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dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 eine Verbindung der Formel
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worin Ri für einen Niederalkylrest steht, herstellt und diese nacheinander mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak zu einer entsprechenden 3-Niederalkoxy-östra-2,5(10)-dien Verbindung reduziert und diese mit einer Mineralsäure behandelt.
8. Verfahren zur Herstellung der 17-Spiro-(2'-oxacyclopentan)-Verbindung der Formel
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dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 eine Verbindung der Formel
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worin R1 für einen Niederalkylrest steht, herstellt und diese nacheinander mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak zu einer entsprechenden 3-Niederalkoxy-östra-2,5(10)-dien Verbindung reduziert und diese mit Oxalsäure behandelt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Steroid-17-spiro-(2'-oxacyclopen- tanen, worin sich das heterocyclische Sauerstoffatom in 17ss- Stellung befindet, nämlich 17-Spiro- (2'-oxacyclopentan)- Verbindungen der Formeln
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worin Rl für ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest steht.
Diese Verbindungen sind besonders vorteilhafte technische Zwischenprodukte zur Herstellung von bekannten therapeutisch wertvollen Verbindungen.
So sind z. B. einige Verbindungen mit der 17-Spiro-(2' oxacyclopentan)-Gruppierung als Therapeutika zur Antagonisierung der Aldosteron-Wirkung verwendbar, vgl. G.E. Arth et al., J. Med. Chem. 6, 617-618 (1963) (Literaturangabe A).
Andere Verbindungen mit dieser Gruppierung zeichnen sich durch anti-östrogene und implantationshemmende Wirksamkeit aus, vgl. G.E. Arth, US-PS Nr. 3 789 213 (Literaturangabe B). Die erfindungsgemässen Verbindungen können durch Oxidation in entsprechende Spirolaktone übergeführt werden und sind deshalb wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung dieser anti-aldosteron-wirksamen Verbindungen, vgl. G.F.
Reynolds et al., Tetrahedron Letters 1970, 5057-5059 (Literaturangabe C).
Die Verbindungen der Formel Ia und Ib, oder weitere analoge 17-Spiro- (2'-oxocyclopentan)-Verbindungen, waren bisher auf drei synthetischen Wegen erhältlich, denen allen die letzte Stufe, der säurekatalysierte Ringschluss einer 17,21a Dihydroxy-2 1-homo- 17 a-pregnan-Gruppierung mittels Toluolsulfochlorid in Pyridin, gemeinsam ist. Das notwendige 17,21a-Diol wurde jeweils aus einem geeigneten 17-Oxosteroid hergestellt. Gemäss der Methode der Literaturangabe A wurde das 17-Oxosteroid mit einer Grignard-Verbindung behandelt, welche aus Propargylalkohol-tetrahydropyranyl(2) äther zubereitet wurde, worauf die Dreifachbindung selektiv abgesättigt und die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppe hydrolytisch abgespalten wurde.
Gemäss der Methode der Literaturangabe B behandelt man das 17-Oxosteroid mit Allylmagnesiumhalogenid, hydroboriert die Allyl-Doppelbindung mittels Bis- (3 -methyl-2-butyl)borhydrid und behandelt das als Zwischenprodukt auftretende Trialkylboran mit alkalischem Wasserstoffperoxid. Gemäss Methode C reduziert man das Lacton einer entsprechenden 1 7-Hydroxy- 17 ct-pregnan-2 1 -carbon- säure mit einem komplexen Metallhydrid; das Lacton erhält man aus einem entsprechenden 17-Oxosteroid in bekannter Weise nach einem vierstufigen Verfahren: Behandlung mit Alkalimetallacetylid, Umwandlung zum o)-Magnesiumhaloge- nid, Carboxylierung, Hydrierung.
Keine der drei Methoden ist jedoch für eine wirtschaftliche technische Anwendung, und insbesondere für die Herstellung der gewünschten Verbindungen der Formel Ia oder Ib, geeignet. Die Methode gemäss C kommt ohnehin kaum in Frage, weil sie von Verbindungen ausgeht, die man meistens als Endstoffe wünscht; zudem beträgt der ganze Weg 6 Stufen. Die Methode gemäss A, die 4
Stufen zählt, bietet schon wegen der unumgänglichen Anwendung der Tetrahydropyranyl-Schutzgruppe weniger Vorteile, weil das zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffatom zur Bildung von zwei Epimeren führt, die die Charakterisierung und Abtrennung des Produktes in der ersten und zweiten Reaktionsstufe erschweren. Zudem muss die Hydrierung der Dreifachbindung selektiv geführt werden, wenn in dem verarbeiteten Derivat die 5(6)-Doppelbindung unversehrt bleiben soll (dasselbe ist auch der Fall bei der Methode nach C). Die Methode gemäss B, die den anderen überlegen sein dürfte, indem sie nur 3 Stufen umfasst, ist aber in ihrer Anwendungsmöglichkeit durch eine 5(6)-Doppelbindung noch mehr beeinträchtigt: das Borierungsreagens in der zweiten Stufe wirkt nicht selektiv genug, um neben der reagierenden Allyldoppelbindung nicht auch die 5(6)-Doppelbindung anzugreifen.
Abgesehen von diesem Nachteil ist auch die Gesamtausbeute der Methode gering: Leut experimentellen Angaben (vgl. B, Beispiel 9-11) betrug die Gesamtausbeute des Verfahrens lediglich ca. 12,5 Gewichtsprozent, wobei im dreistufigen Verfahren zwei chromatographische Trennungen durchgeführt werden mussten.
Die gemeinsame letzte Stufe der Methoden gemäss A, B und C - der Ringschluss - ist auch keineswegs problemlos, obwohl die Reaktion selbst im allgemeinen mit guten Ausbeuten verläuft: Die im verwendeten Ausgangsstoff gegebenenfalls vorhandene freie Hydroxylgruppe in 3-Stellung wird gleichzeitig mit-tosyliert. Die Freisetzung der 3-Hydroxylgruppe aus der entsprechenden Tosylgruppe ist aber bekanntlich nur auf verlustreichen Umwegen durchführbar. Die Methoden gemäss B und C bedienen sich aber unmittelbar vor dem besprochenen Ringschluss solcher Reagenzien, die eine veresterte 3 P-Hydroxylgruppe freisetzen. Dadurch ist ihre Anwendbarkeit für eine rationelle Herstellung der Verbindungen der Formel Ia und Ib noch weiter beeinträchtigt.
Es wurde nun gefunden, dass durch Abspaltung der tertiären Aminogruppe eines 17ss-Hydroxy-17-(y-diniederalkyl- aminopropyl)-steroids überraschenderweise ein sauerstoffhaltiger Spiroring und nicht die zu erwartende Doppelbindung gebildet wird. Indem die zu diesem Ringschluss benötigten Amine in einer Stufe direkt aus den entsprechenden 17-Oxosteroiden erhältlich sind, stellt dieses Verfahren den weitsaus kürzesten Syntheseweg zu den gewünschten Spiro-Verbindungen dar. Zudem verläuft die Abspaltung der Aminogruppe unter Bedingungen, unter denen weder Doppelbindungen noch freie Hydroxylgruppen angegriffen werden, was sich auch auf die Ausbeuten und die Reinheit der Endstoffe günstig auswirkt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 17-Oxosteroid der Formel
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worin R'1 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder einen Acylrest bedeutet, mit einer Organometallverbindung der Formel Re(CH2)3-M (III) worin M für eine Gruppierung MgX, in welcher X ein Halogenatom ist, oder für ein Alkalimetallatom steht, und Ro eine Diniederalkylaminogruppe bedeutet, umsetzt und die entstandene 17ss-Hydroxy-17a-(Y-diniederalkylaminopropyl)-Ver- bindung der Formel
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worin Ro und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in ein entsprechendes quaternäres Triniederalkylammoniumsalz umwandelt, die entsprechende quaternäre Base freisetzt und diese auf Zersetzungstemperatur erhitzt.
