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worin Rl ein Wasserstoffatom bedeutet, herstellt und diese
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worin Rl für ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest steht.
Diese Verbindungen sind besonders vorteilhafte technische Zwischenprodukte zur Herstellung von bekannten therapeutisch wertvollen Verbindungen und deren neuen Analogen.
So sind z.B. einige Verbindungen mit der 17-Spiro-(2'oxacyclopentan)-Gruppierung als Therapeutika zur Antagonisierung der Aldosteron-Wirkung verwendbar, vgl. G.E. ARTH et al. J. Med. Chem. 6, 617-618 (1963) (Literaturangabe A).
Andere Verbindungen mit dieser Gruppierung zeichnen sich durch anti-östrogene und implantationshemmende Wirksamzunächst zu einer entsprechenden 3-Oxo-4,9 (1 1)-dien-Verbin- dung dehydriert und danach mit einem dehydrierenden Chinon behandelt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 9(11)-ungesättigten Steroid-17spiro-(2'-oxacyclopentan)-Verbindungen der Formeln
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keit aus, vgl. G.E. ARTH: U. S. Patent Nr. 3,789,213 (Literaturangabe B). Die erfindungsgemässen Verbindungen können durch Oxidation in entsprechende Spirolaktone übergeführt werden und sind deshalb wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung dieser anti-aldosteron-wirksamen Verbindungen, vgl.
G. F. REYNOLDS et al.: Tetrahedron Letters 1970, 5057- 5059 (Literaturangabe C).
Im Schweizer Patent Nr. 615 686 wurde ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von 17-Spiro-(2'oxacydiopentan)- Verbindungen der Formeln
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worin Rl die oben genannte Bedeutung hat, beschrieben. Es wurde nun gefunden, dass dieses Verfahren unter Beibehaltung aller Vorteile auch mit analogen Verbindungen mit 9(11)-Doppelbindung, d.h. Verbindungen der oben stehenden Formeln Ia und Ib durchführbar ist. Durch das Vorhandensein der 9(11)-Doppelbindung werden die Verfahrensprodukte der vorliegenden Erfindung von denjenigen der früheren Erfindung unterscheidend abgegrenzt.
Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 17-Oxosteroid der Formel
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worin Rí ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder einen Acylrest bedeutet, mit einer Organometallverbindung der Formel R(CH2)3-M (III) worin M für eine Gruppierung MgX, in welcher X ein Halogenatom ist, oder für ein Alkalimetallatom steht, und Ro eine Diniederalkylaminogruppe bedeutet, umsetzt und die entstandene 17 ss-Hydroxy- 17 a- (y-diniederalkylaminopropyl)-Ver- bindung der Formel
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worin Ro und Rl die oben angegebenen Bedeutungen hat, unter Abspaltung von Ro und H cyclisiert, indem man sie in ein entsprechendes quaternäres Triniederalkylammoniumsalz umwandelt, die entsprechende quaternäre Base freisetzt und diese auf Zersetzungstemperatur erhitzt.
Sofern nicht anderweitig angegeben, bezeichnet der Begriff nieder , wo immer er im Zusammenhang mit einem organischen Rest vorkommt, einen entsprechenden Rest mit höchstens 7, vorzugsweise aber mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Ein Niederalkylrest ist z.B. ein n-Propyl-, Isopropyl-, n Butyl-, sec.-Butyl-, tert-Butyl-, ein verzweigter oder vorzugsweise gerader Pentyl-, Hexyl oder Heptyl-Rest, insbesondere aber ein Äthyl- und vor allem ein Methyl-Rest.
Ist R', ein Acylrest, leitet sich dieser insbesondere von den in der Steroidchemie üblichen Carbonsäuren ab; beispielsweise kommen Monocarbonsäuren mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Carbonsäuren, insbesondere die Ameisensäure oder eine Niederalkancarbonsäure, deren Niederalkylrest einer der oben genannten ist, in erster Linie die Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian-, Onanth- und Diäthylessigsäure und vor allem die Capron-, Trimethylessig- und Essigsäure; halogenierte Niederalkancarbonsäuren, wie die Chloressigsäure, Trichlor- oder Trifluor-essigsäure;
aromatische Carbonsäuren, z.B. gegebenenfalls durch Halogen, wie muor-, Chlor-, oder Brom-, durch Hydroxy-, Nie der alkoxy-, wie Methoxy- oder Äthoxy-, Niederalkyl-, wie die oben genannten, oder Nitrogruppen substituierten Benzoesäuren; aber auch entsprechende Dicarbonsäuren mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, z.B. die Bernstein-, Glutar-, Adipinund Phthalsäure, in Betracht.
Die Alkylgruppen der Diniederalkylaminogruppe Ro können gleich oder voneinander verschieden sein. Bevorzugt als die Diniederalkylaminogruppe Ro kommt die Diäthylamino-, Methyläthylamino-, Methyl-propyl-amino-, Äthyl-propylamino-, Dipropylamino- oder Dibutylamino-gruppe in Betracht. Vor allem ist diese Aminogruppe aber die Dimethylaminogruppe.
