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Verfahren zur Herstellung von Enaminen Die Erfindung betrifft ein
Verfahren zur Herstellung neuer Enaminderivate von 3-Ketosteroiden durch Umsetzung
von 3-Ketosteroiden mit einem sekundären Amin.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht den Schutz der 3-ständigen
Ketogruppe gegenüber der Einwirkung von Agenzien, die an anderen Stellen des Moleküls
Umwandlungen bewirken. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht auch die selektive
Überführung der 3-ständigen Ketogruppe eines Polycarbonylsteroids in eine entsprechende
Enaminverbindung. Aus den erfindungsgemäß erhaltenen Enaminen kann das ursprüngliche
3-Keto-Steroid durch einfache Behandlung mit einer Säure in hoher Ausbeute wiedergewonnen
werden. So kann man z. B. das physiologisch wirksame Hormon, Testosteron aus q.-Androsten-3,
i7-dion über das entsprechende 3-Enamin durch Reduktion der i7-ständigen Ketogruppe
und durch anschließende Hydrolyse der 3-ständigen Enamingruppe herstellen. Andere
Umwandlungen von 3-Ketosteroiden mit zusätzlichen Ketogruppen an irgendeiner Stelle
des Moleküls lassen sich in gleicher Weise durchführen.
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Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren erhälthchen Steroidenamine
enthalten eine Vinylamingruppe (> N. - C = C -) im Ring A des Steroidkerns, wobei
sich sowohl die Amingruppe als auch die Doppelbindung am Kohlenstoffatom 3 befinden.
Die
Umsetzung einfacher Carbonylverbindungen, unter anderem auch von Ketonen, zu den
entsprechenden Enaminen durch Behandlung mit sekundären Aminen unter Erhitzen und
laufender Entfernung des bei der Reaktion gebildeten Wassers ist bereits bekannt
(vgl. C. Mannich und H. Davidsen, Berichte der dtsch. chem. Ges., Bd. 69 B, 1936,
S. 2a o6 bis 2112).
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Als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren werden Steroide mit
einer Ketogruppe in 3-Stellung verwendet. Der Kern kann weitere Substituenten, wie
Keto-, Oxy-, Acyloxy- oder Cärbalkoxygruppen tragen, die sich an einem oder mehreren
der Kohlenstoffatome des Kerns, z. B. in 7-, 11-, 12- oder 17-Stellung befinden
können. Außerdem kann der Kern Doppelbindungen enthalten. Diese Doppelbindungen
können isoliert oder konjugiert sein; sie können auch mit dem Carbonylsauerstoffatom
in 3-Stellung konjugiert sein. Wenn das Carbonylsauerstoffatom in 3-Stellung mit
einer 4(5)-ständigen Doppelbindung konjugiert ist, wie das bei in 4(5)-Stellung
ungesättigten 3-Ketosteroiden der Fall ist, so verschiebt sich die 4(5)-ständige
Doppelbindung während der Umsetzung in die 5 (6)-Stellung.
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Die Seitenkette in 17-Stellung des Kerns kann, sofern vorhanden, irgendeine
der natürlichen Seitenketten sein, wie sie z. B. in den Sterinen, Gallensäuren und
Pregnanen vorkommen, sie kann auch eine durch Substitution oder Abbau dieser genannten
Seitenketten erhaltene sein.
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Beispiele für gemäß dem Verfahren der Erfindung zu verwendende Ketosteroide
sind z. B. Sterine, wie Cholestanon, Cholestenon, Stigmastadienon, Coprostanon,
Cholestan-3, 6-dion, 4, 7, 22-Ergostatrien-3-on, Gallensäuren, wie Dehydrocholsäureester,
Dehydrodesoxycholsäureester, 3-Ketocholansäureester, 3-Ketocholensäureester; Pregnane,
wie Progesteron, 17a-Oxyprogesteron, ii-Ketoprogesteron, Pregnan-3, 2o-dion, Pregnan-3,
ii, 2o-trion, ila-Oxyprögesteron, ii,8-Oxyprogesteron, iia-Acyloxyprogesteron, Cortison,
Pregnan-17a, 2i-diol-3, ii, 2o-trion-2i-acylate; Androstane, wie Androstan-3, 17-dion,
4-Androsten-3, 17-dion, Testosteron, i7-Methylestosteron, 16-Androsten-3-on, Androstan-i7-01-3-on-i7-acylate
oder Androstan-17-o1-3-on.