Sofern nicht anderweitig angegeben, bezeichnet der Begriff nieder , wo immer er im Zusammenhang mit einem organischen Rest vorkommt, einen entsprechenden Rest mit höchstens 7, vorzugsweise aber mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Ein Niederalkylrest ist z. B. ein n-Propyl-, Isopropyl-, n Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, ein verzweigter oder vorzugsweise gerader Pentyl-, Hexyl- oder Heptyl-Rest, insbesondere aber ein Äthyl- und vor allem ein Methyl-Rest.
Ist R'l ein Acylrest, leitet sich dieser insbesondere von den in der Steroidchemie üblichen Carbonsäuren ab; beispielsweise kommen Monocarbonsäuren mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Carbonsäuren, insbesondere die Ameisensäure oder eine Niederalkancarbonsäure, deren Niederalkylrest einer der oben genannten ist, in erster Linie die Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian-, Quenantund Diäthylessigsäure und vor allem die Capron-, Trimethylessig- und Essigsäure; halogenierte Niederalkancarbonsäuren, wie die Chloressigsäure, Trichlor- oder Trifluor-essigsäure; aromatische Carbonsäuren, z.
B. gegebenenfalls durch Halogen, wie Fluor-, Chlor-, oder Brom-, durch Hydroxy-, Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder Äthoxy-, Niederalkyl-, wie die oben genannten, oder Nitrogruppen substituierte Benzoesäuren; aber auch entsprechende Dicarbonsäuren mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, z. B. die Bemstein-, Glutar-, Adipin- und Phthalsäure, in Betracht.
Die Alkylgruppen der Diniederalkylaminogruppe Ro können gleich oder voneinander verschieden sein. Bevorzugt als die Diniederalkylaminogruppe Ro kommt die Diäthylamino-, Methyläthylamino-, Methyl-propyl-amino-, Äthyl-propylamino-, Dipropylamino- oder Dibutylamino-gruppe in Betracht. Vor allem ist diese Aminogruppe aber die Dimethylaminogruppe.
Wenn M in der Formel II ein Alkalimetallatom darstellt, so ist es beispielsweise ein Natrium- oder Kalium-, vor allem aber das Lithiumatom. Der y-Diniederalkylaminopropylrest kann aber auch mit dem monohalogenierten Magnesiumatom ein Grignard-Reagens, d. h. ein y-Diniederalkylaminopropylmagnesium-halogenid, wie -jodid, -chlorid oder insbesondere -bromid bilden. Das besonders bevorzugte Reagens ist jedoch das -Dimethylaminopropyllithium.
Die Umsetzung der 17-Oxosteroide der Formel IIa bzw. IIb mit einer Verbindung der Formel III erfolgt in an sich bekannter Weise unter Bedingungen, die für Organometall- bzw.
Grignard-Reaktionen üblich sind. Vornehmlich arbeitet man unter Ausschluss von Wasser in einem aprotischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie in einem Äther, z. B.
Diäthyläther, Diisopropyläther, Äthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldimethyläther, Tetrahydropyran oder vor allem Tetrahydrofuran; oder in einem Kohlenwasserstoff, insbesondere einem aromatischen monocyclischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder einem der Xylole, oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel. Zweckmässig wird anschliessend der primär gebildete Komplex hydrolytisch zersetzt, wozu man Wasser, eine wässrige Kochsalzlösung oder vorteilhaft eine wässrige Ammoniumchloridlösung verwendet.
Noch vorteilhafter verwendet man zur Hydrolyse eine wässrige Lösung einer Säure, z. B. einer anorganischen Säure, wie der Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, insbesondere der Chlorwasserstoffsäure, oder einer mit Wasser mischbaren organischen Säure, z. B. einer der oben genannten Carbonsäuren, insbesondere einer niederaliphatischen Carbonsäure, und vor allem der Essigsäure. Im sauren Milieu wird das freigesetzte gewünschte Reaktionsprodukt in ein entsprechendes Säureadditionssalz umgewandelt. Als solches bleibt es in der wässrigen Phase gelöst und lässt sich leicht von neutralen Reaktionskomponenten durch Extraktion trennen, wodurch einerseits eine einfache Reinigung des Produktes, andererseits eine leichte Regenerierung des gegebenenfalls unumgesetzten Ausgangsstoffes erreicht wird.
Die Säureadditionssalze der Diniederalkylaminopropylsteroide der Formel IVa und IVb können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Basen übergeführt werden.
Wenn der Ausgangsstoff eine veresterte 3-Hydroxylgruppe enthält, d. h. wenn RXl in der Formel IIa oder lIb für einen Acylrest steht, so wird diese während der Umsetzung mit dem Organometall-Reagens freigesetzt.
Die zweite Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens, die Abspaltung der Aminogruppe Ro mit Ringschluss, erfolgt unter den allgemeinen methodischen Bedingungen, welche für die Abspaltung der tertiären Aminogruppe üblich sind, d. h.
durch thermische Zersetzung der Verbindungen der Formel IVa und IVb in Form ihrer quaternären Basen.
Die Reaktion führt man unter den an sich bekannten Bedingungen der Hofmannschen Eliminierung durch, indem man die Diniederalkylaminoverbindung in das entsprechende quaternäre Triniederalkylammoniumsalz umwandelt und dieses in Form der entsprechenden quaternären Base thermisch zersetzt. Als Quaternisierungsmittel ist ein Diniederalkylsulfat oder insbesondere ein Niederalkylhalogenid, wie Niederalkylchlorid, Niederalkylbromid und vorzugsweise Niederalkyljodid, geeignet. Besonders bevorzugte Niederalkylgruppe in diesen Quatemisierungsmitteln ist die Methylgruppe. Die Quaternisierung führt man in überschüssigem Alkylierungsmittel, oder vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere einem Niederalkanol, vor allem Methanol, aber auch Aceton, Methyläthylketon oder Äthylacetat, durch.
Die quaternäre Base wird aus dem entsprechenden Salz mittels einer starken Base freigesetzt. Zu diesem Zweck nimmt man stark basische Ionenaustauscher, Silberhydroxid, Thallium(I)hydroxid, und vor allem Alkalimetallhydroxide, wie Natriumund Kaliumhydroxid. Im Falle von Sulfaten kann man auch Bariumhydroxid verwenden. Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel dient Wasser, gegebenenfalls in Anwesenheit eines organischen mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. eines Alkohols, wie eines Niederalkanols, eines niederen Glykols oder des Glycerins. Man kann aber die Base auch mit einem Kalium- oder insbesondere Natrium-alkoholat, z. B. einem von den bereits erwähnten Alkoholen abgeleiteten, freisetzen.
Die Thermolyse (thermische Zersetzung) führt man praktisch z. B. so aus, dass man eine erhaltene Lösung der quaternären Base bei steigender Temperatur, und gegebenenfalls unter vermindertem Druck, konzentriert und, wenn notwendig, bis zum Zersetzungspunkt, beispielsweise auf 200"C, aufheizt. Eine besonders vorteilhafte Variante besteht darin, dass man das quaternäre Salz mit einer äquimolaren Menge Alkalimetallhydroxid in wässriger Lösung versetzt, Äthylenglykol zufügt und das Gemisch bis zur Vollendung der Zersetzung durch langsame Destillation konzentriert. Nach Erkalten kristallisiert das Produkt in hohem Reinheitsgrad aus. Es ist empfehlenswert, freie quaternäre Basen nur unter sorgfältigem Ausschluss des atmosphärischen Kohlendioxids zu verarbeiten.