Wenn M in der Formel II ein Alkalimetallatom darstellt, so ist es beispielsweise ein Natrium- oder Kalium-, vor allem aber das Lithiumatom. Der y-Diniederalkylaminopropylrest kann aber auch mit dem monohalogenierten Magnesiumatom ein Grignard-Reagens, d.h. ein y-Diniederalkylaminopropylmagnesium-halogenid, wie -jodid, -chlorid oder insbesondere -bromid bilden. Das besonders bevorzugte Reagens ist jedoch das r -Dimethylaminopropyllithium.
Die Umsetzung der 17-Oxosteroide der Formel IIa bzw. IIb mit einer Verbindung der Formel III erfolgt in an sich bekannter Weise unter Bedingungen, die für Organometall- bzw.
Grignard-Reaktionen üblich sind. Vornehmlich arbeitet man unter Ausschluss von Wasser in einem aprotischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie in einem Äther, z.B.
Diäthyläther, Diisopropyläther, Äthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldimethyläther, Tetrahydropyran oder vor allem Tetrahydrofuran; oder in einem Kohlenwasserstoff, insbesondere einem aromatischen monocyclischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder einem der Xylole, oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel. Zweckmässig wird anschliessend der primär gebildete Komplex hydrolytisch zersetzt, wozu man Wasser, eine wässrige Kochsalzlösung oder vorteilhaft eine wässrige Ammoniumchloridlösung verwendet.
Noch vorteilhafter verwendet man zur Hydrolyse eine wässrige Lösung einer Säure, z.B. einer anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, insbesondere der Chlorwasserstoffsäure, oder einer mit Wasser mischbaren organischen Säure, z.B. einer der oben genannten Carbonsäuren, insbesondere einer niederaliphatischen Carbonsäure, und vor allem der Essigsäure. Im sauren Milieu wird das freigesetzte gewünschte Reaktionsprodukt in ein entsprechendes Säureadditionssalz umgewandelt. Als solches bleibt es in der wässrigen Phase gelöst und lässt sich leicht von neutralen Reaktionskomponenten durch Extraktion trennen, wodurch einerseits eine einfache Reinigung des Produktes, andererseits eine leichte Regenerierung des gegebenenfalls unumgesetzten Ausgangsstoffes erreicht wird.
Die Säureadditionssalze der Diniederalkylamino-propylsteroide der Formel IVa und IVb können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Basen übergeführt werden.
Wenn der Ausgangsstoff eine veresterte 3-Hydroxylgruppe enthält, d.h. wenn Rí in der Formel IIa oder Ilb für einen Acylrest steht, so wird diese während der Umsetzung mit dem Organometall-Reagens freigesetzt.
Die zweite Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens, die Abspaltung der Aminogruppe Ro mit Ringschluss, erfolgt unter den allgemeinen methodischen Bedingungen, welche für die Abspaltung der tertiären Aminogruppe üblich sind, d.h.
durch thermische Zersetzung der Verbindungen der Formel IVa und IVb in Form ihrer quaternären Basen.
Die Reaktion führt man unter den an sich bekannten Bedingungen der Hofmannschen Eliminierung durch, indem man die Diniederalkylaminoverbindung in das entsprechende quaternäre Triniederalkylammoniumsalz umwandelt und dieses in Form der entsprechenden quaternären Base thermisch zersetzt. Als Quaternisierungsmittel ist ein Diniederalkylsulphat oder insbesondere ein Niederalkylhalogenid, wie Niederalkylchlorid, Niederalkylbromid und vorzugsweise Niederalkyljodid, geeignet. Besonders bevorzugte Niederalkylgruppe in diesen Quaternisierungsmitteln ist die Methylgruppe. Die Quaternisierung führt man in überschüssigem Alkylierungsmittel, oder vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere einem Niederalkanol, vor allem Methanol, aber auch Aceton, Methyläthylketon oder Äthylacetat, durch. Die quaternäre Base wird aus dem entsprechenden Salz mittels einer starken Base freigesetzt.
Zu diesem Zwecke nimmt man stark basische Ionenaustauscher, Silberhydroxid, Thallium(i)hydroxid, und vor allem Alkalimetallhydroxide, wie Natriumund Kaliumhydroxid. Im Falle von Sulfaten kann man auch Bariumhydroxid verwenden. Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel dient Wasser, gegebenenfalls in Anwesenheit eines organischen mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. eines Alkohols, wie eines Niederalkanols, eines niederen Glykols oder des Glycerins. Man kann aber die Base auch mit einem Kalium- oder insbesondere Natrium-akoholat, z.B. einem von den bereits erwähnten Alkoholen abgeleiteten, freisetzen. Die Thermolyse (thermische Zersetzung) führt man praktisch z.B.
so aus, dass man eine erhaltene Lösung der quaternären Base bei steigender Temperatur, und gegebenenfalls unter vermindertem Druck, konzentriert und, wenn notwendig, bis zum Zersetzungspunkt, beispielsweise auf 2000C, aufheizt. Eine besonders vorteilhafte Variante besteht darin, dass man das quaternäre Salz mit einer äquimolaren Menge Alkalimetallhydroxid in wässriger Lösung versetzt, Äthylenglykol zufügt und das Gemisch bis zur Vollendung der Zersetzung durch langsame Destillation konzentriert. Nach Erkalten kristallisiert das Produkt in hohem Reinheitsgrad aus. Es ist empfehlenswert, freie quaternäre Basen nur unter sorgfältigem Ausschluss des atmosphärischen Kohlendioxids zu verarbeiten.