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Erfindungsgemäß wird die Ketogruppe in 3-Stellung eines Steroids durch
Umsetzung mit einem sekundären Amin in ein Enamin übergeführt. Diese Enamine erhält
man vorzugsweise durch Erhitzen eines 3-Ketosteroids mit einem sekundären Amin in
einem organischen Lösungsmittel unter fortlaufender Entfer= nung des bei der Umsetzung
entstehenden Wassers. Das Wasser kann durch azeotrope Destillation oder mit einer
basischen, anorganischen, Wasser bindenden Verbindung, wie Kaliumcarbonat, Calcium-
oder Bariumoxyd, entfernt werden.
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Die Bildung dieser Enamine erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa
25 und etwa 15o°, vorzugsweise zwischen 4o und lio°, zweckmäßig bei der Rückflußtemperatur
des Reaktionsgemisches, doch stets unterhalb der Zersetzungstemperatur des Endproduktes,
d. h. des Enamins. Die Reaktionszeit wechselt j e nach der Reaktionsfähigkeit des
Amins und der Reaktionstemperatur. Gewöhnlich ist im bevorzugten Temperaturbereich
eine Reaktionszeit von 3o Minuten bis zu 2o Stunden vorteilhaft. Die bevorzugte
Menge des sekundären Amins beträgt 4 Mol Amin je Mol Steroid; doch kann man auch
mit Mengen von etwa i bis 2o Mol Amin oder mehr arbeiten. Als Lösungsmittel eignen
sich Diäthyläther, Tetrahydrofuran, ein Überschuß des Ämins, Benzol, Xylol, Toluol,
Pentan oder Hexan.
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Zur Unterstützung der Reaktion und Erhöhung der Ausbeute kann man
einen sauren Katalysator, wie p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Schwefelsäure,
zusetzen, wobei gewöhnlich die p-Toluolsulfonsäure bevorzugt wird. Man kann auch,
besonders wenn das Amin schwer reagiert, unter Anwendung von Druck in einem Druckgefäß
arbeiten.
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Die erhaltenen Enamine sind in der Regel wohl definierte, feste kriställine
Stoffe, die z. B. in Methylenchlorid oder Chloroform löslich sind, während sie z.
B. in Methanol; Aceton oder Diäthyläther mäßig löslich und in Wasser unlöslich sind.
Sie bilden kristalline Säureadditionssalze von unbekannter Struktur, aus denen das
Enamin durch milde Behandlung mit einer anorganischen Base zurückgewonnen werden
kann.
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Beispiele für sekundäre Amine, die sich für das erfindungsgemäße Verfahren
verwenden lassen, sind: Dialkylamine, wie Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin,
Dihexylamin, Dioctylamin und Didodecylamin; Cycloalkylamine, wie Dicyclohexylamin;
cyclische Amine, wie Piperidin, Pyrrolidin, Tetrahydrochinolin, Oxazolidin (Tetrahydrooxazol)
oder Morpholin; Aralkylalläylamine, wie N-Methylbenzylamin oder N-Äthylbenzylamin;
substituierte Dialkylamine, wie Diäthanolamin, und Arylalkylamine, wie N-Methylanilin,
N-Methyltoluidin oder N-Methylanisidin. Das bevorzugte sekundäre Amin ist in der
Regel Pyrrolidin.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel i Eine Lösung aus 7,69 g (o,o2 Mol) @-Cholesten-3-on und 6,52 cm3 (o,o8
Mol) Pyrrolidin in ioo cm3 Benzol wird in einen Kolben gebracht, der mit einem Rückflußkühler
und einem Wasserfänger ausgerüstet ist, durch den die kondensierten Dämpfe hindurchgehen
müssen, bevor sie in den Kolben zurückgelangen. Man kocht 4 Stunden kräftig am Rückflußkühler;
nach dieser Zeit ist die theoretische Menge Wasser aufgefangen. Die Lösung wird
dann unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft und der gelbe kristalline Rückstand
mit kaltem Aceton verrieben. Man erhält 7,13 g (790/a) 3-(N-Pyrrolidyl)-3, 5-Cholestadien
vom Schmelzpunkt 135 bis 138° (unter Zersetzung). Nach dem Umkristallisieren aus
Methylenchlorid-Methanol steigt der Schmelzpunkt auf 138 bis 14o° (unter Zersetzung)
; [a]2-5 - ilo° (Chloroform). Analyse für C31 Hsl N berechnet . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . N 3,20 °/o; gefunden . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . N 3,25 °/o.