Bei einer besonders'bevorzugten Durchführung des erfin dungsgemässen Verfahrens behandelt man das 3 (3-Hydroxyan- drost-5-en-17-on, oder einen niederen aliphatischen Carbonsäureester davon, z. B. einen der oben genannten Carbonsäuren, und insbesondere sein Acetat, mit y-Dimethylaminopro- pyllithium und thermolysiert anschliessend das gebildete 17a (y-Dimethylaminopropyl)-androst-5-en-3P, (3-diol in Form seines quaternären Hydroxids, das durch Quaternisierung mit Methyljodid und Freisetzung der Base aus dem Methojodid mit einer äquimolaren Menge Natriumhydroxid hergestellt wurde. Die Thermolyse führt man vorzugsweise in wässrigem Äthylenglykol durch, wobei das Produkt in praktisch reinem Zustand direkt aus der Reaktionsmischung auskristallisiert.
Das so erhaltene Produkt der Formel
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nimmt eine Schlüsselstellung als ein günstiger Ausgangsstoff für alle Steroide mit dem 2'-Spiro-2',3' 2'-Spiro-2',3'a-tetrahydrofuran-Ring ein. Seiner technischen Anwendung stand aber bisher seine schwere Zugänglichkeit im Wege (vgl. die eingangs diskutierten Synthesemethoden, insbesondere Literaturangabe C). Bei dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man diese Verbindung glatt in der Gesamtausbeute von 70 Gewichtsprozent, bezogen auf das verbrauchte 17-Oxosteroid. Ein anderer besonders bevorzugter Ausgangsstoff ist der Oestron-methyl äther(3-Methoxy-östra-1 ,3,5(10)-trien-17-on), welcher unter den vorangehend angegebenen bevorzugten Bedingungen auch vorteilhaft verarbeitet wird.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Endstoffe der Formel Ia bzw. Ib können in die therapeutisch wirksamen Spirosteroide durch übliche Verfahren der Steroidchemie umgewandelt werden, indem man eine freie Hydroxylgruppe zur Oxogruppe dehydriert, z. B. die A5-3ss-Hydroxygruppierung in die A4-3- Ketogruppierung umwandelt, eine oder mehrere Doppelbindungen, z. B. in die Stellung 1- und 6-, einführt, oder die bestehenden Doppelbindungen reduktiv absättigt, eine Methylen- oder Difluormethylenbrücke an eine Doppelbindung anlagert, eine Thiocarbonsäure an eine Doppelbindung, insbe sondere die 6(7)-Doppelbindung, anlagert oder die dem Sauerstoffatom benachbarte Methylengruppe zur Carbonylgruppe in dem Tetrahydrofuranring oxydiert. Einige typische Anwendungsmöglichkeiten sind in den nachfolgenden Beispielen zu finden.
Unter den als Zwischenprodukte auftretenden neuen 17ss- Hydroxy-17a-(y-diniederalkylaminopropyl)-steroiden der Formel IVa oder IVb
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eignen sich für die erfindungsgemässe weitere Umwandlung insbesondere das 17a-(y-Dimethyl-aminopropyl)-androst-5 en-3 (3,27 (3-diol und das 17a-(y-Dimethylaminopropyl)-3 methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol, sowie die Methojodide.
Unter den Additionssalzen der erhaltenen Zwischenprodukte der Formel IVa bzw. IVb sind einerseits Säureadditionssalze, andererseits quaternäre Salze, z. B. Methosalze zu verstehen. Die ersteren entstehen durch Addition einer organischen oder anorganischen Säure, vorzugsweise einer solchen, die zur Bildung von therapeutisch oder technisch verwendbaren Salzen geeignet ist, an die tertiäre Aminogruppe.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatische, carbocyclische, gegebenenfalls aromatische, oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben- oder Lävulinsäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; oder Anthrachinondisulfonsäure.
Diese oder andere Säureadditionssalze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate oder Perchlorate, können zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in diesartige Salze überführt, diese abtrennt und aus ihnen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Säureadditionssalze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Säureadditionssalze, zu verstehen.
Unter den als quaternäre Salze bezeichneten Additionssalzen sind insbesondere solche zu verstehen, die durch Addition eines Niederalkylesters einer starken anorganischen oder organischen Säure an die tertiäre Aminogruppe entstanden sind, wodurch diese quaternisiert wird. Als die ester-bildenden starken organischen Säuren kommen insbesondere organische, z. B. aliphatische und carbocyclische, Sulfonsäuren in Betracht, wie Methan-, Trifluormethan-, Kampher-, Benzol-, p-Brom benzol- oder Toluol-sulfonsäure. Unter den anorganischen
Säuren sind in diesem Zusammenhang insbesondere die
Schwefelsäure, Perchlorsäure und in erster Linie die Halogen wasserstoffsäuren zu erwähnen, unter den letzten dann insbe sondere die Chlor- und Brom-, vor allem aber die Jod-wasser stoffsäure.
Der Niederalkylrest ist vorzugsweise einer der oben genannten, vor allem jedoch der Methylrest; in diesem Fall sind diese quaternären Salze als Methosalze bezeichnet. Die quaternären Verbindungen bezeichnet man als Salze der ent sprechenden 17a-(y-Triniederalkylammoniumpropyl)-Ste- roide. Die als bevorzugt erwähnten Methojodide sind auch als Jodmethylate bekannt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 17-Oxosteroide sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiele 1 bis 4 betreffen das erfindungsgemässe Verfahren selbst, die übrigen Beispiele (5-7) zeigen einige syntheti sche Möglichkeiten zur Herstellung bekannter therapeutisch wirksamer Verbindungen.
Beispiel 1 a) Eine Lösung von 45,6 g 3ss-Hydroxy-androst-5-en-17-on in 1120 ml absolutem Tetrahydrofuran wird durch externe Kühlung auf + 2,50 abgekühlt. Dann gibt man unter Stickstoff 10 g in kleine Stücke zerteilten blanken Lithium-Draht zu und tropft bei +2,5 unter Rühren mit hoher Geschwindigkeit
80 ml 1-Chlor-3-dimethylamino-propan zu. Sobald die Reaktionstemperatur + 5O übersteigt, wird die externe Kühlung intensiviert, so dass die Innentemperatur des Reaktionsgemisches im Verlaufe einer halben Stunde auf maximal 150 ansteigt. Die Innentemperatur wird eine weitere halbe Stunde bei 10 bis 120 gehalten, und anschliessend werden unter Rühren in Stickstoffatmosphäre im Zeitabstand von 25 min bei 10 bis 120 noch 2 Portionen von je 10 ml der Chloraminobase zugegeben.
Die Reaktionsmischung rührt man noch 23/4 Stunden bei Zimmertemperatur, filtriert von den unumgesetzten Lithiumresten ab und versetzt mit 4 Liter eiskalter 10prozentiger wässriger Essigsäure. Aus dieser Lösung werden neutrale Nebenprodukte und unumgesetztes Ausgangsmaterial mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird unter Rühren mit 550 ml 10-N Natronlauge alkalisch gestellt, wobei das gewünschte 17a-(y-Dimethylaminopropyl)-androst-5-en-3 ss, 17(3-diol in kristalliner Form anfällt. Das Kristallisat wird abgenutscht, mit viel Wasser neutral gewaschen und im Vakuum bei 50OC getrocknet. Durch einmalige zusätzliche
Kristallisation aus Methanol-Wasser wird ein Smp, von 179 181" erreicht.
b) Zu einer Lösung von 42 g 17a-(y-Dimethylaminopro- pyl)-androst-5-en-3ss,17ss-diol in 420 ml Methanol gibt man bei Zimmertemperatur 70 ml Methyljodid zu. Nach kurzer Zeit kristallisiert das quaternäre Methojodid des obigen Amins [17a-(y-Trimethylammoniumpropyl)-androst-5-en-3(3, 17ss- diol-jodid] aus. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches wird das Produkt abgenutscht und bei 600 im Vakuum getrocknet. Ausbeute 53,9 g. Smp. 288-2890 (Zersetzung).