Bei einer besonders bevorzugten Durchführung des erfin dungesgemässen Verfahrens behandelt man das 3 t3-Hydro- xyandrosta-5,9(11)-dien-17-on, oder einen niederen aliphatischen Carbonsäureester davon, z.B. einen der oben genannten Carbonsäuren, und insbesondere sein Acetat, mit Y-Dimethylaminopropyllithium und thermolysiert anschliessend das gebildete 17 a-(y-Dimethylaminopropyl)-androsta-5,9(1 1)-dien- 3B,17B-diol in Form seines quaternären Hydroxids, das durch Quaternisierung mit Methyljodid und Freisetzung der Base aus dem Methojodid mit einer äquimolaren Menge Natriumhydroxid hergestellt wurde. Die Thermolyse führt man vorzugsweise in wässrigem Äthylenglykol durch, wobei das Produkt in praktisch reinem Zustand direkt aus der Reaktionsmischung auskristallisiert.
Das so erhaltene Produkt der Formel
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nimmt eine Schlüsselstellung als ein günstiger Ausgangsstoff für alle Steroide mit dem 2'-Spiro-2',3'a-tetrahydrofuran-Ring ein.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Endstoffe der Formel Ia bzw. Ib können in die therapeutisch wirksamen Spirosteroide durch übliche Verfahren der Steroidchemie umgewandelt werden, indem man eine freie Hydroxylgruppe zur Oxogruppe dehydriert, z.B. die A5-3p-Hydrnxygruppierung in die t4-3- Ketogruppierung umwandelt, eine oder mehrere Doppelbindungen, z.B. in die Stellung 1- und 6-, einführt, oder die bestehenden Doppelbindungen reduktiv absättigt, eine Methylenoder Difinormethylenbrücke aneine Doppelbindung anlagert, eine Thiocarbonsäure an eine Doppelbindung, insbesondere die 6(7)-Doppelbindung, anlagert oder die dem Sauerstoffatom benachbarte Methylengruppe zur Carbonylgruppe in dem Tetrahydrofuranring oxydiert.
Einige typische Anwendungsmöglichkeiten sind in den nachfolgenden Beispielen zu finden.
Unter den als Zwischenprodukte auftretenden neuen 17ss- Hydroxy-17a-(y-diniederalkylaminopropyl)-steroiden der Formel IVa oder IVb
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eignet sich für die erfindungsgemässe weitere Umwandlung insbesondere das 17a-(y-Dimethyl-aminopropyl)-androsta 5,9(11)-dien3 P,17 P-diol und sein Methojodid.
Unter den Additionssalzen der erhaltenen Verbindungen der Formel IVa bzw. IVb sind einerseits Säureadditionssalze, andererseits quaternäre Salze, z. B. Methosalze zu verstehen.
Die ersteren entstehen durch Addition einer organischen oder anorganischen Säure, vorzugsweise einer solchen, die zur Bildung von therapeutisch oder technisch verwendbaren Salzen geeignet ist, an die tertiäre Aminogruppe. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatische, carbocyclische, gegebenenfalls aromatische, oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztraubenoder Lävulinsäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; oder Anthrachinondisulfonsäure.
Diese oder andere Säureadditionssalze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate oder Perchlorate, können zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in diesartige Salze überführt, diese abtrennt und aus ihnen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Säureadditionssalze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Säureadditionssalze zu verstehen.
Unter den als quaternäre Salze bezeichneten Additionssalzen sind insbesondere solche zu verstehen, die durch Addition eines Niederalkylesters einer starken anorganischen oder organischen Säure an die tertiäre Aminogruppe entstanden sind, wodurch diese quaternisiert wird. Als die ester-bildenden starken organischen Säuren kommen insbesondere organische, z.B. aliphatische und carbocyclische, Sulfonsäuren in Betracht, wie Methan-, Trifluormethan-, Kampher-, Benzol-, p-Brombenzol- oder Toluolffulfonsäure. Unter den anorganischen Säuren sind in diesem Zusammenhang insbesondere die Schwefelsäure, Perchlorsäure und in erster Linie die Halogenwasserstoffsäuren zu erwähnen, unter den letzten dann insbesondere die Chlor- und Brom-, vor allem aber die Jod-wasserstoffsäure.
Der Niederalkylrest ist vorzugsweise einer der oben genannten, vor allem jedoch der Methylrest; in diesem Fall sind diese quaternären Salze als Methosalze bezeichnet. Die hier besprochenen quaternären Verbindungen bezeichnet man als Salze der entsprechenden 17a-(y-Triniederalkylammoni- umpropyl)-Steroide. Die als bevorzugt erwähnten Methojodide sind auch als Jodmethylate bekannt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 17-Oxosteroide sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 illustriert das erfindungsgemässe Verfahren selbst, Beispiel 2 zeigt anschliessende synthetische Operationen zur Herstellung einer bisher unbekannten therapeutisch wirksamen Verbindung.
Beispiels a) Eine Lösung von 4,4 g 3(3-Hydroxy-androsta-5,9(11)- dien-17-on in 160 ml absolutem Tetrahydrofuran wird durch externe Kühlung auf + 2,5 abgekühlt. Dann gibt man unter Stickstoff 1,1 g in kleine Stücke zerteilten blanken Lithium Draht zu und tropft bei +2,5o unter Rühren mit hoher Geschwindigkeit 8,5 ml 1-Chlor-3-dimethylamino-propan zu.
