DE2617295A1

DE2617295A1 - Verfahren zur herstellung von spiroverbindungen der steroidreihe

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Publication number: DE2617295A1
Application number: DE19762617295
Authority: DE
Inventors: Georg Dr Anner; Adrian Prof Dr Marxer; Charles Dr Meystre; Hansuli Dr Wehrli
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1975-04-25
Filing date: 1976-04-21
Publication date: 1976-11-04
Also published as: NL7604378A; DE2617295C2; MX3151E; US4054563A; JPS51128959A; FR2309565A1; FR2309565B1; GB1536771A

Description

CiBA-GtIGYAG, CH-4002 Basol (Schweiz*

LV"'

Case'4-9869 /1+2 Deutschland

Verfahren zur Herstellung von Spiroverbindungen der Steroidreihe.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Steroid-17-spiro-(2'-oxacycloalkanen), insbesondere von solchen, worin sich das heterocyclische Sauerstoffatom in 17ß-Stellung befindet.

Das chemisch neuartige erfindungsgemä'sse Verfahren betrifft insbesondere die Herstellung der 17-Spiro-(2^!-oxacyclopentan)- -Verbindungen der allgemeinen Formel

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worin R.. für ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest steht, und welche eine Doppelbindung in 5-Stellung und eine 10-ständige Methylgruppe, oder drei Doppelbindungen in den Stellungen 1,3 und 5(10), enthalten und eine zusätzliche Doppelbindung in der Stellung 9(11) enthalten können.

Diese Verbindungen sind besonders vorteilhafte technische Zwischenprodukte zur Herstellung von bekannten therapeutisch wertvollen Verbindungen oder deren neuen Analogen.

So sind z.B. einige Verbindungen mit der 17-Spiro- -(2'-oxacyclopentan)-Gruppierung als Therapeutika zur Antagonisierung der Aldosteron-Wirkung verwendbar, vgl. G. E. ARTH et al·.; J. Med. Chem. j3, 617-618 (1963)(Literaturangabe A). Andere Verbindungen mit dieser Gruppierung zeichnen sich durch anti- -östrogene und implantationshemmende Wirksamkeit aus, vgl. G.E. ARTH: U.S. Patent Nr.3,798,213 (Literaturangabe B) Die erfindungsgelassen Verbindungen können durch Oxidation in entsprechende Spirolaktone übergeführt werden und sind deshalb wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung dieser anti-aldostercn- -wirksamen Verbindungen, vgl. G.F. REYNOLDS et al.: Tetrahedron Letters 1970,5057-5059 (Literaturangabe C).

Die Verbindungen der Formel I, oder weitere analoge 17-Spiro- -(2'-oxacyclopentan)-Verbindungen, waren bisher auf drei synthetischen Wegen erhältlich, denen allen die letzte Stufe,

der sSureketalysierte Ringschluss einer M7,21a-Dihydroxy-21-hoir.o- -17a-pregnan-Gruppierung mittels Toluolsulfochlorid in Pyridir-, gemeinsam ist. Das notwendige 17;21a-Diol wurde jeweils aus einem geeigneten 17-Oxosteroid hergestellt. Getna"ss der

Ρ. Π 9 B 4 5 / 1 Π 4 7

2 6 1 7 ? 9 b

Methode der Literaturangabe A wurde das 17-Oxosteroid mit einer Grignard-Verbindung behandelt,- welche aus Pr op ar gyl alkohol- tetrahydropyranyl (2)-k'ther zubereitet wurde, worauf die Dreifachbindung selektiv abgesättigt und die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppe hydrolytisch abgespalten wurde.- Gemäss der Methode der Literaturangabe B behandelt man das 17-Oxosteroid mit Allylmagnesiunihalogenid, hydroboriert die Allyl-Doppelbindung mittels Bis-(3-raethyl-

-2-butyl)borohydrid und behandelt das als Zwischenprodukt auftretende Trialkylboran mit alkalischem Wasserstoffperoxid.

Gemäss Methode C reduziert man das Lakton einer entsprechenden 17-Hydroxy-17a-pregnan-21-carbonsäure mit einem komplexen Metallhydrid; das Lakton erhält man aus einem entsprechenden 17-Oxosteroid in bekannter Weise nach einem vierstufigen Verfahren: Behandlung mit Alkalimetallacetylid, Umwandlung zum 6)-Magnesiumhalogenid, Carboxylierung, Hydrierung.