Das obige Salz (10,3 g) wird in 100 ml Methanol heiss gelöst, mit 20 ml 1N wässriger Natronlauge und 100 ml Wasser versetzt und auf ca. 650 erwärmt, bis eine klare Lösung resultiert. Dem Reaktionsgemisch werden 200 ml Äthylenglykol zugegeben und die Lösungsmittel langsam abdestilliert, bis die Innentemperatur ca. 1850 erreicht, worauf 6 Stunden bei dieser Temperatur belassen wird. Nach dem Abkühlen kristallisiert das 2',3'-a-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17(androst-5-en3 (3-ol) aus der Reaktionslösung aus. Die Kristalle werden abgenutscht, mit wenig Äthylenglykol und viel Wasser gewaschen und bei 600 im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 5,86 g. Smp. 191-1930.
Beispiel 2
50 g 17a-(y-Dimethylaminopropyl)-androst-5-en-3 ss,17ss- diol werden in 500 ml Methanol heiss gelöst, auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 85 ml Methyljodid versetzt. Nach kurzer Zeit fällt das Methojodid aus. Man gibt 500 ml Methanol zu und entfernt das überschüssige Methyljodid durch Abdestillieren von 500 ml Lösungsmittel. Die heisse Suspension versetzt man anschliessend mit 135 ml 1N wässriger Natronlauge und 500 ml Wasser, erwärmt kurz und erhält bei einer Innentemperatur von ca. 650 eine klare Lösung. Zu dieser gibt man 1000 ml Äthylenglykol zu und destilliert langsam die Lösungsmittel ab, bis eine Innentemperatur von 1801850 erreicht wird. Dabei setzt bereits bei 1100 die Trimethylamin-Abspaltung ein.
Beim anschliessenden Abkühlen der Reaktionslösung auf Zimmertemperatur kristallisiert das 2',3' a-Tetrahydrofuran-2/-spiro-17(androst-5-en-3ss-ol) aus. Die Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser neutralgewaschen und im Wasserstrahlvakuum bei 600 getrocknet. Ausbeute: 40,5 g; Smp. 191-1930.
Beispiel 3
Analog wie im Beispiel la angegeben, wird 45 g 3 ss- Hydroxy-androst-5-en-17-on mit insgesamt 100 ml 1 -Chlor-3 - diäthylaminopropan und Lithium umgesetzt, wodurch das 17a-(y-Diäthylaminopropyl)-androst-5-en-3 ss,17 ss-diol entsteht, welc;es nach Kristallisation aus Methanol-Wasser bei 1440 schmilzt. Diese Verbindung wird gemäss dem Verfahren des Beispiels 1b zunächst in das entsprechende Methojodid [17a-(y-Diäthylmethylammoniumpropyl)-androst-5-en-3 ss-di- ol-jodid], Smp. 281-2830 (Zersetzung) nach Kristallisation aus Methanol, umgewandelt und dieses als entsprechende quaternäre Base der Thermolyse gemäss Beispiel lb unterworfen.
Das resultierende Produkt vom Smp. 191-1930 ist mit dem gemäss Beispiel 1 erhaltenen identisch.
Beispiel 4 a) 44 g Oestron-3-methyläther werden in 1,5 Liter absolutem Tetrahydrofuran mit 10 g Lithiumdraht und total 100 ml 1-Chlor-3-dimethylamino-propan wie im Beispiel 1 umgesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird vom überschüssigen Lithium abgetrennt, auf 4 Liter 10-prozentige wässrige Essigsäure gegossen und dreimal mit je 1 Liter Essigester extrahiert. Die Essigesterextrakte werden mit weiteren 4 Liter 10-prozentiger wässriger Essigsäure und mit viel Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem resultierenden Neutralteil (18 g) wird durch einmalige Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther 11,52 g reiner Oestron-3methyläther zurückgewonnen.
Die essigsauren, wässrigen Anteile der Aufarbeitung werden mit 1,4 Liter 10N wässriger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die resultierenden Ätherextrakte wäscht man mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Dabei werden 26,7 g 17a-(y-Dime thylamin9propyl)-3-methoxy-östra- 1,3,5-( 10)-trien- 17 (3-ol erhalten, die nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther Pentan bei 11 > 112 schmelzen.
b) Eine Lösung von 26,7 g 17 -(y-Dimethylaminopropyl) 3-methoxy-östra-1,3 ,5(10)-tnen-17 B-ol in 240 ml Methanol versetzt man bei Zimmertemperatur mit 42 ml Methyljodid.
Nach ca. 1 Stunde beginnt das Methojodid der Ausgangsbase [das 17a-(y-Trimethylammoniumpropyl)-3-methoxy-östra- 1,3,5(10)-trien-17ss-ol-jodid] aus der Lösung auszukristallisieren. Das Gemisch wird auf -100 abgekühlt und 2 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Anschliessend werden die Kristalle abgenutscht, mit kaltem Methanol (-100) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 30,85 g, Smp. 2212230 (Zersetzung).
Das obige Salz (25,6 g) wird in 250 ml Methanol mit 50 ml 1N wässrigem NaOH und 250 ml Wasser erwärmt, wobei bei einer Temperatur von 54O eine klare Lösung resultiert. Auf Zusatz von 500 ml Äthylenglykol wird Methanol-Wasser Gemisch abdestilliert, bis die Temperatur der Reaktionsmischung nach ca. 3 Stunden 1850 erreicht. Das Reaktionsgemisch wird weitere 4 Stunden bei dieser Temperatur belassen, abgekühlt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, wobei der gewünschte Spiroäther aus der Reaktionslösung auskristallisiert. Anschliessend nutscht man die Kristalle ab und regeneriert aus dem Filtrat durch Destillation im Vakuum 480 ml Äthylenglykol.
Die obigen Kristalle werden in Äther aufgenommen und die resultierende Ätherphase je zweimal mit 2N wässriger Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand, aus Äther kristallisiert, liefert12,44 g 2',3'-a-Tetrahy drofuran-2'-spiro-17(3-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien), Smp.
118-1190.