Sobald die Reaktionstemperatur +50 übersteigt, wird die externe Kühlung so eingestellt, dass die Innentemperatur des Reaktionsgemisches im Verlaufe einer halben Stunde auf maximal 150 ansteigt. Die Innentemperatur wird eine weitere halbe Stunde bei 10 bis 120 gehalten, und anschliessend werden unter Rühren in Stickstoffatmosphäre im Zeitabstand von 25 Min. bei 10 bis 12" noch 2 Portionen von je 1,2 ml der Chloraminobase zugegeben. Die Reaktionsmischung rührt man doch 23/4 Stunden bei Zimmertemperatur, filtriert von den unumgesetzten Lithiumresten ab und versetzt mit 400 ml eiskalter 10-prozentiger wässriger Essigsäure. Aus dieser Lösung werden neutrale Nebenprodukte und unumgesetztes Ausgangsmaterial mit Essigester extrahiert.
Die wässrige Phase wird unter Rühren mit 55 ml 10-N Natronlauge alkalisch gestellt, wobei das gewünschte 17a-(y-Dimethylamino- propyl)-androsta-5,9(1 1)-dien-3 (3,17 (3-diol kristallin anfällt.
Das Kristallisat wird abgenutscht, mit viel Wasser neutral gewaschen und im Vakuum bei 500 getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt ist von genügender Reinheit, um in der nächsten Stufe ohne zusätzliche Reinigung eingesetzt zu werden.
b) Zu einer Lösung von 1,69 g 17a-( y-Dimethylaminopro- pyl)-androsta-5,9(1 1)-dien-3 (3,17 (3-diol in 18 ml Methanol gibt man bei Zimmertemperatur 3 ml Methyljodid zu. Nach 2 Std. bei -100 kristallisiert das quaternäre Methojodid des obigen Amins [17 a-(-Trimethylammom.umpropyl)-androsta- 5,9(11)-dien-3ss,17ss-dioljodid] aus. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches wird das Produkt abgenutscht und bei 600 im Vakuum getrocknet. Smp 279-2840 (Zersetzung).
Das obige Salz (1,5 g) wird in 15 ml Methanol heiss gelöst, mit 3 ml 1N wässriger Natronlauge und 15 ml Wasser versetzt und auf ca. 600 erwärmt, bis eine klare Lösung resultiert. Dem Reaktionsgemisch werden 30 ml Äthylenglykol zugegeben und die Lösungsmittel langsam abdestilliert bis die Innentemperatur ca. 1850 erreicht, worauf 3 Std. bei dieser Temperatur belassen wird. Nach dem Abkühlen kristallisiert das 2',3'-a Tetrahydrofuran-2'-spiro- 17 [androsta-5 9(1 1)-dien-3 ss-ol] aus der Lösung aus. Die Kristalle werden abgenutscht, mit wenig Äthylenglykol und viel Wasser gewaschen und bei 700 im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Smp. 1541570.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3 ss-Hydroxy-androsta- 5,9(11)-dien-17-on ist z.B. folgendermassen erhältlich: Ein Gemisch von 3,75 g 3ss,17a,21-Trihydroxy-pregna- 5,9(11)-dien-20-on und 4 g LiAlH4 in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran wird über Nacht am Rückfluss gekocht und auf Oo abgekühlt. Der Hydridüberschuss wird durch vorsichtige Zugabe von 10 ml Essigester, gefolgt von 50 ml Wasser, zersetzt. Der Niederschlag wird anschliessend abgenutscht und zweimal mit Tetrahydrofuran und mit Methylenchlorid nachgewaschen.
Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, das resultierende rohe Reduktionsprodukt in 60 ml Pyridin Methanol-(1:1)-Gemisch gelöst und unter Rühren im Verlaufe von 10 Minuten mit 30 ml einer 1,2-molaren wässrigen Perjodsäurelösung versetzt, wobei die Temperatur auf 380 ansteigt, und noch weitere 45 Minuten gerührt. Zum Reaktionsgemisch fügt man 75 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden nacheinander mit 2N wässriger Salzsäure, 1-N wässriger Natronlauge und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung bis zum Neutralpunkt gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Das stark verunreinigte 3 ss-Hydroxy-androsta- 5,9(11)-dien-17-on wird vorteilhaft über das entsprechende 3 Acetat wie folgt gereinigt: 2,4 g des erhaltenen Rohprodukts werden in 30 ml Pyridin-Acetanhydrid-(1:1)-Gemisch gelöst, 6 Stunden bei Zimmertemperatur belassen und schliesslich im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das anfallende rohe Acetylierungsprodukt chromatographiert man an der 50-fachen Menge neutralem Aluminiumoxid (Aktivität II), wobei mit Toluol reines 3 (3-Acetoxy-androsta-5,9(1 1)-dien-17-on eluiert wird, das ohne weitere Charakterisierung in 18 ml 5-prozentiger methanolischer Kalilauge während 1 Stunde am Rückfluss hydrolysiert wird. Durch anschliessende Zugabe von 25 ml Wasser wird das Hydrolyseprodukt in reiner Form aus der Reaktionslösung ausgefällt.