Keine der drei Methoden ist jedoch für eine wirtschaftliche technische Anwendung, und insbesondere für die Herstellung der gewünschten Verbindungen der Formel I, geeignet .·.'.. Die::Methode gemäss" C kommt ohnehin kaum in Frage, weil sie von Verbindungen ausgeht, die man meistens als Endstoffe wünscht; zudem beträgt der ganze Weg 6 Stufen. Die Methode gemäss A , die 4 Stufen zählt, bietet schon wegen der unumgänglichen Anwendung der Tetrahydropyranyl- -Schutzgruppe weniger Vorteile, weil das zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffatom zur Bildung von zwei Epimeren führt, die die Charakterisierung und Abtrennung des Produktes in der ersten und zweiten Reaktionsstufe erschweren. Zudem muss ' die Hydrierung der Dreifachbindung selektiv geführt werden, wenn in dem verarbeiteten Derivat die 5 (6)-Doppelbindung unversehrt

' .· 80984 B/1047

bleiben soll (dasselbe ist auch der Fall bei der Methode nach Cj. Die Methode gemäss B, die den anderen überlegen sein dürfte, indem sie nur 3 Stufen umfasst, ist aber in ihrer Anwendungsmöglichkeit durch eine 5(6)-Doppelbindung noch mehr beeinträchtigt: das Borierungsreagens in der zweiten Stufe wirkt nicht selektiv genug, um neben der reagierenden Allyldoppelbindung nicht auch die 5 (6)-Doppelbindung anzugreifen. (Was hier über die 5 (6)-Doppelbindung gesagt wurde, gilt in mindestens gleichem Ausmasse auch für die gegebenenfalls anwesende 9(11)-Doppelbindung.) Abgesehen von diesem Nachteil ist auch die Gesamtausbeute der Methode gering: Laut experimentellen Angaben (vgl. B>, Beispiel 9-11) betrug die Gesamtausbeute des Verfahrens lediglich ca. 12,5 Gewichtsprozent, wobei im dreistufigen Verfahren zwei chromatographische Trennungen durchgeführt werden mussten.

Die gemeinsame letzte Stufe der Methoden gemäss A,B und C - der Ringschluss - ist auch keineswegs problemlos, obwohl die Reaktion selbst im allgemeinen mit guten Ausbeuten verläuft: Die im verwendeten Ausgangstoff gegebenenfalls vorhandene freie Hydroxylgruppe in 3-Stellung wird gleichzeitig mit-tosyliert. Die Freisetzung der 3-Hydroxylgruppe aus der entsprechenden Tosyloxygruppe ist aber bekanntlich nur auf verlustreichen Umwegen durchführbar. Die Methoden gemäss B und C bedienen sich aber unmittelbar vor dem besprochenen Ringschluss solcher Reagenzien, die eine veresterte 3/3-Hydroxylgruppe freisetzen. Dadurch ist ihre Anwendbarkeit für eine rationelle Herstellung der Verbindungen der Formel I noch weiter beeinträchtigt.

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Es wurde nun gefunden, dass durch Abspaltung der

tertiären Amino gruppe eines 17j3-Hydroxy-17-(7-diniederalkyl·-

-ammopropyl)-steroids überraschenderweise ein sauer — stoffhaltiger Spiroring und nicht die zu erwartende Doppelbindung gebildet wird. Indem die zu diesem Ringsschluss benötigten Amine in einer Stufe direkt aus den entsprechenden 17-Oxosteroiden erhältlich sind, stellt dieses Verfahren den weitaus kürzesten Syntheseweg zu den gewünschten Spiro- -Verbindungen dar. Zudem verläuft die Abspaltung der Arninogruppe unter Bedingungen, unter denen weder Doppelbindungen noch freie Hydroxylgruppen angegriffen werden, was sich auch auf die Ausbeuten und die Reinheit der Endstoffe günstig auswirkt.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 17-Oxosteroid der allgemeinen Formel

RjO

(II)

worin RJ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder einen Acylrest bedeutet, und welches eine Doppelbindung in 5-Stellung und eine 10-ständige Methylgruppejoder drei Doppelbindungen in den Stellungen 1,3 und 5(10), enthaltend eine zusätzliche Doppelbindung in der Stellung 9(11) enthalten kann, mit einer Organometal!verbindung der Formel

R-(CH₉K-M (III)

worin M für eine Gruppierung MgX, in welcher X ein Halogenatom ist, oder für ein Alkalimetallatom steht, und R eine

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Diniederalkylaminogruppe bedeutet, umsetzt und die entstandene 17/3-Hydroxy-17a- (7-diniederalkylarainopropyl) -Verbindung der allgemeinen Formel

worin R und R. die oben angegebenen Bedeutungen hat und welche Doppelbindungen und gegebenenfalls die Methylgruppe in den oben angegebenen Stellungen enthält, unter Ringschluss desaminiert.

Sofern nicht anderweitig angegeben, bezeichnet der Begriff "nieder", wo immer er im Zusammenhang mit einem organischen Rest vorkommt, einen entsprechenden Rest mit höchstens 7, vorzugsweise aber mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Ein Niederalkylrest ist z.B. ein n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyi-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, ein verzweigter oder vorzugsweise gerader Pentyl-, Hexyl- oder Heptyl- Rest, insbesondere aber ein Aethyl- und vor allem ein Methyl-Rest.