Die Verbindung hat die Formel
Beispiel 2 Eine Lösung aus 8,22 g (0,o2 Mol) Stigmastadienon und 6,52 cm3 (0,o8
Mol) Pyrrolidin in Zoo cm3 Benzol wird in einem gleichen Kolben wie im Beispiel
s i Stunde kräftig am Rückflußkühler erhitzt. Nach dieser Zeit ist die theoretische
Wassermenge im Wasserfänger aufgefangen. Nun verdampft man unter vermindertem Druck
zur Trockne, verreibt den kristallinen Rückstand mit kaltem Methanol und filtriert.
Die Ausbeute an 3-(n-Pyrrolidyl)-3, 5, 22-stigmastatrien beträgt 8,72 g (94%) vom
Schmelzpunkt 149 bis 151° (unter Zersetzung). Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äthylacetat
steigt der Schmelzpunkt auf 153 bis 15o° (unter Zersetzung) ; [a] ö -121° (Chloroform).
Analyse für C"HesN berechnet ... C 85,450/0 H ii,52%, N7 3,020/0; gefunden ....
C 85,560/0,H 11,5201'o, N 3,070/0. Beispiel In einen gleichen Kolben wie
im Beispiel i gibt man eine Lösung aus 8,799 Cholestan-3-on und 6,7 cm3 Pyrrolidin
in ioo cm3 Benzol und kocht 81/2 Stunden kräftig am RückfluBkühler. Nach dieser
Zeit ist die theoretische Wassermenge aufgefangen. Die Lösung wird unter vermindertem
Druck zur Trockne verdampft und der gelbe kristalline Rückstand mit kaltem Aceton
verrieben und filtriert. Die Ausbeute an 3-(n-Pyrrolidyl)-2(oder 3)-Cholesten beträgt
9,53 g, vom Schmelzpunkt 98 bis iio° (unter Zersetzung). Die Doppelbindung
kann in-dieser Verbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 2 und 3 oder 3 und 4 liegen,
und es wurde nicht mit Bestimmtheit festgestellt, welche der beiden Stellungen zutrifft.
Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol steigt der Schmelzpunkt auf
105 bis iio° (unter Zersetzung) ; [a] D + 45° (Chloroform). Analyse für C31 53N
berechnet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . N 3,19 0/0 ; gefunden ......................
N-3,200/0. Beispiel 4 In einen gleichen Reaktionskolben wie im Beispiel i gibt man
eine Lösung aus 3,I5 g (o,oi Mol) Progesteron und 3,34 cm3 (0,04 MOI) Pyrrolidin
in 50 cm3 Benzol und erhitzt i Stunde unter Rühren am Rückflußkühler. Dann
gibt man 30 mg p-Toluolsulfonsäure zu und kocht weitere 30 Minuten am Rückflußkühler,
wonach die theoretische Menge Wasser (o,18 cm3) aufgefangen ist. Die Lösung wird
dann -unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft, der gelbe kristalline Rückstand
mit 2o cm3 Methanol verrieben, i Stunde auf 4"gekühlt, filtriert, mit 2o cm3 kaltem
Methanol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an 3-(N-Pyrrolidyl)-3, 5-pregnadien-2o-on
beträgt 3,57g (970/0), Schmelzpunkt 16o bis 173° (unter Zersetzung). Eine kleine,
zur Analyse aus Äther umkristallisierte Probe schmilzt bei 17o bis I75° (unter Zersetzung)
; [u] ö - 22° (Chloroform).
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Analyse für C27 H37 O N,
berechnet ... C 81,69%, H 1o,150/0,
N 3,810/0; gefunden .... C 81,960/0, H 10,39l)/" N 3,830/,. Beispiel 5 Eine
Lösung aus 3,30 g (0,01 Mol) iia-Oxyprogesteron (hergestellt nach Peterson
und Murray, Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 74, 1952, S. 1872) und 3,34 cm3 Pyn'olidin
(0,04 Mol) in 50 cm3 Benzol wird in einem gleich ausgestatteten Kolben wie
im Beispiel i 2 Stunden kräftig am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt, wonach die
theoretische Wassermenge (0,i8 cm3) aufgefangen ist. Die Lösung wird dann unter
vermindertem Druck zur Trockne verdampft, der gelbe feste Rückstand mit 20 cm3 Methanol
verrieben, i Stunde auf 4° gekühlt, filtriert, mit 2o cm3 kaltem Methanol gewaschen
und getrocknet. Die Ausbeute an 3-(N-Pyrrolidyl)-3, 5-pregnadien-iia-ol-2o-on beträgt
3,31 g (86 0/,); Schmelzpunkt 145 bis i5a° (unter Zersetzung) ; [a] D - 126° (Chloroform).