Man filtriert das Knstallisat ab, wäscht mit viel Wasser nach, trocknet im Vakuum und kristallisiert einmal aus Methylenchlorid-Methanol um, wodurch 3 ss- Hydroxy-androsta-5,9(1 1)-dien-17-on von Smp. 160-1610 resultiert.
Ausgehend vom identischen Ausgangsmaterial kann man zu demselben Endprodukt auch durch den üblichen NaBiO3- Abbau (in Eisessig) gelangen.
Beispiel 2 a) Aus einer Lösung von 2,8 g 2',3'-a-Tetrahydrofuran-2 - spiro-17[androsta-5,9(11)-dien-3,13-ol] in 110 ml Toluol und 25 ml Cyclohexanon werden 30 ml des Lösungsmittelgemisches abdestilliert. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab, versetzt mit 3,5 g Al-Isopropylat und kocht 30 Min. am Rückfluss, lässt abkühlen, versetzt mit 1 Liter gesättigter wässriger Seignettesalzlösung. Die wasserdampfflüchtigen Anteile des Rohgemisches entfernt man mittels Wasserdampfdestillation und den verbleibenden Rückstand extrahiert man mit Essigester. Die organische Phase wird nacheinander mit verdünnter wässriger Salzsäure und mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
Mit Toluol-Essigester (9:1)-Gemisch eluiert man 2',3'- a-Tetrahydrofuran-2'-spiro- 17[androsta-4,9(11)-dien-3-on], das nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther bei 172-1740 schmilzt.
b) Ein Gemisch von 1,5 g 2',3'-a-Tetrahydrofuran-2'-spiro- 17[androsta-4,9(11)-dien-3-on] und 1,05 g Chloranil wird in 37,5 ml Methanol 3 Std. am Rückfluss gekocht, mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mehrmals mit einer Lösung von 3 % Natriumdithionit in 1-N wässriger Natronlauge und mit gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung bis zum Neutralpunkt gewaschen. Das nach dem Trocknen und Eindampfen der Methylenchloridphase resultierende Rohprodukt wird durch die 10-fache Menge neutrales Aluminiumoxid (Aktivität II) in Toluol filtriert und die Eluate an 200 g Kieselgel an einer Stufensäule chromatographiert.
Dabei eluiert man mit Hexan-Aceton-(95 : 5)-Gemisch reines 2',3'- a-Tetrahydrofu- ran-2'-spiro-17[androsta-4,6,9(1 1)-trien-3-on], das nach Kristallisation aus Äther-Pentan bei 117-1180 schmilzt.
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wherein Rl represents a hydrogen atom, and produces them
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wherein Rl represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical.
These compounds are particularly advantageous technical intermediates for the production of known therapeutically valuable compounds and their new analogs.
For example, some compounds with the 17-spiro (2'oxacyclopentane) grouping can be used as therapeutic agents for antagonizing the aldosterone effect, cf. G.E. ARTH et al. J. Med. Chem. 6, 617-618 (1963) (reference A).
Other compounds with this grouping are characterized by anti-estrogenic and implant-inhibiting activity, first dehydrated to a corresponding 3-oxo-4,9 (1 1) -diene compound and then treated with a dehydrating quinone.
The present invention relates to a new process for the preparation of 9 (11) -unsaturated steroid 17-spiro (2'-oxacyclopentane) compounds of the formulas
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speed, cf. G.E. ARTH: U.S. Patent No. 3,789,213 (Literature B). The compounds according to the invention can be converted into corresponding spirolactones by oxidation and are therefore important intermediates for the preparation of these anti-aldosterone-active compounds, cf.
G.F. REYNOLDS et al .: Tetrahedron Letters 1970, 5057-5059 (Literature C).
Swiss Patent No. 615 686 describes a novel process for the preparation of 17-spiro (2'oxacydiopentane) compounds of the formulas
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wherein Rl has the meaning given above. It has now been found that this method, while retaining all the advantages, also with analogous compounds with a 9 (11) double bond, i.e. Compounds of the formulas Ia and Ib above can be carried out. The presence of the 9 (11) double bond differentiates the process products of the present invention from those of the previous invention.
The present inventive method is characterized in that a 17-oxosteroid of the formula
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wherein Rí represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical or an acyl radical, with an organometallic compound of the formula R (CH2) 3-M (III) wherein M represents a group MgX, in which X is a halogen atom, or an alkali metal atom, and Ro one Diniederalkylaminogruppe means, implemented and the resulting 17 ss-hydroxy- 17 a- (y-diniederalkylaminopropyl) compound of the formula
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wherein Ro and Rl have the meanings given above, cyclized with elimination of Ro and H by converting them into a corresponding quaternary tri-lower alkylammonium salt, releasing the corresponding quaternary base and heating it to the decomposition temperature.
Unless stated otherwise, the term denotes, wherever it occurs in connection with an organic radical, a corresponding radical with at most 7, but preferably with 1 to 4, carbon atoms.
A lower alkyl group is e.g. an n-propyl, isopropyl, n butyl, sec-butyl, tert-butyl, a branched or preferably straight pentyl, hexyl or heptyl radical, but especially an ethyl and especially a methyl radical .