Beispiel 5 a) Aus einer Lösung von 20 g 2',3'-a-Tetrahydrofuran-2' spiro-17(androst-5-en-3(3-ol) in 1 Liter Toluol und 180 ml Cyclohexan werden 300 ml des Lösungsmittelgemisches abdestilliert. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab, versetzt mit 25 g Al-Isopropylat und kocht 30 min. am Rückfluss, lässt abkühlen, versetzt mit 1 Liter gesättigter wässriger Seignettesalzlösung. Die wasserdampfflüchtigen Anteile des Rohgemisches entfernt man mittels Wasserdampfdestillation und den verbleibenden Rückstand extrahiert man mit Essigester. Die organische Phase wird nacheinander mit verdünnter wässriger Salzsäure und mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Das anfallende Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Toluol-Essigester-(9:1) Gemisch 17,9 g 2',3'-a-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17(androst- 4-en-3-on) eluiert werden, die nach Kristallisation aus Aceton Petroläther bei 92-93" schmelzen.
b) Ein Gemisch von 5,35 g 2',3'-a-Tetrahydrofuran-2'spiro-17(androst-4-en-3-on) und 3,75 g Chloranil wird in 134 ml Methanol 3 Stunden am Rückfluss gekocht, mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mehrmals mit einer Lösung von 3% Natriumdithionit in 1-N wässriger Natronlauge und mit gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung bis zum Neutralpunkt gewaschen. Das nach dem Trocknen und Eindampfen der Methylenchloridphase resultierende Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Toluol-Essigester-(9:1)-Gemisch 4,1 g 2',3'-a-Tetrahydrofuran-2'-spiro- 17(androsta-4,6-dien-3-on) eluiert werden, die nach Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 97-980 schmelzen.
c) Eine Lösung von 2 g 2',3'-a-Tetrahydrofuran-2'-spiro- 17(androsta-4,6-dien-3-on) in 12 ml Methanol wird nacheinander mit 3 ml Wasser und 1 ml Thioessigsäure versetzt und 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit Essigester verdünnt und nacheinander mit 2N wässriger Natriumcarbonatlösung und mit gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung bis zum Neutralpunkt gewaschen. Das nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase resultierende Rohprodukt wird einmal aus Methanol umkristallisiert, wobei 1,08 g 2',3'- - Tetrahydrofuran-2'-spiro- 17(7 -acetylthio-androst-4-en-3-on) vom Smp. 180-1820 erhalten werden.
Beispiel 6 a) Zu einer Lösung von 6 g Lithium in 400 ml flüssigem Ammoniak gibt man bei 700 unter Rühren 5 g 2',3'-a-Tetra hydrofuran-2'-spiro- 17(3-methoxy-östra- 1,3,5 (10)-trien) zu und rührt 1 Stunde bei - 70", versetzt zuerst vorsichtig tropfenweise mit Methanol bis zur Entfärbung der blauen Reaktionslösung und darauf mit 100 ml Wasser, und lässt auf Zimmertemperatur erwärmen, wobei der grösste Teil des Ammoniaks verdampft. Das Produkt nimmt man in Essigester auf, wäscht mit gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein.
Dabei resultieren 4,84 g 2',3'-a-Tetrahydrofuran-2'-spiro- 17(3-methoxy-östra-2,5(10)-dien), die nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther bei 96-970 schmelzen (3,70 g).
b) Eine Lösung von 1 g 2',3'- -Tetrahydrofuran-2'-spiro- 17(3-methoxy-östra-2,5(10)-dien) in 100 ml Methanol wird mit 20 ml 2N wässriger Salzsäure 45 min am Rücktluss gekocht und mit Essigester verdünnt. Die Lösung wird mit gesättigter wässriger Kochsalz-lösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei erhält man 0,91 g 2',3'- -Tetrahydrnfuran-2'-spiro- 1 7(östr-4- en-3-on), die nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther (0,73 g) bei 122-123 schmelzen.
Beispiel 7
Eine Lösung von 100 mg 2',3'-a-Tetrahydrofuran-2'-spiro- 17(3-methoxy-östra-2,5(10)-dien) in 5 ml Aceton wird bei Zimmertemperatur mit 40 mg Oxalsäure in 0,6 ml Wasser versetzt, anschliessend 171/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, und mit Essigester verdünnt. Die Lösung wäscht man mit gesättiger wässriger Kochsalz-Lösung neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Das anfallende Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mitToluol-Essigester (95:5)-Gemisch 91 mg 2',3'-a-Tetrahy drofuran-2'-spiro-17(östr-5(10)-en-3-on) eluiert werden, die nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther (56 mg) bei 88890 schmelzen.
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characterized in that, according to the method of claim 1, a compound of the formula
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in which Ri stands for a lower alkyl radical, is produced and these are successively reduced with an alkali metal in liquid ammonia to a corresponding 3-lower alkoxy-oestra-2,5 (10) -diene compound and treated with a mineral acid.
8. Process for the preparation of the 17-spiro (2'-oxacyclopentane) compound of the formula
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characterized in that, according to the method of claim 1, a compound of the formula
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wherein R1 stands for a lower alkyl radical, produces and these are successively reduced with an alkali metal in liquid ammonia to a corresponding 3-lower alkoxy-oestra-2,5 (10) -diene compound and treated with oxalic acid.
The present invention relates to a new process for the preparation of steroid-17-spiro- (2'-oxacyclopentanes, in which the heterocyclic oxygen atom is in the 17ss position, namely 17-spiro- (2'-oxacyclopentane) compounds of Formulas
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wherein Rl represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical.
These compounds are particularly advantageous technical intermediates for the production of known therapeutically valuable compounds.
So z. B. some compounds with the 17-spiro (2 'oxacyclopentane) grouping can be used as therapeutic agents for antagonizing the aldosterone effect, cf. G.E. Arth et al., J. Med. Chem. 6, 617-618 (1963) (Literature A).
Other compounds with this grouping are notable for their anti-estrogenic and implant-inhibitory activity, cf. G.E. Arth, U.S. Patent No. 3,789,213 (reference B). The compounds according to the invention can be converted into corresponding spirolactones by oxidation and are therefore important intermediates for the preparation of these anti-aldosterone-active compounds, cf. G.F.
Reynolds et al., Tetrahedron Letters 1970, 5057-5059 (Ref. C).
The compounds of the formulas Ia and Ib, or further analogous 17-spiro (2'-oxocyclopentane) compounds, have hitherto been obtainable in three synthetic ways, all of which include the last step, the acid-catalyzed ring closure of a 17.21a dihydroxy-2 1- homo- 17 a-pregnane grouping using toluenesulfochloride in pyridine is common. The necessary 17.21a diol was prepared from a suitable 17-oxosteroid. According to the method of literature A, the 17-oxosteroid was treated with a Grignard compound, which was prepared from propargyl alcohol tetrahydropyranyl (2) ether, whereupon the triple bond was selectively saturated and the tetrahydropyranyl protective group was split off hydrolytically.
According to the method of literature B, the 17-oxosteroid is treated with allyl magnesium halide, the allyl double bond is hydroborated using bis- (3-methyl-2-butyl) borohydride and the trialkylborane which occurs as an intermediate is treated with alkaline hydrogen peroxide. According to method C, the lactone of a corresponding 1 7-hydroxy-17 ct-pregnan-2 1 -carboxylic acid is reduced with a complex metal hydride; the lactone is obtained from a corresponding 17-oxosteroid in a known manner by a four-stage process: treatment with alkali metal acetylide, conversion to o) -magnesium halide, carboxylation, hydrogenation.
However, none of the three methods is suitable for economical industrial application, and in particular for the preparation of the desired compounds of the formula Ia or Ib. The method according to C is hardly an option anyway, because it starts from compounds that are usually desired as end products; in addition, the whole way is 6 steps. The method according to A, the 4th
Stages counts, because of the inevitable application of the tetrahydropyranyl protective group, offers fewer advantages, because the additional asymmetric carbon atom leads to the formation of two epimers, which make it difficult to characterize and separate the product in the first and second reaction stages. In addition, the hydrogenation of the triple bond must be carried out selectively if the 5 (6) double bond in the processed derivative is to remain intact (the same is also the case with the method according to C). The method according to B, which may be superior to the others by only comprising 3 stages, is even more impaired in its application by a 5 (6) double bond: the borating reagent in the second stage is not selective enough to act alongside the reacting allyl double bond does not also attack the 5 (6) double bond.
Apart from this disadvantage, the overall yield of the method is also low: According to experimental data (cf. B, Example 9-11), the overall yield of the method was only about 12.5 percent by weight, two chromatographic separations having to be carried out in the three-stage method.
