Verfahren zur Herstellung von 3.Keto-oxysteroiden Das sehweiz. Patent Nr. 322242 bezieht sieh auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Ena- minderivate von 3-Ketosteroiden, das dadurch Pekennzeiehnet ist, dass man ein 3-Keto-steroid mit einem sekundären Amin umsetzt.
Die Überführung von 3-Keto-steroiden in die I:naminderivate stellt ein wertvolles Ver fahren zur Blockierung der 3-Ketogruppe dar; die 3-Ketogruppe kann nach Durchführung weiterer Umwandlungen im Steroidmolekül durch einfache Hydrolyse leicht und mit hoher Ausbeute wieder regeneriert werden.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung von 3- Ket.o-oxysteroiden, das dadurch gekennzeich net ist, da.ss man 3-Keto-steroide, die minde stens eine weitere Carbonylgruppe im Mole kül enthalten, durch Umsetzung mit einem sekundären Amin, vorzugsweise Pyrrolidin, in die entsprechenden 3-Dnaminderivate über führt, in diesen die freien Carbonylgruppen zu Ilydroxylgruppen reduziert, vorzugsweise mit Lithium-Aluminilimhydxid,
und in den so erhaltenen Enaminderivaten die 3-Ketogruppe durch Hydrolyse wieder herstellt.
Wenn man Lithium-Aluminiumhydrid als Reduktionsmittel verwendet, so findet die Wiederherstellung der 3-Ketogruppe in der Regel gleichzeitig mit der Zerlegung der bei der Reduktion gebildeten Komplexverbindung statt.
So kann man zum Beispiel das physiolo gisch aktive Hormon Testosteron aus 4-Andro- sten-3,17-dion über das Enaminderivat her stellen, indem man das 4-Androsten-3,17-dion in das 3-(N-Pyrrolidyl)-3,5-androstadien-17- on überführt und in dem so geschützten Ke- ton die 17-Ketogruppe zur 17-Oxy-gruppe reduziert.
Regeneriert man anschliessend im 3-(N-Pyrrolidyl)-3,5-androstadien-17-ol die 3- Ketogruppe, so erhält man 4-Androsten-17-ol- 3-on, das heisst Testosteron. Bei Verwendung von 3-Keto-steroiden mit zusätzlichen Keto- gruppen an irgendeiner andern Stelle des Moleküls kann man in gleicher Weise vor gehen.
Die Ausgangsstoffe können im Kern wei tere Substituenten, wie z. B. Oxy-, Acyloxy-, Carbalkoxygruppen usw., tragen, die sich an einem oder mehreren der Kohlenstoffatome des Kernes, z. B. in Stellung 7, 11, 12, 17 oder andern Stellungen, befinden können. Ausser dem kann der Kern Doppelbindungen auf -eisen. Diese Doppelbindungen können iso liert oder konjugiert sein und können auch mit dem Carbonylsaiierstoffatom in 3-Stellung konjugiert sein.
Wenn 4(5)-Doppelbindung vorhanden ist, so verschiebt sich die 4(5)- Doppelbindung während der Reaktion in die 5 (6) -Stellung. In 17-Stellung des Kernes kann eine Seitenkette vorhanden sein, z. B. eine sol che, wie sie in natürlichen Steroiden, wie in den Sterinen, Gallensäuren und Pregnanen, vorkommt oder eine aus einer solchen durch Substition oder teilweisen Abbau erhaltene.
Beispiele von solchen als Ausgangsstoffe in Frage kommenden Ketosteroiden sind zum Beispiel Sterine, wie Cholestan-3,6-dion, 11- Keto-progesteron, Pregnan-3,20-dion, Pre- gnan-3,11,20-trion, Cortison, 21-Acyloxy-17a- oxy-pregnan-3,11,20-trion, Androstan-3,17- dion, 4-Androsten-3,17-dion.
Die Enaminderivate erhält man vorzugs weise durch Erhitzen des 3-Keto-steroids mit dem sekundären Amin in einem organischen Lösungsmittel unter fortlaufender Entfer nung des bei der Reaktion entstehenden Was sers. Das Wasser kann durch azeotrope De stillation oder mittels einer basischen, anorga nischen, Wasser bindenden Verbindung, wie Kaliumkarbonat, Caleium- oder Bariumoxyd und dergleichen, erfolgen.
Die Bildung sol cher Enamine erfolgt bei Temperaturen zwi schen etwa 25 und etwa 150 C, vorzugsweise zwischen 40 und 110 C, zweckmässig bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, doch stets unterhalb der Zersetzungstempera tur des EndprodLrktes, das heisst des Enamins. Die Reaktionszeit variiert je nach der Reak tionsfähigkeit des Amins und der Reaktions temperatur. Gewöhnlich ist im bevorzugten Temperaturbereich eine Reaktionszeit von 30 Minuten bis zu 20 Stunden vorteilhaft.