If R 'is an acyl radical, this is derived in particular from the carboxylic acids customary in steroid chemistry; for example, monocarboxylic acids with at most 18 carbon atoms, such as aliphatic carboxylic acids, in particular formic acid or a lower alkane carboxylic acid, the lower alkyl radical of which is one of the abovementioned, come primarily from propionic, butter, isobutter, valerian, isovalerian, onanthic and diethyl acetic acid and especially capronic, trimethyl acetic and acetic acid; halogenated lower alkane carboxylic acids, such as chloroacetic acid, trichloric or trifluoroacetic acid;
aromatic carboxylic acids, e.g. optionally substituted by halogen, such as muoro, chlorine or bromine, by hydroxy, never by alkoxy, such as methoxy or ethoxy, lower alkyl, such as the above, or nitro groups; but also corresponding dicarboxylic acids with a maximum of 12 carbon atoms, e.g. succinic, glutaric, adipic and phthalic acid.
The alkyl groups of the di-lower alkylamino group Ro can be identical or different from one another. The diethylamino, methylethylamino, methylpropylamino, ethylpropylamino, dipropylamino or dibutylamino group are preferred as the lower alkylalkyl group Ro. Above all, this amino group is the dimethylamino group.
If M in formula II represents an alkali metal atom, it is, for example, a sodium or potassium atom, but especially the lithium atom. The y-di-lower alkylaminopropyl residue can also be a Grignard reagent with the monohalogenated magnesium atom, i.e. form a y-di-lower alkylaminopropylmagnesium halide, such as iodide, chloride or in particular bromide. However, the particularly preferred reagent is r -dimethylaminopropyllithium.
The reaction of the 17-oxosteroids of the formula IIa or IIb with a compound of the formula III is carried out in a manner known per se under conditions which are suitable for organometallic or
Grignard reactions are common. Mainly one works in the absence of water in an aprotic solvent or diluent, such as in an ether, e.g.
Diethyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, tetrahydropyran or especially tetrahydrofuran; or in a hydrocarbon, in particular an aromatic monocyclic hydrocarbon, such as benzene, toluene or one of the xylenes, or in a mixture of these solvents. The primarily formed complex is then expediently decomposed hydrolytically, for which purpose water, an aqueous saline solution or advantageously an aqueous ammonium chloride solution is used.
Even more advantageously, an aqueous solution of an acid, e.g. an inorganic acid such as sulfuric acid, phosphoric acid or a hydrohalic acid, especially hydrochloric acid, or a water-miscible organic acid, e.g. one of the above-mentioned carboxylic acids, in particular a lower aliphatic carboxylic acid, and especially acetic acid. In the acidic environment, the desired reaction product released is converted into a corresponding acid addition salt. As such, it remains dissolved in the aqueous phase and can be easily separated from neutral reaction components by extraction, whereby on the one hand simple cleaning of the product and on the other hand easy regeneration of the possibly unreacted starting material is achieved.
The acid addition salts of the di-lower alkylamino-propyl steroids of the formula IVa and IVb can be carried out in a manner known per se, e.g. with alkalis or ion exchangers, are converted into the free bases.
If the starting material contains an esterified 3-hydroxyl group, i.e. when Rí in formula IIa or Ilb represents an acyl radical, this is released during the reaction with the organometallic reagent.
The second stage of the process according to the invention, the elimination of the amino group Ro with ring closure, takes place under the general methodological conditions which are customary for the elimination of the tertiary amino group, i.e.
by thermal decomposition of the compounds of the formula IVa and IVb in the form of their quaternary bases.
The reaction is carried out under the known conditions of Hofmann's elimination by converting the di-lower alkylamino compound into the corresponding quaternary tri-lower alkylammonium salt and thermally decomposing it in the form of the corresponding quaternary base. A suitable lower quaternizing agent is a lower alkyl sulfate or, in particular, a lower alkyl halide, such as lower alkyl chloride, lower alkyl bromide and preferably lower alkyl iodide. A particularly preferred lower alkyl group in these quaternizing agents is the methyl group. The quaternization is carried out in excess alkylating agent, or advantageously in an organic solvent, in particular a lower alkanol, especially methanol, but also acetone, methyl ethyl ketone or ethyl acetate. The quaternary base is released from the corresponding salt using a strong base.
For this purpose, strong basic ion exchangers, silver hydroxide, thallium (i) hydroxide, and especially alkali metal hydroxides such as sodium and potassium hydroxide are used. In the case of sulfates, barium hydroxide can also be used. Water is used as the solvent or diluent, optionally in the presence of an organic water-miscible solvent, e.g. an alcohol such as a lower alkanol, a lower glycol or glycerin. However, the base can also be treated with a potassium or especially sodium alcoholate, e.g. release one derived from the alcohols already mentioned. Thermolysis (thermal decomposition) is practically carried out e.g.
such that a solution of the quaternary base obtained is concentrated at increasing temperature and, if appropriate, under reduced pressure and, if necessary, heated to the decomposition point, for example to 2000 ° C. A particularly advantageous variant consists in adding an equimolar amount of alkali metal hydroxide in aqueous solution to the quaternary salt, adding ethylene glycol and concentrating the mixture until the decomposition has been completed by slow distillation. After cooling, the product crystallizes out in a high degree of purity. It is advisable to process free quaternary bases only with careful exclusion of atmospheric carbon dioxide.