Ist R 4 ein Acylrest, leitet sich dieser insbesondere von den in der Steroidchemie üblichen Carbonsäuren ab; beispielsweise kommen Monocarbonsäuren mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Carbonsäuren, insbesondere die Ameisensäure oder eine Niederalkancarbonsäure, deren Niederalkylrest

einer der oben genannten ist, in erster Linie die Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian, Oenanth- und Diäthylessigsäure und vor allem die Capron-, Trimethylessig- und Essigsäure; halogenierte Niederalkancarbonsäuren, wie die Chloressigsäure, Trichlor- oder Trifluor- -essigsäure; aromatische Carbonsäure!, z.B. gegebenenfalls durch Halogen, wie'Fluor-, Chlor- oder Brom-, durch Hydroxy-, Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder Aethoxy-, Niederalkyl-, wie die oben genannten, oder Nitrogruppen substituierte Benzoesäuren; aber auch entsprechende Dicarbonsäuren mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, z.B. die Bernstein-, Glutar-, Adipin- und Phthalsäure, in Betracht,

Die zusätzliche 9 (11)-Doppelbindung kommt vorzugsweise in den Verbindungen vor, die die 5(6)-Doppelbindung neben der 10-Methylgruppe enthalten.

Die Substituenten der Diniederalkylaminogruppe R_Q können gleich oder voneinander verschieden sein. Bevorzugt als die Diniederalkylaminogruppe R_q kommt die Diäthylamino-, Methyläthylamino-, Methyl-propyl-amino-, Aethyl-propyl-amino-, Dipropylamino- oder Dibutylamino-gruppe in Betracht. Vor allem ist diese Aminogruppe aber die Dimethylaminogruppe.

Wenn M in.der Formel III ein Alkalimetallatom darstellt, so ist es beispielsweise ein Natrium-oder Kalium-, vor allem aber das Lithiumatom. Der 7-Diniederalkylaminopropylrest kann aber auch mit dem monohalogenierten Magnesiumatom ein Grignard-Reagens, d.h. ein 7-Diniederalkylaminopropylmagnesium-halogenid, wie -jodid, -chlorid oder insbesondere

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-bromid bilden. Das besonders bevorzugte Reagens ist jedoch das 7-Dimethylaminopropyllithium.

Die erfindungsgemässe Umsetzung der 17-Oxosteroide der Formel II erfolgt in an sich bekannter Weise unter Bedingungen, die für Organometall- bzw. Grignard-Reaktionen üblich sind. Vornehmlich arbeitet man unter Ausschluss von Wasser, in einem aprotischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie in einem Aether, z.B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Aethylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldimethyläther, Tetrahydropyran oder vor allem Tetrahydrofuran; oder in einem Kohlenwasserstoff, insbesondere einem aromatischen monocyclischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder einem der Xylole, oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel. Zweckmässig wird anschliessend der primär gebildete Komplex hydrolytisch zersetzt, wozu man Wasser, eine wässrige Kochsalzlösung oder vorteilhaft eine wässrige Ammoniumchloridlösung verwendet. Noch vorteilhafter verwendet man zur Hydrolyse eine wässrige Lösung einer Säure, z.B. einer anorganischen Saure, wie der Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einer Halogenwasserstoff säure, insbesondere der Chlorwasserstoffsäure, oder einer mit Wasser mischbaren organischen Säure, z.B. einer der oben genannten Carbonsäuren, insbesondere einer niederaliphatischen Carbonsäure, und vor allem der Essigsäure. Im sauren Milieu wird das freigesetzte gewünschte Reaktionsprodukt in ein entsprechendes Säureadditionssalz umgewandelt.

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Als solches bleibt es in der wässrigen Phase gelöst und lässt sich leicht von neutralen Reaktionskomponenten durch Extraktion trennen, wodurch einerseits eine einfache Reinigung des Produktes, andererseits eine leichte Regenerierung des gegebenenfalls unumgesetzten Ausgangsstoffes"erreicht wird.

Die Säureadditionssalze der Diniederalkylarninopropylsteroide der Formel IV können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Basen übergeführt werden.

Wenn der Ausgangsstoff eine veresterte 3-Hydroxylgruppe enthält, d.h. wenn Rj_ in der Formel II für einen Acylrest steht, so wird diese während der Umsetzung mit dem Organometall-Reagens freigesetzt.

Die zweite Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens, die Desaminierung mit Ringschluss, erfolgt unter den allgemeinen methodischen Bedingungen, welche für die Abspaltung der tertiären Aminogruppe üblich sind, d.h. durch thermische Zersetzung der Verbindungen der Formel IV in Form ihrer quaternären Basen.

