschwassers konstant blieb. Die Substanz wurde 48 Stunden in einem Vakuumexsikkator über CaCl₂ getrocknet. Es wurde eine Gesamtausbeute von 5,19 g (90 % Gesamtausbeute) Testosteron mit einem Schmelzpunkt von 148 bis-150° erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von 3-Ketosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Ketosteroid, das außer der 3 ständigen Ketogruppe noch eine oder mehrere Ketogruppen in anderen Stellungen trägt, in bekannter Weise mit einem sekun- iao dären Amin umsetzt, das so erhaltene 3-Steroidenamin in bekannter Weise mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Lithium-Aluminium-Hydrid, behandelt und in der so erhaltenen Verbindung die 3-ständige Enamingruppe in bekannter Weise sauer hydrolysiert.

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