The common final stage of the methods according to A, B and C - the ring closure - is by no means problem-free, although the reaction itself generally proceeds in good yields: the free hydroxyl group in the 3-position which may be present in the starting material used is simultaneously co-tosylated. As is known, the release of the 3-hydroxyl group from the corresponding tosyl group can only be carried out through lossy detours. However, the methods according to B and C make use of those reagents which release an esterified 3 P-hydroxyl group immediately before the ring closure discussed. As a result, their applicability for the rational production of the compounds of the formulas Ia and Ib is further impaired.
It has now been found that, by cleavage of the tertiary amino group of a 17ss-hydroxy-17- (y-diniederalkylaminopropyl) steroid, an oxygen-containing spiroring and not the expected double bond is surprisingly formed. Since the amines required for this ring closure can be obtained in one step directly from the corresponding 17-oxosteroids, this process is by far the shortest route to the desired spiro compounds. In addition, the cleavage of the amino group proceeds under conditions under which neither double bonds nor free ones Hydroxyl groups are attacked, which also has a favorable effect on the yields and the purity of the end products.
The process according to the invention is characterized in that a 17-oxosteroid of the formula
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wherein R'1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical or an acyl radical, with an organometallic compound of the formula Re (CH2) 3-M (III) wherein M represents a group MgX, in which X is a halogen atom, or an alkali metal atom, and Ro denotes a diniederalkylamino group, and the resulting 17ss-hydroxy-17a (Y-diniederalkylaminopropyl) compound of the formula
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wherein Ro and R1 have the meanings given above, converted into a corresponding quaternary tri-lower alkylammonium salt, releases the corresponding quaternary base and heats it to the decomposition temperature.
Unless stated otherwise, the term denotes, wherever it occurs in connection with an organic radical, a corresponding radical with at most 7, but preferably with 1 to 4, carbon atoms.
A lower alkyl group is e.g. B. an n-propyl, isopropyl, n butyl, sec-butyl, tert-butyl, a branched or preferably straight pentyl, hexyl or heptyl radical, but especially an ethyl and especially a methyl residue.
If R'l is an acyl radical, this is derived in particular from the carboxylic acids customary in steroid chemistry; for example, monocarboxylic acids with a maximum of 18 carbon atoms, such as aliphatic carboxylic acids, in particular formic acid or a lower alkane carboxylic acid, the lower alkyl radical of which is one of the abovementioned, primarily propionic, butter, isobutter, valerian, isovalerian, quenant and diethyl acetic acid and especially capronic, trimethyl acetic and acetic acid; halogenated lower alkane carboxylic acids, such as chloroacetic acid, trichloric or trifluoroacetic acid; aromatic carboxylic acids, e.g.
B. optionally substituted by halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, by hydroxy, lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy, lower alkyl, such as the above, or nitro groups; but also corresponding dicarboxylic acids with a maximum of 12 carbon atoms, e.g. B. the succinic, glutaric, adipic and phthalic acid into consideration.
The alkyl groups of the di-lower alkylamino group Ro can be identical or different from one another. The diethylamino, methylethylamino, methylpropylamino, ethylpropylamino, dipropylamino or dibutylamino group are preferred as the lower alkylalkyl group Ro. Above all, this amino group is the dimethylamino group.
If M in formula II represents an alkali metal atom, it is, for example, a sodium or potassium atom, but especially the lithium atom. The y-di-lower alkylaminopropyl group can also be a Grignard reagent with the monohalogenated magnesium atom, i. H. form a y-di-lower alkylaminopropylmagnesium halide, such as iodide, chloride or in particular bromide. However, the particularly preferred reagent is -dimethylaminopropyllithium.
The reaction of the 17-oxosteroids of the formula IIa or IIb with a compound of the formula III is carried out in a manner known per se under conditions which are suitable for organometallic or
Grignard reactions are common. Mainly one works with the exclusion of water in an aprotic solvent or diluent, such as in an ether, e.g. B.
Diethyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, tetrahydropyran or especially tetrahydrofuran; or in a hydrocarbon, in particular an aromatic monocyclic hydrocarbon, such as benzene, toluene or one of the xylenes, or in a mixture of these solvents. The primarily formed complex is then expediently decomposed hydrolytically, for which purpose water, an aqueous saline solution or advantageously an aqueous ammonium chloride solution is used.
Even more advantageously, an aqueous solution of an acid, e.g. B. an inorganic acid, such as sulfuric acid, phosphoric acid or a hydrohalic acid, especially hydrochloric acid, or a water-miscible organic acid, e.g. B. one of the above carboxylic acids, especially a lower aliphatic carboxylic acid, and especially acetic acid. In the acidic environment, the desired reaction product released is converted into a corresponding acid addition salt. As such, it remains dissolved in the aqueous phase and can be easily separated from neutral reaction components by extraction, whereby on the one hand simple cleaning of the product and on the other hand easy regeneration of the possibly unreacted starting material is achieved.
The acid addition salts of the diniederalkylaminopropyl steroids of the formulas IVa and IVb can be prepared in a manner known per se, e.g. B. with alkalis or ion exchangers, are converted into the free bases.
If the starting material contains an esterified 3-hydroxyl group, i.e. H. if RXl in formula IIa or lIb represents an acyl radical, this is released during the reaction with the organometallic reagent.
The second stage of the process according to the invention, the elimination of the amino group Ro with ring closure, takes place under the general methodological conditions which are customary for the elimination of the tertiary amino group, i.e. H.
by thermal decomposition of the compounds of the formula IVa and IVb in the form of their quaternary bases.
The reaction is carried out under the known conditions of Hofmann's elimination by converting the di-lower alkylamino compound into the corresponding quaternary tri-lower alkylammonium salt and thermally decomposing it in the form of the corresponding quaternary base. Suitable quaternizing agents are a lower alkyl sulfate or, in particular, a lower alkyl halide, such as lower alkyl chloride, lower alkyl bromide and preferably lower alkyl iodide. The particularly preferred lower alkyl group in these quaternizing agents is the methyl group. The quaternization is carried out in excess alkylating agent, or advantageously in an organic solvent, in particular a lower alkanol, especially methanol, but also acetone, methyl ethyl ketone or ethyl acetate.
The quaternary base is released from the corresponding salt using a strong base. For this purpose, strong basic ion exchangers, silver hydroxide, thallium (I) hydroxide, and especially alkali metal hydroxides such as sodium and potassium hydroxide are used. In the case of sulfates, barium hydroxide can also be used. Water is used as solvent or diluent, optionally in the presence of an organic water-miscible solvent, e.g. B. an alcohol such as a lower alkanol, a lower glycol or glycerol. But you can also the base with a potassium or especially sodium alcoholate, for. B. release one derived from the alcohols already mentioned.
The thermolysis (thermal decomposition) is practically performed e.g. B. so that a solution of the quaternary base obtained at increasing temperature, and optionally under reduced pressure, concentrated and, if necessary, heated to the decomposition point, for example to 200 ° C. A particularly advantageous variant consists in that the quaternary salt is mixed with an equimolar amount of alkali metal hydroxide in aqueous solution, ethylene glycol is added and the mixture is concentrated by slow distillation until decomposition is complete. After cooling, the product crystallizes to a high degree of purity. It is advisable to free quaternary bases only with careful exclusion of the to process atmospheric carbon dioxide.