Die Reaktion führt man unter den an.sich bekannten Bedingungen der Hofmannschen Eliminierung durch, indem man die Diniederalkylaminoverbindung in das entsprechende quaternäre Triniederalkylammoniumsalz umwandelt und dieses in Form der entsprechenden quaternären Base thermisch zersetzt. Als Quaternisierungsmittel ist ein Diniederalkylsulphat oder

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insbesondere ein Niederalky !.halogenid, wie Niederalkylchlorid, Niederalkylbromid und vorzugsweise Niederalkyljodid, geeignet. Besonders bevorzugte Niederalkylgruppe in diesen Quaternisierungsmitteln ist die Methylgruppe. Die Quaternisierung führt man in überschüssigem Alkylierungsmittel,. oder vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere einem Niederalkanol, vor allem Methanol, aber auch Aceton, Methylethylketon oder Aethylacetat, durch. Die quaternäre Base wird aus dem entsprechenden Salz mittels einer starken Base freigesetzt. Zu diesem Zwecke nimmt man stark basische Ionenaustauscher, Silberhydroxid, Thallium(I)-hydroxid, und vor allem Alkalimetallhydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid. Im Falle von Sulphaten kann man auch Bariumhydroxid verwenden. Als Lösungsoder Verdünnungsmittel dient Wasser, gegebenenfalls in Anwesenheit eines organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. eines Alkohols, wie eines Niederalkanols, eines niederen Glykols oder des Glycerins. Man kann aber die Base auch mit einem Kalium- oder insbesondere Natriuir- -alkoholat, z.B. einem von den bereits erwähnten Alkoholen abgeleiteten, freisetzen. -Die Thermolyse (thermische Zersetzung) führt man praktisch z.B. so aus, dass man eine erhaltene Lösung der quaternären Base bei steigender Temperatur, und gegebenenfalls unter vermindertem Druck, konzentriert und, wenn notwendig, bis zum Zersetzungspunkt, beispielsweise auf 200⁰C, aufheizt. Eine besonders vorteilhafte Variante

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besteht darin, dass man das 'quaternäre Salz mit einer aequi-■ molaren Menge Alkalimetallhydroxid in wässriger Lösung versetzt, Aethylenglykol zufügt und das Gemisch bis zur Vollendung der Zersetzung durch langsame Destillation konzentriert. Nach Erkalten kristallisiert das Produkt in hohem Reinheitsgrad aus. Es ist empfehlenswert, freie quaternäre Basen nur unter sorgfältigem Ausschluss des atmosphärischen Kohlendioxids zu verarbeiten.

Bei einer besonders bevorzugten Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens behandelt man das 3/3-Hydroxyandrost-5-en-17-on, oder einen niederen aliphatischen Carbonsäurester davon, z.B. einen der oben genannten Carbonsäuren, und insbesondere sein Acetat, mit 7-Dimethylaminepropyllithium und thermolysiert anschliessend das gebildete 17a-(7-Dimethylaminopropyl)-androst-5-en-3ß,17ß-diol in Form seines quaternären Hydroxids, das durch Quaternisierung mit Methyljodid und Freisetzung der Base aus dem Methojodid mit einer aequimolaren Menge Natriumhydroxid hergestellt wurde. Die Thermolyse führt man vorzugsweise in wässrigem Aethylenglykol durch, wobei das Produkt in praktisch reinem Zustand direkt aus der Reaktionsmischung auskristallisiert. Das so erhaltene Produkt der Formel

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HO

nimmt eine Schlüsselstellung als ein günstiger Ausgangsstoff für alle Steroide mit dem V -Spiro-2¹ ,3'a-tetrahydrofuran- -Ring ein. Seiner technischen Anwendung stand aber bisher seine schwere Zugänglichkeit im Wege (vgl. die eingangs diskutierten Synthesemethoden, insbesondere Literaturangabe C)· Bei dem erfindungsgemessen Verfahren erhält man diese Verbindung glatt in der Gesamtausbeute von 70 Gewichtsprozent, bezogen

auf das verbrauchte 17-Oxosteroid. Ganz analog verläuft das erfindungsgemässe Verfahren bei den entsprechenden 9(11)-Verbindungen. Ein anderer besonders bevorzugter Ausgangstoff ist der Oestron-methyläther (3-Methoxy-östra-l,3,5(10)-trien-17-on), welcher unter den vorangehend angegebenen bevorzugten Bedingungen auch vorteilhaft verarbeitet wird.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Endstoffe der Formel I können in die therapeutisch wirksamen Spirosteroide durch übliche Verfahren der Steroidchemie umgewandelt werden, indem man eine freie Hydroxylgruppe zur Oxogruppe dehydriert, z.B. die Δ -3ß-Hydroxygruppierung in die Λ -3-Ketogruppierung umwandelt, eine oder mehrere Doppelbindungen, z.B. in die Stellung 1- und 6-, einführt, oder die bestehenden Doppelbindungen reduktiv absättigt, eine Methylen- oder Difluormethylenbrücke an eine Doppelbindung anlagert, eine Thiocarbonsäure an eine Doppelbindung, insbesondere die

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6(7)-Doppelbindung anlagert oder die dem Sauerstoffatom benachbarte Methylengruppe zur Carbonylgruppe in dem Tetrahydrofuranring oxydiert. Einige typische Anwendungsmöglichkeiten sind in den nachfolgenden Beispielen zu finden, insbesondere die Herstellung des bisher unbekannten 2',3'-a-Tetrahydrofuran-2'- -spiro-17[androsta-4,6,9(ll)-trien-3-ons].