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.Analyse für C"H3702N berechnet..... C 78,29°/o, H g,730/0, N 3910/0:
gefunden ..... C 78,ioo/o, H g,750/0, N 3,930/0 Beispiel 6 Arbeitet man wie im Beispiel
i und kocht 5 Stunden am Rückflußkühler, so erhält man aus iiß-Oxyprogesteron durch
Umsetzung mit Pyrrolidin das 3-(N-Pyrrolidyl)-3, 5-pregnadien-iiß-ol-2o-on in 74-%iger
Ausbeute; Schmelzpunkt 175 bis i85°.
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Analyse für C25 1-11101 N berechnet . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . N 3,9i 0/0; gefunden ...................... N 3,970/0 Beispiel 7 Arbeitet
man wie im Beispiel 5 und kocht 4 Stunden am Rückflußkühler, so erhält man aus ii-Ketoprogesteron
durch
Umsetzung mit Pyrrolidin das 3-(N-Pyrrolidyl)-3, 5-pregnadien-ii, 2o-dion. Die Ausbeute
ist quantitativ und der Schmelzpunkt 18o bis z85° (unter Zersetzung).
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Analyse für C"Has0zN berechnet ...................... N 3,67°/,; gefunden
.... . . . ... . .. .. .. . . .. . 'N 3,68°J,.. Beispiel B.
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Eine Lösung aus 3,z2 g (o,01 Mol) 3, 7, i2-Triketocholansäuremethylester
und 3,44 cm3 (0,04 Mol) Pyrrohdin in 5o cm3 Benzol wird in einer gleichen Apparatur
wie im Beispiel 14 Stunden unter kräftigem Sieden am RückfluBkühler erhitzt, wonach
die theoretische Menge Wasser aufgefangen war. Die Lösung wird dann unter vermindertem
Druck zur Trockne verdampft, getrocknet und aus Methylenchlorid-Methanol umkristallisiert.
Die Ausbeute an 3-(N-Pyrrolidyl)-7, i2-diketo-2(oder 3)-cholensäuremethylester vom
Schmelzpunkt z65° (unter Zersetzung).beträgt 860/,. Die Doppelbindung in dieser
Verbindung kann entweder zwischen den Kohlenstoffatomen 2 und 3 oder 3 und 4 liegen.
Sie wurde nicht mit Bestimmtheit ermittelt.
| Analyse für C"H4104N |
| berechnet . . . . C 74,17 °/m H 9,22 °/o, N
2,98 °/,; |
| gefunden ..... C 73,9I °/o, H 9,050/" N 2,74°/0 |
| Beispiel g |
Eine Lösung aus 1,2i g (0,004 M01) 4-Androsteniia-ol-3, i7-dion (Peterson und Murray,
Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 74, 1952, S. ,872) und 1,34 cm3 Pyrrolidin in 25 cm3
Benzol wird in einem wie im Beispiel i ausgerüsteten Kolben unter Rühren 4 Stunden
kräftig am RückfluBkühler gekocht. Nach dieser Zeit ist ctie theoretische Menge
Wasser aufgefangen. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft
und der Rückstand in 10 cm3 Äther gelöst. Nach dem Kühlen findet Kristallisation
statt. Man filtriert, wäscht mit kaltem Äther und trocknet. Die Ausbeute an 3-(N-Pyrrolidyl)-3,
5-and'ostadien-iia-ol-i7-on beträgt o,81 g; Schmelzpunkt 14o bis 147° (unter Zersetzung).
Zur Analyse wird eine Probe aus Äther umkristallisiert; Schmelzpunkt 161 bis 166°
(unter Zersetzung) ; [a]13
- D (Pyridin) .