In a particularly preferred implementation of the process according to the invention, the 3 t3-hydroxyoxyststa-5,9 (11) -dien-17-one, or a lower aliphatic carboxylic acid ester thereof, e.g. one of the above-mentioned carboxylic acids, and in particular its acetate, with Y-dimethylaminopropyllithium and then thermolyzed the 17 a- (y-dimethylaminopropyl) -androsta-5.9 (1 1) -diene-3B, 17B-diol formed in the form of its quaternary Hydroxide made by quaternization with methyl iodide and release of the base from the methoiodide with an equimolar amount of sodium hydroxide. The thermolysis is preferably carried out in aqueous ethylene glycol, the product crystallizing directly from the reaction mixture in a practically pure state.
The product of the formula thus obtained
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occupies a key position as a cheap starting material for all steroids with the 2'-spiro-2 ', 3'a-tetrahydrofuran ring.
The end products of the formula Ia or Ib which can be obtained according to the invention can be converted into the therapeutically active spirosteroids by customary methods in steroid chemistry by dehydrating a free hydroxyl group to the oxo group, e.g. converts the A5-3p hydrogen group into the t4-3 keto group, one or more double bonds, e.g. into positions 1- and 6-, or reductively saturates the existing double bonds, attaches a methylene or difinormethylene bridge to a double bond, attaches a thiocarboxylic acid to a double bond, especially the 6 (7) double bond, or the methylene group adjacent to the oxygen atom to the carbonyl group in oxidized the tetrahydrofuran ring.
Some typical applications can be found in the examples below.
Among the new 17ss-hydroxy-17a- (y-diniederalkylaminopropyl) steroids of the formula IVa or IVb that appear as intermediates
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is particularly suitable for the further conversion according to the invention, the 17a- (y-dimethylaminopropyl) androsta 5.9 (11) -diene3 P, 17 P-diol and its methoiodide.
Among the addition salts of the compounds of formula IVa and IVb obtained are on the one hand acid addition salts, on the other hand quaternary salts, e.g. B. Understand methosalts.
The former arise from the addition of an organic or inorganic acid, preferably one which is suitable for the formation of therapeutically or industrially usable salts, to the tertiary amino group. Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, aliphatic, carbocyclic, optionally aromatic, or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, amber, glycolic, lactic, apple , Tartaric, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleic, pyruvic or levulinic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranilic, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic, ethylenesulfonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; or anthraquinone disulfonic acid.
These or other acid addition salts of the new compounds, e.g. the picrates, or perchlorates, can be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into such salts, separating them and again freeing the bases from them. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their acid addition salts, in the preceding and the following the free bases are to be understood as meaningful and appropriate, if appropriate also the corresponding acid addition salts.
The addition salts referred to as quaternary salts are to be understood in particular to be those which are formed by adding a lower alkyl ester of a strong inorganic or organic acid to the tertiary amino group, as a result of which this is quaternized. In particular, organic, e.g. aliphatic and carbocyclic, sulfonic acids, such as methane, trifluoromethane, camphor, benzene, p-bromobenzene or toluene sulfonic acid. Among the inorganic acids in this connection are in particular the sulfuric acid, perchloric acid and primarily the hydrohalic acids, among the latter in particular the chlorine and bromine acids, but above all the iodine acids.
The lower alkyl radical is preferably one of the abovementioned, but especially the methyl radical; in this case these quaternary salts are called metho salts. The quaternary compounds discussed here are referred to as salts of the corresponding 17a (y-tri-lower alkylammonium propyl) steroids. The methoiodides mentioned as preferred are also known as iodomethylates.
The 17-oxosteroids used as starting materials are known or can be prepared by known methods.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius. Example 1 illustrates the process according to the invention itself, Example 2 shows subsequent synthetic operations for the production of a previously unknown therapeutically active compound.
Example a) A solution of 4.4 g of 3 (3-hydroxy-androsta-5.9 (11) -dien-17-one) in 160 ml of absolute tetrahydrofuran is cooled to + 2.5 by external cooling Nitrogen 1.1 g was cut into small pieces of bare lithium wire and 8.5 ml of 1-chloro-3-dimethylamino-propane were added dropwise at + 2.5o while stirring at high speed.
As soon as the reaction temperature exceeds +50, the external cooling is adjusted so that the internal temperature of the reaction mixture rises to a maximum of 150 over the course of half an hour. The internal temperature is kept at 10 to 120 for a further half hour, and then, with stirring in a nitrogen atmosphere at intervals of 25 minutes at 10 to 12 ", 2 portions of 1.2 ml each of the chloramino base are added. The reaction mixture is stirred 23 / 4 hours at room temperature, filtered off the unreacted lithium residues and mixed with 400 ml of ice-cold 10% aqueous acetic acid, from which neutral by-products and unreacted starting material are extracted with ethyl acetate.
The aqueous phase is made alkaline with stirring with 55 ml of 10 N sodium hydroxide solution, the desired 17a- (y-dimethylamino-propyl) -androsta-5.9 (1 1) -diene-3 (3.17 (3-diol is crystalline.