Die vorliegende Erfindung umfasst auch die als Zwischenprodukte auftretenden neuen 17/3-Hydroxy-17a-(7-diniederalkylaminopropyl)-steroide, sowie das oben beschriebene Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere hervorgehoben sind Verbindungen der allgemeinen Formel

. ■■ OH

(CH₂)3

(IV)

worin R für eine Diniederalkylaminogruppe und R.. für ein Wasserstoffatom oder einen NiederalkyIrest steht und welche eine Doppelbindung in 5-Stellung und eine lO-ständige Methylgruppejoder drei Doppelbindungen in den Stellungen l_a3 und 5(10), enthalten und eine zusätzliche Doppelbindung in der Stellung 9(11) enthalten können, sowie Additionssalze dieser Verbindungen.

Unter diesen Verbindungen eignen sich für die erfindungsgemässe weitere Umwandlung insbesondere das 17a-(7-Dime thy I amino propyl) -androst-5-en-3ß ,17/3-diol, das 17a- (7-Dimethylaminopropyl) •randrosta-5 ,9(ll)-dien-3ß ,17ß-diol und das 17a-(7-Dimethylaminopropyl)-3-methoxy-östra-l ,3 ,5 (10)-trien-17ß-ol, sowie ihre Methojodide,

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Unter den Additionssalzen der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel IV sind einerseits Säureadditionssalze, andererseits quaternäre Salze, z.B. Methosalze zu verstehen. Die ersteren entstehen durch Addition einer organischen oder anorganischen Säure, vorzugsweise einer solchen, die zur Bildung von therapeutisch oder technisch verwendbaren Salzen geeignet ist, an die tertiäre Aminogruppe. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatisch^ , carbocyclische, gegebenenfalls aromatische, oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen, Essig, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel- , Wein-, Zitronen-, Ascorhin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben- oder Lävulinsäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphathalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; oder Anthrachinondisulfonsäure.

Diese oder andere Säureadditionssalze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in diesartige Salze überführt, diese abtrennt und aus ihnen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Säureadditionssalze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden

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Säureadditionssalze zu verstehen.

Unter den als quaternäre Salze bezeichneten

Additionssalzen sind insbesondere solche zu verstehen, die durch Addition eines Niederalkylesters einer starken anorganischen oder organischen Säure an die tertiäre Aminogruppe entstanden sind, wodurch diese quaternisiert wird. Als die ester-bildenden starken organischen Säuren kommen insbesondere organische, z.B. aliphatische und carbocyclische, Sulfonsäuren in Betracht, wie Methan-, TrifluormethanT, Kampher-, Benzol-, p-Brombenzol- oder Toluol-sulfonsäure. Unter den anorganischen Säuren sind in diesem Zusammenhang insbesondere die Schwefelsäure, Perchlorsäure und in erster Linie die Halogenwasserstoff säur en zu erwähnen, unter den letzten dann insbesondere die Chlor- und Brom-, vor allem aber die Jod-wasserstoffsäure. Der Niederalkylrest ist vorzugsweise einer der oben genannten, vor allem jedoch der Methylrest; in diesem Fall sind diese quaternären Salze als Methosalze bezeichnet. Die erfindun£;3-gemässen quaternären Verbindungen bezeichnet man als Salze der entsprechenden 17a-(7-Triniederalkylammoniumpropyl)-Steroide. Die als bevorzugt erwähnten Methojodide sind auch als Jodmethylate bekannt. ■

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen

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CIBA-ÖEIGY AG

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Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrenssehritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.

Für die erfindungsgemassen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 17-Oxosteroide sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben, ohne damit den Umfang der Erfindung zu beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben, Beispiele 1 bis 3, 7, 8 und 12 bis 15 betreffen das erfindungsgemässe Verfahren selbst, die übrigen Beispiele zeigen einige synthetische Möglichkeiten zur Herstellung bekannter oder neuer therapeutisch wirksamer Verbindungen.

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Beispiel 1

Eine Lösung von 45,6 g 3ß-Hydroxy-androst-5-en-17-on in 1120 ml absolutem Tetrahydrofuran wird durch externe Kühlung auf +2,5° abgekühlt. Dann gibt man unter Stickstoff -10 g in kleine Stücke zerteilten blanken Lithium-Draht zu und tropft bei +2,5° unter Rühren mit hoher Geschwindigkeit 80 ml l-Chlor-3-dimethylamino-propan zu. Sobald die Reaktionstemperatur + 5° übersteigt, wird die externe Kühlung intensiviert, sodass die Innentemperatur des Reaktionsgemisches im Verlaufe einer halben Stunde auf maximal 15° ansteigt. Die Innentemperatur wird eine weitere halbe Stunde bei 10 bis gehalten und anschliessend werden unter Rühren in Stickstoffatmosphäre im Zeitabstand von 25 Min. bei 10 bis 12° noch 2 Portionen von je 10 ml der Chloraminobase zugegeben. Die Reaktionsmischung rührt man noch 2 3/4 Std. bei Zimmertemperatur, filtriert von den unumgesetzten Lithiumresten ab und versetzt mit 4 Liter eiskalter 10-prozentiger wässeriger Essigsäure. Aus dieser Lösung werden neutrale Nebenprodukte und unumgesetztes Ausgangsmaterial mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird unter Rühren mit 550 ml 10-N Natronlauge alkalisch gestellt, wobei das gewünschte 17a-(7-Dimethylaminopropyl)- -andmst- 5-en-3ß,17ß-diol in kristalliner Form anfällt. Das Kristallisat wird abgenutscht, mit viel Wasser neutral gewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet. Durch einmalige zusätzliche Kristallisation aus Methanol-Wasser wird ein Smp. von 179-181° erreicht.