Die bevorzugte Menge des sekundären Amins ist 4 Mol Amin pro Mol Steroid; doch kann man allgemein mit. Mengen von etwa 1-20 Mol Amin oder mehr arbeiten. Als Lösungsmittel eignen sich Diäthyläther, Tetrahydrofuran, ein überschuss des Amins, Benzol, Xylol, To luol, Pentan, Ilexamin und dergleichen.
Zur Förderung der Reaktion und Erhö hung der Ausbeute kann man einen sauren Katalysator, wie p-Toluolsulfosäure, Naphtha- linsulfosäure, Schwefelsäure und dergleichen, zusetzen, wobei gewöhnlich die p-Toluolsulfo- säur e bevorzugt wird. Manchmal, besonders wenn das Amin schwer reagiert, kann man unter Anwendung von Druck in einer Bombe arbeiten.
Als sekundäre Amine kann man Dialkyl- amine, wie Diäthylamin, Dipropylamin, Di- butylamin, Dihexylamin, Diocty lamin und Di- dodecylamin; Cycloalkylamirie, wie Diey clo- hexylamin und dergleichen;
eyclische Amine, wie Piperidin, Pyrrolidin, Tetrahydroehinolin, Oxazolidin (Tetrahydrooxazol), llorpholirr und dergleichen; Aralkylalkylamine, wie N llethy 1-benzy lamin, N-Ätlryl-benzylamin und dergleichen; substituierte Dialkylamine, wie Diäthanolamin und dergleichen;
und Aryl- alkylamine wie. N-141ethyl-anilin, N-3lethyl- toluidin, N-Methyl-anisidin und dergleichen, verwenden.
<I>Beispiel.</I> a) Eine Lösung von 8,58g (0,3 Mol) 4- Androsten-3,17-dion und 10,02 cm3 (0,l2 Mol) Pyrrolidin in 150 em3 Benzol wird in einem, Kolben mit Rüekflusskübler und Wasserfän ger unter Rühren 3 Stunden kräftig am Rüek- fluss erhitzt, nach welcher Zeit die theoretische Menge Wasser aufgefangen worden ist.
Die Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und der gelbe, kristalline Rüek- stand mit 50 cm3 Methanol verrieben. Nach sechsstündigem Kühlen bei 4 C wird filtriert, mit 23 em3 kaltem Methanol gewasehen und getrocknet.
Die Ausbeute an 3-(N-Pyrrolidyl)- 3,5-androstadien-17-on ist 9,15 g (90 /o). b) In einen Soxhlet-Kolben gibt man eine Lösung von 3,8 g (0,10 111o1) Lithium-Alumi- niumhydrid in 1600 em3 wasserfreiem Äther, und in die Extraktionspatron 6,09 g (0,018) hol) 3-(N-Pyrrolidyl)-3,
5-androstadien-17-on. Dann wird am Rückfluss erwärmt. Die kon densierten zurückfliessenden Dämpfe lösen das Steroid und bringen es in den Kolben, wo die Reduktion erfolgt. Nach 45 Minuten ist alles Steroid aufgelöst. Die Mischung wird gekühlt, durch Zugabe von 10 cm3 Wasser vorsichtig zersetzt und mit Benzol extrahiert. Die Ben- zollösung wird getrocknet und eingedampft.
Man erhält 5,25 g (86 "/m) rohes 3-(N-Pyrroli- dyl)-3,5-androstadien-17ss-ol. Eine aus Methy- lenchlorid-Methanol umkristallisierte Probe gibt gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 133 bis 137 C :Analyse: /oa berechnet für Cz3H35ON: N 4,13 gefunden:
N 4,07 e) Eine Lösung von 4,25 g 3-(N-Pyrroli- dyl)-3,5-androstadien-17ss-ol (hergestellt wie unter b beschrieben), 7,5 g -,atriumaeetat, 8 cin3 Wasser und 2 em3 konzentrierte Salz säure in 150 em3 Methanol -wird am Rückfloss :; Stunden gekocht. Die Lösun- wird hierauf mit 200 em3 Wasser verdünnt, abgekühlt und vom ausgefällten Testosteron abfiltriert. Letz teres wird mit.
Wasser gewaschen und get.rock- i)et. Die Ausbeute beträgt 2,04 g (73 %); Schmelzpunkt 149-150 C).
Gleieh wie im vorstehenden. Beispiel kann man, ausgehend von andern 3-Keto-steroiden mit zusätzlichen Carbonylgruppen, zu den entsprechenden 3-Keto-oxysteroiden gelangen, die an sieh bereits physiologisch aktive Ste- roidhormone sein können oder sieh in aktive Verbindungen überführen lassen.
So erhält man zum Beispiel aus 3-(N-Pyrrolidyl)-3,5- androstadien-11,17-dion und aus 3-(N-Pyrro- liclyl )-3,5-pregnadien-lla-ol-20-on durch Re duktion mit Lithium-Aluminiumhydrid oder andern Reduktionsmitteln und Wiederlierstel- lung der 3-Ketogruppe durch saure 11vdro- lyse das 11',-Oxv-testosteron bzw.
das 11a,20- I)ioxy -4-pregnen-3-on.