The crystals are filtered off, washed neutral with plenty of water and dried in vacuo at 500. The crude product obtained is of sufficient purity to be used in the next stage without additional purification.
b) To a solution of 1.69 g of 17a- (y-dimethylaminopropyl) -androsta-5.9 (1 1) -diene-3 (3.17 (3-diol in 18 ml of methanol), add 3 at room temperature ml of methyl iodide and after 2 hours at -100 the quaternary methoiodide of the above amine [17 a - (- trimethylammom.umpropyl) -androsta- 5,9 (11) -dien-3ss, 17ss-diol iodide] crystallizes out Concentrating the reaction mixture, the product is filtered off with suction and dried in vacuo at 600. mp 279-2840 (decomposition).
The above salt (1.5 g) is dissolved in hot 15 ml of methanol, mixed with 3 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution and 15 ml of water and heated to about 600 until a clear solution results. 30 ml of ethylene glycol are added to the reaction mixture and the solvents are slowly distilled off until the internal temperature reaches about 1850, whereupon it is left at this temperature for 3 hours. After cooling, the 2 ', 3'-a tetrahydrofuran-2'-spiro-17 [androsta-5 9 (1 1) -dien-3 ss-ol] crystallized out of the solution. The crystals are filtered off, washed with a little ethylene glycol and plenty of water and dried at 700 in vacuo to constant weight. M.p. 1541570.
The 3 ss-hydroxy-androsta-5,9 (11) -dien-17-one used as starting material is e.g. available as follows: A mixture of 3.75 g of 3ss, 17a, 21-trihydroxy-pregna-5,9 (11) -dien-20-one and 4 g of LiAlH4 in 300 ml of absolute tetrahydrofuran is refluxed overnight and put on Oo cooled down. The excess hydride is decomposed by carefully adding 10 ml of ethyl acetate, followed by 50 ml of water. The precipitate is then filtered off and washed twice with tetrahydrofuran and with methylene chloride.
The filtrate is evaporated in vacuo, the resulting crude reduction product is dissolved in 60 ml of pyridine / methanol (1: 1) mixture and 30 ml of a 1.2 molar aqueous periodic acid solution are added with stirring over the course of 10 minutes, the temperature rising 380 rises, and stirred for a further 45 minutes. 75 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution are added to the reaction mixture and the mixture is extracted with methylene chloride. The organic extracts are washed successively with 2N aqueous hydrochloric acid, 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated aqueous sodium chloride solution to the neutral point, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The heavily contaminated 3 ss-hydroxy-androsta-5,9 (11) -dien-17-one is advantageously purified over the corresponding 3 acetate as follows: 2.4 g of the crude product obtained are dissolved in 30 ml of pyridine-acetic anhydride (1 : 1) -Mixed solution, left at room temperature for 6 hours and finally evaporated to dryness in vacuo. The resulting crude acetylation product is chromatographed on 50 times the amount of neutral aluminum oxide (activity II), with pure 3 (3-acetoxy-androsta-5.9 (1 1) -dien-17-one being eluted with toluene, which is eluted without further notice Characterization is carried out in 18 ml of 5% methanolic potassium hydroxide solution under reflux for 1 hour and then the hydrolysis product is precipitated from the reaction solution in pure form by subsequently adding 25 ml of water.
The knstallisate is filtered off, washed with plenty of water, dried in vacuo and recrystallized once from methylene chloride-methanol, whereby 3 ss-hydroxy-androsta-5.9 (1 1) -dien-17-one of mp 160- 1610 results.
Starting from the identical starting material, the same end product can also be obtained by the usual NaBiO3 degradation (in glacial acetic acid).
Example 2 a) From a solution of 2.8 g of 2 ', 3'-a-tetrahydrofuran-2-spiro-17 [androsta-5.9 (11) -dien-3,13-ol] in 110 ml of toluene and 25 ml of cyclohexanone are distilled off 30 ml of the solvent mixture. The reaction mixture is cooled, 3.5 g of Al isopropylate are added and the mixture is refluxed for 30 minutes, and the mixture is allowed to cool, and 1 liter of saturated aqueous Seignette salt solution is added. The steam-volatile portions of the raw mixture are removed by steam distillation and the remaining residue is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed successively with dilute aqueous hydrochloric acid and with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in a water jet vacuum. The resulting crude product is chromatographed on silica gel.
With toluene-ethyl acetate (9: 1) mixture, 2 ', 3'-a-tetrahydrofuran-2'-spiro- 17 [androsta-4,9 (11) -dien-3-one] is eluted, which crystallizes out Acetone petroleum ether melts at 172-1740.
b) A mixture of 1.5 g of 2 ', 3'-a-tetrahydrofuran-2'-spiro-17 [androsta-4.9 (11) -dien-3-one] and 1.05 g of chloroanil is dissolved in 37 , 5 ml of methanol boiled under reflux for 3 hours, diluted with methylene chloride and washed several times in succession with a solution of 3% sodium dithionite in 1N aqueous sodium hydroxide solution and with saturated aqueous sodium chloride solution to the neutral point. The crude product resulting after drying and evaporation of the methylene chloride phase is filtered through 10 times the amount of neutral aluminum oxide (activity II) in toluene and the eluates are chromatographed on 200 g of silica gel on a step column.
Pure 2 ', 3'-a-tetrahydrofuran-2'-spiro-17 [androsta-4,6,9 (1 1) -triene-3) is eluted with hexane-acetone (95: 5) mixture -on], which melts at 117-1180 after crystallization from ether pentane.