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Beispiel 2

Zu einer Lösung von 42 g 17a-(7-Dimethylaminopropyl)-androst-5- -en-3ß_}17ß-diol in 420 ml Methanol gibt man bei Zimmertemperatur 70 ml Methyljodid zu. Nach kurzer Zeit kristallisiert das quaternäre Methojodid des obigen Amins [17a- (7-Trimethylamrnoniunipropyl)-androst-5-en-3ß,17ß-diol-jodid] aus. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches wird das Produkt abgenutscht und bei 60° im Vakuum getrocknet. Ausbeute 53,9 g. Smp. 288-289° (Zersetzung).

Das obige Salz (10,3 g) wird in 100 ml Methanol heiss gelöst, mit 20 ml IN wässeriger Natronlauge und 100 ml Wasser versetzt und auf ca. 65° erwärmt, bis eine klare Lösung resultiert. Dem Reaktionsgemisch werden 200 ml Aethylenglykol zugegeben und die Lösungsmittel langsam abdestilliert bis die Innentemperatur ca 185° erreicht, worauf 6 Std. bei dieser Temperatur belassen wird. Nachdem Abkühlen kristallisiert das 2',3'-a-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17(androst-5-en-3ß-ol) aus der Reaktionslösung aus. Die Kristalle werden abgenutscht, mit wenig Aethylenglj'kol und mit viel Wasser gewaschen und bei 60° im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 5,86 g. Smp. 191-193°.

Beispiel 3

Fünfzig Gramm 17a-(7-Dimethylaminopropyl)-androst-5- -en-3j3,17)3-diol werden in 500 ml Methanol heiss gelöst, auf

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Zimmertemperatur abgekühlt und mit 85 ml Methyljodid versetzt. Nach kurzer Zeit fällt das Methojodid aus. Man gibt 500 ml Methanol zu und entfernt das überschüssige Methyljodid durch Abdes ti liieren von 500 ml Lösungsmittel. Die heisse Suspension versetzt man anschliessend mit 135 ml IN wässeriger Natronlauge und 500 ml Wasser, erwärmt kurz und erhält bei einer Innentemperatür von ca. 65° eine klare Lösung. Zu dieser gibt man 1000 ml Aethylenglykol zu und destilliert langsam die Lösungsmittel ab, bis eine Innentemperatur von 180-185° erreicht wird. Dabei setzt bereits bei 110° die Trimethylamin-Abspaltung ein. Beim anschliessenden. Abkühlen der Reaktionslösung auf Zimmertemperatur kristallisiert das 2',3'-a-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17(androst-5-en-3ß-ol) aus. Die Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser neutralgewaschen und im Wasserstrahlvakuum bei 60° getrocknet. Ausbeute: 40,5 g;Smp. 191-193°.

Beispiel 4

Aus einer Lösung von 20 g 2¹,3'-a-Tetrahydrofuran- -2^l-spiro-17(androst-5-en-3/3-ol) in 1 Liter Toluol und 180 ml Cyclohexanon werden 300 ml des Lösungsmittelgemisches abdestillert. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab, versetzt mit 25 g Al-Isopropylat und kocht 30 Min. am Rückfluss, lässt abkühlen, versetzt mit 1 ,Liter gesättigter wässriger Seignettesalzlösung. Die Wasserdampfflüchtigen Anteile des Rohgemisches entfernt man mittels Wasserdampfdestillation und den verbleibenden Rückstand extrahiert man mit Essigester. Die organische Phase wird nacheinander

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mit verdünnter wässeriger Salzsäure und mit gesättigter wässeriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulphat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Toluol-Essigester-(9:1)-Gemisch 17,9 g 2',3'- -a-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17(androst-4-en-3-on) eluiert werden, die nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther bei 92-93° schmelzen.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 5,35 g 2¹,3'-a-Tetrahydrofuran- -2¹-spiro-17(androst-4-en-3-on) und 3,75 g Chloranil wird in 134 ml Methanol 3 Std. am Rückfluss gekocht, mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mehrmals mit einer Lösung von 3% Natriumdithionit in 1-N wässeriger Natronlauge und mit gesättigter wässeriger Kochs al ζ -Lb" sung bis zum Neutralpunkt gewaschen. Das nach dem Trocknen und Eindampfen der Methylenchloridphase resultierende Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Toluol-Essigester- -(9:1)-Gemisch 4,1 g 2' ,3^f-a-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17(androsta- -4,6-dien-3-on) eluiert werden, die nach Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 97-98° schmelzen.