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Analyse für C,H3302N berechnet
.... C
77,690/" H 9,360/"
N 3,9404; gefunden ..... C 77,68%, H 9,i5°/0, N 4,00°/o. Beispiel io Eine Lösung
aus 1,5o g Adrenosteron und 1,67 cm3 Pyrrolidin in
30 cm3 Benzol wird in
einem wie im Beispiel i ausgerüsteten Kolben unter Rühren i Stunde am RückfluBkühler
erhitzt, worauf man io mg p-Toluolsulfonsäure zusetzi. Nach weiterem 1stündigem
Kochen ist die theoretische Wassermenge aufgefangen, und man verdampft die Mischung
unter vermindertem Druck zur Trockne. Man erhält 1,75 g rohes, gelbes, kristallines
3-(N-Pyrrolidyl)-3, 5-andro-
| stadien-ii, i7-dion. Eine kleine, zur Analyse aus |
| Äther umkristallisierte Probe schmilzt bei 173 bis z78° |
| (unter Zersetzung) ; [a] D - 6o0 (Pyridin). |
| Analyse für C"Ha102N |
| berechnet ............. C 78,1411/o, H 8,8q.0/,; |
| gefunden ..:........... C 78,24%, H 8,720/,. |
Eine Lösung aus
3,02 g (o,01 Mol) Methyltestosteron und
3,02 cm3 (0,04
Mol) Pyrrolidin in
50 cm3 Benzol wird in einem gleich wie im Beispiel i ausgerüsteten
Kolben unter Rühren 3 Stunden am RückfluBkühler erhitzt; nach dieser Zeit ist die
theoretische Menge Wasser aufgefangen. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck
zur Trockne verdampft und der gelbe, feste Rückstand mit 2o cm3 Methanol verrieben,
i Stunde auf 4° gekühlt, filtriert, mit 2o cm3 kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.
Die Ausbeute an 3-(N-Pyrrolidyl)-i7-Methyl-3, 5-androstadien-17-o1 beträgt 3,25
g (gi
0/,); Schmelzpunkt 145 bis i52° (unter Zersetzung): Eine zur Analyse
umkristallisierte Probe schmilzt bei 16o bis 17o° (unter Zersetzung) ; l 24
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a]
D 93° (Pyndin).
| Analyse für C23 H38 0 N |
| berechnet .. -C 8,,6g0/" H io,4g°/o, N 3,94°/o; |
| gefunden ... C 81,540/", H 10,490/0, N 3,93'/o. |
Beispiel 12 Eine Lösung aus 8,58 g (0,3 Mol) 4-Androsten-3, i7-dion und io,o2 cm3
(o,12 Mol) Pyrrolidin in
150 cm3 Benzol wird in einem gleichen Apparat wie
im Beispiel i unter Rühren 3 Stunden kräftig am RückfluBkühler erhitzt; nach dieser
Zeit war die theoretische Menge Wasser aufgefangen. Die Lösung wird dann im Vakuum
zur Trockne eingedampft und der gelbe, kristalline Rückstand mit
50 cm3 Methanol
verrieben. Nach 6stündigem Kühlen bei 4° wird filtriert, mit 23 cm3 kaltem Methanol
gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an 3-(N-Pyrrolidyl)-3, 5-androstadien-i7-on
beträgt g,,5 g (go
0/,); Schmelzpunkt
195 -bis 20o° (unter Zersetzung).
Eine zur Analyse aus Methylenchlorid-Methanol umkristallisierte Probe schmilzt bei
Zoo bis 2o5° (unter Zersetzung) ;. [a]" -135° (Chloroform).
| Analyse für C"H"ON |
| berechnet ... C 81,350/" H 9,8o0/0, N 4,130/,; |
| gefunden .... C 81;31"/" H 9,55"/" N 4,29)/o. |
Beispiel 13 Die folgenden Enamine werden in analoger Weise wie vorstehend beschrieben
hergestellt a) 3-(N-Piperidyl)-3, 5, 22-stigmastatrien mit einem Schmelzpunkt von
iig bis i20° und einer optischen Drehung [a] o - 53° durch Umsetzung von 4, 22-Stigmastadien-3-on
mit Piperidin; b) 3-(N-Morpholino)-3, 5-pregnadien-ii, 2o-dion mit einem Schmelzpunkt
von 173 bis 183° (unter Zersetzeng
) und einer optischen Drehung
[n] o + 43° (Chloroform) durch Umsetzung von ii-Ketoprogesteron mit Morpholin.