In a particularly preferred implementation of the process according to the invention, the 3 (3-hydroxyanodrost-5-en-17-one, or a lower aliphatic carboxylic acid ester thereof, for example one of the abovementioned carboxylic acids, and in particular its acetate) are treated , with y-dimethylaminopropyl lithium and then thermolyzed the 17a (y-dimethylaminopropyl) -androst-5-en-3P, (3-diol in the form of its quaternary hydroxide which is formed by quaternization with methyl iodide and release of the base from the methoiodide The thermolysis is preferably carried out in aqueous ethylene glycol, the product crystallizing directly from the reaction mixture in a practically pure state.
The product of the formula thus obtained
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occupies a key position as an inexpensive starting material for all steroids with the 2'-spiro-2 ', 3' 2'-spiro-2 ', 3'a-tetrahydrofuran ring. However, its difficult use has hitherto stood in the way of its technical application (cf. the synthetic methods discussed at the outset, in particular reference C). In the process according to the invention, this compound is obtained smoothly in a total yield of 70 percent by weight, based on the 17-oxosteroid consumed. Another particularly preferred starting material is the oestrone-methyl ether (3-methoxy-oestra-1, 3,5 (10) -trien-17-one), which is also advantageously processed under the preferred conditions specified above.
The end products of the formula Ia or Ib which can be obtained according to the invention can be converted into the therapeutically active spirosteroids by customary steroid chemistry processes, by dehydrating a free hydroxyl group to the oxo group, e.g. B. converts the A5-3ss hydroxy grouping into the A4-3 keto grouping, one or more double bonds, e.g. B. in positions 1- and 6-, introduces, or reductively saturates the existing double bonds, attaches a methylene or difluoromethylene bridge to a double bond, a thiocarboxylic acid to a double bond, in particular the 6 (7) double bond, or the Oxygen atom adjacent methylene group to the carbonyl group in the tetrahydrofuran ring oxidized. Some typical applications can be found in the examples below.
Among the new 17ss-hydroxy-17a- (y-diniederalkylaminopropyl) steroids of the formula IVa or IVb that appear as intermediates
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17a (y-dimethylaminopropyl) androst-5 en-3 (3.27 (3-diol and 17a (y-dimethylaminopropyl) -3 methoxy-oestras-1) are particularly suitable for the further conversion according to the invention, 3,5 (10) -trien-17ss-ol, and the methoiodides.
Among the addition salts of the intermediates of the formula IVa or IVb obtained are on the one hand acid addition salts, on the other hand quaternary salts, e.g. B. Understand methosalts. The former arise from the addition of an organic or inorganic acid, preferably one which is suitable for the formation of therapeutically or industrially usable salts, to the tertiary amino group.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, aliphatic, carbocyclic, optionally aromatic, or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, amber, glycolic, lactic, apple , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic, pyruvic or levulinic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxy-benzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic, ethylenesulfonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; or anthraquinone disulfonic acid.
These or other acid addition salts of the new compounds, such as. B. the picrates or perchlorates, can be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into these salts, separating them and in turn freeing the bases from them. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their acid addition salts, in the preceding and the following, the free bases are to be understood as meaningful and expedient, if appropriate also the corresponding acid addition salts.
The addition salts referred to as quaternary salts are to be understood in particular to be those which are formed by adding a lower alkyl ester of a strong inorganic or organic acid to the tertiary amino group, as a result of which this is quaternized. As the ester-forming strong organic acids come in particular organic, for. B. aliphatic and carbocyclic, sulfonic acids, such as methane, trifluoromethane, camphor, benzene, p-bromobenzene- or toluene-sulfonic acid. Among the inorganic
In this context, acids are especially the
Sulfuric acid, perchloric acid and primarily the hydrogen halides to mention, among the latter then in particular the chlorine and bromine, but especially the hydroiodic acid.
The lower alkyl radical is preferably one of the abovementioned, but especially the methyl radical; in this case these quaternary salts are called metho salts. The quaternary compounds are referred to as salts of the corresponding 17a- (y-tri-lower alkylammonium propyl) steroids. The methoiodides mentioned as preferred are also known as iodomethylates.
The 17-oxosteroids used as starting materials are known or can be prepared by known methods.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius. Examples 1 to 4 relate to the process according to the invention itself, the remaining examples (5-7) show some synthetic possibilities for producing known therapeutically active compounds.
Example 1 a) A solution of 45.6 g of 3ss-hydroxy-androst-5-en-17-one in 1120 ml of absolute tetrahydrofuran is cooled to + 2.50 by external cooling. Then 10 g of bare lithium wire cut into small pieces are added under nitrogen and dropwise at +2.5 with stirring at high speed
80 ml of 1-chloro-3-dimethylamino-propane. As soon as the reaction temperature exceeds + 50, the external cooling is intensified so that the internal temperature of the reaction mixture rises to a maximum of 150 in the course of half an hour. The internal temperature is kept at 10 to 120 for a further half hour, and then 2 portions of 10 ml each of the chloramino base are added with stirring in a nitrogen atmosphere at intervals of 25 min at 10 to 120.
The reaction mixture is stirred for a further 23/4 hours at room temperature, filtered off from the unreacted lithium residues and mixed with 4 liters of ice-cold 10 percent aqueous acetic acid. Neutral by-products and unreacted starting material are extracted with ethyl acetate from this solution. The aqueous phase is made alkaline with stirring using 550 ml of 10N sodium hydroxide solution, the desired 17a- (y-dimethylaminopropyl) -androst-5-en-3 ss, 17 (3-diol being obtained in crystalline form. The crystals are filtered off with suction , washed neutral with plenty of water and dried in vacuo at 50OC
Crystallization from methanol-water an mp of 179 181 "is achieved.
b) 70 ml of methyl iodide is added to a solution of 42 g of 17a- (y-dimethylaminopropyl) androst-5-en-3ss, 17ss-diol in 420 ml of methanol at room temperature. The quaternary methoiodide of the above amine [17a- (y-trimethylammoniumpropyl) -androst-5-en-3 (3, 17ss-diol-iodide] crystallizes out after a short time Vacuum dried, yield 53.9 g, mp 288-2890 (decomposition).
The above salt (10.3 g) is dissolved in hot 100 ml of methanol, 20 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution and 100 ml of water are added and the mixture is heated to about 650 until a clear solution results. 200 ml of ethylene glycol are added to the reaction mixture and the solvents are slowly distilled off until the internal temperature reaches about 1850, whereupon the mixture is left at this temperature for 6 hours. After cooling, the 2 ', 3'-a-tetrahydrofuran-2'-spiro-17 (androst-5-en3 (3-ol) crystallizes out of the reaction solution. The crystals are filtered off with suction, washed with a little ethylene glycol and lots of water and Dried to constant weight in vacuo at 600. Yield: 5.86 g, mp 191-1930.
Example 2
50 g of 17a- (y-dimethylaminopropyl) -androst-5-en-3 ss, 17ss-diol are dissolved in hot 500 ml of methanol, cooled to room temperature and mixed with 85 ml of methyl iodide. The methoiodide precipitates after a short time. 500 ml of methanol are added and the excess methyl iodide is removed by distilling off 500 ml of solvent. The hot suspension is then mixed with 135 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution and 500 ml of water, warmed briefly and a clear solution is obtained at an internal temperature of about 650. 1000 ml of ethylene glycol are added to this and the solvents are slowly distilled off until an internal temperature of 1801850 is reached. The trimethylamine cleavage starts at 1100.
When the reaction solution is subsequently cooled to room temperature, the 2 ', 3' a-tetrahydrofuran-2 / -spiro-17 (androst-5-en-3ss-ol) crystallizes out. The crystals are filtered off, washed neutral with water and dried at 600 in a water jet vacuum. Yield: 40.5 g; M.p. 191-1930.