Beispiel 6

Eine Lösung von 2 g 2',3'-a-Tetrahydrofuran-2'-spiro- -17(androsta-4,6-dien-3-on) in 12 ml Methanol wird nacheinander

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mit 3 ml Wasser und 1 ml Thioessigsäure versetzt und 3 St. bei Zimmertemperatur gerührt, mit Essigester verdünnt und nacheinander mit 2N wässeriger Natriumbicarbonatlösung und mit gesättiger wässeriger Kochsalz-Lösung bis zum Neutralpunkt gewaschen. Das nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase resultierende Rohprodukt wird einmal aus Methanol umkristallisiert, wobei 1,08 g 2¹,3'-a-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17(7cx-acetylthio-androst~4-en-3-on) vom Smp. 180-182° erhalten werden.

Beispiel 7

Vierundvierzig Gramm Oestron-3-methyläther werden in 1,5 Liter absolutem Tetrahydrofuran mit 10 g Lithiumdraht und total 100 ml l-Chlor-3-dimethylamino-propan wie im Beispiel 1 umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird vom überschüssigen Lithium abgetrennt, auf 4 Liter lOrprozentige wässrige Essigsäure gegossen und dreimal mit je 1 Liter Essigester extrahiert. Die Essigesterextrakte werden mit weiteren 4 Liter 10-prozentiger wässriger Essigsäure und mit viel Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem resultierenden Neutralteil (18 g) wird durch einmalige Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether 11,52 g reiner Oestron-3-methyläther zurückgewonnen.

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Die essigsauren, wässrigen Anteile der Aufarbeitung werden mit 1,4 Liter ION wässriger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die resultierenden Aetherextrakte wäscht man mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Dabei werden 26,7 g 17a-(7-Dirnethylaminopropyl)-3-methyl-oestra-l ,3,5 (10)- -trien-17ß-ol erhalten, die nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether-Pentan bei 110-112° schmelzen.

Beispiel 8

Eine Lösung von 26,7 g 17a-(7-Dimethylaminopropyl)- -3-methoxy-oestra-l,3,5(lO)-trien-17ß-ol in 240 ml Methanol versetzt man bei Zimmertemperatur mit 42 ml Methyljodid. Nach ca. 1 Std. beginnt das Methojodid der Ausgangsbase [das 17α- (7-Trimethylammoniumpropyl)-3-methoxy-oestra-l,3 ,5 (10) -trien-17/3-ol-jodid] aus der Lösung auszukristallisieren. Das Gemisch wird auf -10° abgekühlt und 2 St. bei dieser Temperatur belassen. Anschliessend werden die Kristalle abgenutscht, mit kaltem Methanol (-10°) gewaschen und in Vakuum getrocknet. Ausbeute 30,85 g, Smp. 221-223° (Zersetzung).

Das obige Salz (25,6 g) wird in 250 ml Methanol mit 50 ml IN wässriger NaOH und 250 ml Wasser erwärmt, wobei bei einer Temperatur von 54° eine klare Lösung resultiert. Auf Zusatz von 500 ml Aethylenglykol wird Methanol-Wasser-Gemisch abdestilliert bis die Temperatur der Reaktionsmischung nach ca. 3 Std. 185° erreicht. Das Reaktionsgemisch wird

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weitere 4 Std. bei dieser Temperatur belassen, abgekühlt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, wobei der gewünschte Spiroäther aus der Reaktionslösung auskristallisiert. Anschliessend nutscht man die Kristalle ab und regeneriert aus dem Filtrat durch Destillation im Vakuum 480 ml Aethylenglykol. Die obigen Kristalle werden in Aether aufgenommen und die resultierende Aetherphase je z\-?eimal mit 2N wässriger Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand, aus Aether kristallisiert, liefert 12,44 g 2',3'-a-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17(3-methoxyoestra-l,3,5(10)- -trien), Smp. 118-119°.

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 6 g Lithium in 400 ml flüssigem Ammoniak gibt man bei -70° unter Rühren 5 g 2¹,3'-a-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17(3-methoxy-oestra-l,3,5 (10)-trien) zu und rührt 1 Std. bei -70°, versetzt zuerst vorsichtig tropfenweise mit Methanol bis zur Entfärbung der blauen Reaktionslösung und darauf mit 100 ml Wasser, und lässt auf Zimmertemperatur erwärmen, wobei der grüsste Teil des Ammoniaks verdampft. Das Produkt nimmt man in Essigester auf, wäscht mit gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakum ein. Dabei resultieren 4,84 g 2',3'-a- -Tetrahydrofuran-2'-spiro-17(3-methoxy-östra-2,5(10)-dien),

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die nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther bei 96-97° schmelzen (3,70 g).