Example 3
Analogously to the example given in Example la, 45 g of 3 ss-hydroxy-androst-5-en-17-one is reacted with a total of 100 ml of 1-chloro-3 - diethylaminopropane and lithium, as a result of which the 17a- (y-diethylaminopropyl) -androst -5-en-3 ss, 17 ss-diol is formed, which melts at 1440 after crystallization from methanol-water. According to the method of Example 1b, this compound is first of all converted into the corresponding methoiodide [17a- (y-diethylmethylammonium propyl) -androst-5-en-3 ss-diol-iodide], mp. 281-2830 (decomposition) after crystallization Methanol, converted and subjected to this as a corresponding quaternary base of the thermolysis according to Example 1b.
The resulting product of mp. 191-1930 is identical to that obtained in Example 1.
Example 4 a) 44 g of oestrone-3-methyl ether are reacted in 1.5 liters of absolute tetrahydrofuran with 10 g of lithium wire and a total of 100 ml of 1-chloro-3-dimethylamino-propane as in Example 1.
The reaction mixture is separated from the excess lithium, poured onto 4 liters of 10 percent aqueous acetic acid and extracted three times with 1 liter of ethyl acetate. The ethyl acetate extracts are washed with a further 4 liters of 10 percent aqueous acetic acid and with plenty of water to the neutral point, dried and evaporated in vacuo. 11.52 g of pure oestrone-3-methyl ether is recovered from the resulting neutral part (18 g) by single crystallization from methylene chloride ether.
The acetic acid, aqueous portions of the workup are made alkaline with 1.4 liters of 10N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether. The resulting ether extracts are washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. This gives 26.7 g of 17a- (y-dimethylaminopropyl) -3-methoxy-estra-1,3,5- (10) -triene-17 (3-ol) which, after crystallization from methylene chloride ether, contains pentane at 11 > 112 melt.
b) A solution of 26.7 g of 17 - (y-dimethylaminopropyl) 3-methoxy-oestra-1,3, 5 (10) -tnen-17 B-ol in 240 ml of methanol is mixed with 42 ml of methyl iodide at room temperature.
After about 1 hour the methoiodide of the starting base [the 17a- (y-trimethylammonium propyl) -3-methoxy-oestra- 1,3,5 (10) -triene-17ss-ol-iodide] begins to crystallize out of the solution. The mixture is cooled to -100 and left at this temperature for 2 hours. The crystals are then filtered off, washed with cold methanol (-100) and dried in vacuo. Yield 30.85 g, mp 2212230 (decomposition).
The above salt (25.6 g) is heated in 250 ml of methanol with 50 ml of 1N aqueous NaOH and 250 ml of water, a clear solution resulting at a temperature of 54O. After adding 500 ml of ethylene glycol, the methanol-water mixture is distilled off until the temperature of the reaction mixture reaches about 3 hours in 1850. The reaction mixture is left at this temperature for a further 4 hours, cooled and left to stand overnight at room temperature, the desired spiroether crystallizing out of the reaction solution. The crystals are then filtered off and 480 ml of ethylene glycol are regenerated from the filtrate by distillation in vacuo.
The above crystals are taken up in ether and the resulting ether phase is washed twice with 2N aqueous hydrochloric acid, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The evaporation residue, crystallized from ether, gives 12.44 g of 2 ', 3'-a-tetrahydrofuran-2'-spiro-17 (3-methoxy-oestra-1,3,5 (10) -triene), mp.
118-1190.
Example 5 a) From a solution of 20 g of 2 ', 3'-a-tetrahydrofuran-2' spiro-17 (androst-5-en-3 (3-ol) in 1 liter of toluene and 180 ml of cyclohexane, 300 ml of The reaction mixture is cooled, 25 g of Al-isopropylate are added and the mixture is refluxed for 30 minutes, allowed to cool, 1 liter of saturated aqueous Seignette salt solution is added, the steam-volatile portions of the crude mixture are removed by steam distillation and the remaining residue is extracted The organic phase is washed successively with dilute aqueous hydrochloric acid and with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in a water jet vacuum.
The resulting crude product is chromatographed on silica gel, 17.9 g of 2 ', 3'-a-tetrahydrofuran-2'-spiro-17 (androst-4-en-3-one.) Using toluene / ethyl acetate (9: 1) mixture ) are eluted, which melt after crystallization from acetone petroleum ether at 92-93 ".
b) A mixture of 5.35 g of 2 ', 3'-a-tetrahydrofuran-2'spiro-17 (androst-4-en-3-one) and 3.75 g of chloranil is refluxed in 134 ml of methanol for 3 hours boiled, diluted with methylene chloride and washed several times in succession with a solution of 3% sodium dithionite in 1N aqueous sodium hydroxide solution and with saturated aqueous sodium chloride solution to the neutral point. The crude product resulting after drying and evaporation of the methylene chloride phase is chromatographed on silica gel, 4.1 g of 2 ', 3'-a-tetrahydrofuran-2'-spiro-17 (androsta. 4.1 g of toluene / ethyl acetate (9: 1) -4,6-dien-3-one) are eluted, which melt after crystallization from acetone-hexane at 97-980.
c) A solution of 2 g of 2 ', 3'-a-tetrahydrofuran-2'-spiro-17 (androsta-4,6-dien-3-one) in 12 ml of methanol is successively mixed with 3 ml of water and 1 ml of thioacetic acid added and stirred for 3 hours at room temperature, diluted with ethyl acetate and washed successively with 2N aqueous sodium carbonate solution and with saturated aqueous common salt solution to the neutral point. The crude product resulting after drying and evaporation of the organic phase is recrystallized once from methanol, 1.08 g of 2 ', 3'- - tetrahydrofuran-2'-spiro- 17 (7 -acetylthio-androst-4-en-3- on) from mp 180-1820.
Example 6 a) 5 g of 2 ', 3'-a-tetra hydrofuran-2'-spiro-17 (3-methoxy-oestras-1, 1) are added at 700 with stirring to a solution of 6 g of lithium in 400 ml of liquid ammonia. 3.5 (10) -triene) and stirred for 1 hour at - 70 ", first carefully added dropwise with methanol until the blue reaction solution was decolorized and then with 100 ml of water, and allowed to warm to room temperature, the majority of the ammonia The product is taken up in ethyl acetate, washed neutral with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
This results in 4.84 g of 2 ', 3'-a-tetrahydrofuran-2'-spiro-17 (3-methoxy-oestra-2,5 (10) -diene), which after crystallization from acetone-petroleum ether at 96-970 melt (3.70 g).
b) A solution of 1 g of 2 ', 3'- tetrahydrofuran-2'-spiro-17 (3-methoxy-oestra-2,5 (10) -diene) in 100 ml of methanol is mixed with 20 ml of 2N aqueous hydrochloric acid 45 min refluxed and diluted with ethyl acetate. The solution is washed neutral with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. This gives 0.91 g of 2 ', 3'- -tetrahydrnfuran-2'-spiro- 1 7 (oestr-4- en-3-one), which after crystallization from acetone-petroleum ether (0.73 g) at 122 -123 melt.
Example 7
A solution of 100 mg of 2 ', 3'-a-tetrahydrofuran-2'-spiro-17 (3-methoxy-oestra-2,5 (10) -diene) in 5 ml of acetone is dissolved at room temperature with 40 mg of oxalic acid in 0 , 6 ml of water, then stirred for 171/2 hours at room temperature, and diluted with ethyl acetate. The solution is washed neutral with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The resulting crude product is chromatographed on silica gel, 91 mg of 2 ', 3'-a-tetrahydrofuran-2'-spiro-17 (oestr-5 (10) -en-3-) being mixed with toluene-ethyl acetate (95: 5). on) are eluted, which melt after crystallization from acetone-petroleum ether (56 mg) at 88890.