Beispiel 10

Eine Lösung von 1 g 2¹,3'-a-Tetrahydrofuran-2¹- -spiro-17(3-methoxy-östra-2,5(10)-dien) in 100 ml Methanol wird mit 20 ml 2N wässriger Salzsäure 45 Min. am Rückfluss gekocht, und mit Essigester verdünnt. Die Lösung wird mit gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei erhält man 0,91 g 2¹,3'-a-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17(östr- -4-en-3-on), die nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther (0,73 g) bei 122-123° schmelzen.

Beispiel 11

Eine Lösung von 100 mg 2¹,3^l-a-Tetrahydrofuran-2^I- -spiro-17(3-methoxy-östra-2,5(lO)-dien) in 5 ml Aceton wird bei Zimmertemperatur mit 40 mg Oxalsäure in 0,6 ml Wasser versetzt, anschliessend 17 1/2 Std. bei Zimmertemperatur gerührt, und mit Essigester verdünnt. Die Lösung wäscht man mit gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Das anfallende Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Toluol-Essigester(95:5)-Gemisch

91 mg 2¹,3'-a-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17(östr-5(10)-en-3-on) eluiert werden, die nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther (56 mg) bei 3£™59° schmelzen.

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Beispiel 12

Analog wie im Beispiel 1 angegeben wird 45 g 3ß- -Hydroxy-androst-5-en-17-on mit insgesamt 100 ml 1-Chlor- -3-diäthylaminopropan und Lithium umgesetzt, wodurch das 17a- (7-Diätlrylaminopropyl) -androst-5-en-3/3,17ß-diol entsteht, welches nach Kristallisation aus Methanol-Wasser bei 144° schmilzt. Diese Verbindung wird gemäss dem Verfahren des Beispiels 2 zunächst in das entsprechende Methojodid [17a- (7-Diäthylmethylammoniumpropyl) -androst-5-en-3ß ,17/3-diol- jodid ] Smp. 281-283° (Zersetzung) nach Kristallisation aus Methanol, umgewandelt und dieses als die entsprechende quaternäre Base der Thermolyse gemMss Beispiel 2 unterworfen. Es resultiert das 2',3'-a-Tetrahydrofuran~2'-spiro-17(androst-5-en-3ß-ol), Smp. 191-193°, das mit dem gemäss Beispiel 2 erhaltenen Produkt iiidentisch ist.

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Beispiel 13

Analog zum Beispiel 7 wird eine Lösung von 4,4 g 3ß-Hydroxyandrosta-5,9(ll)-dien-17-on in 160 ml abs. Tetrahydrofuran mit 1,1 g Lithium und 11 ml l-Chlor-3-dimethylaminopropan umgesetzt und aufgearbeitet. Dabei resultiert neben einem kleineren Neutralteil, der hauptsächlich aus unumgesetztem Ausgangsmaterial besteht, das 17a-(7-Trimethylaminopropyl)-androsta-5,9(ll)-dien- -3ß,17ß-diol, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird

(s. Beispiel 14).

Das als Ausgangstoff verwendete 3ß-Hydroxy-androsta-

-5,9(ll)-dien-17-on wird folgendermassen hergestellt: Ein Gemisch von 3,75 g 3ß,17a,21-Trihydroxy-pregna-5,9(11)- -dien-20-on und 4 g LiAlH, in 300 ml abs. Tetrahydrofuran wird über Nacht am Rückfluss gekocht und auf 0° abgekühlt. Der Hydridüberschuss wird durch vorsichtige Zugabe von 10 ml Essigester, gefolgt von 50 ml Wasser, zersetzt..Der Niederschlag

wird anschliessend abgenutscht und zweimal mit Tetrahydrofuran und mit CH₂Cl₂ nachgewaschen. Das FiItrat wird im Vakuum eingedampft , das resultierende rohe Reduktionsprodukt wird in 60 ml Pyridin— Methanol-(1:1)-Gemisch gelöst und unter Rühren im Verlaufe

von 10 Minuten mit 30 ml einer 1,2-molaren wässrigen Perjodsäure lösung versetzt, wobei die Temperatur auf 38° ansteigt, und noch weitere 45 Minuten gerührt. Zum Reaktionsgemisch fügt man 75 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden nacheinander mit 2N wässriger Salzsäure, 1-N wässriger

Natronlauge und gesättigter wässriger

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Natriumchlorid-L'dsung bis zum Neutralpunkt gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das stark verunreinigte 3ß-Rydroxy-androsta-5,9(ll)-dien-17-on wird vorteilhaft über das entsprechende 3-Acetat wie folgt gereinigt: 2,4 g des erhaltenen Rohprodukts werden in 30 ml Pyridin-Acetanhydrid-(1:1)-Gemisch gelöst, 6 Stunden bei Zimmertemperatur belassen und schliesslich im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das anfallende rohe Acetylierungsprodukt chromatographiert man an der 50-fachen Menge neutralem Aluminiumoxid (Aktivität II), wobei mit Toluol reines 3ß- -Acetoxy-androsta-5,9(ll)-dien-17-on eluiert wird, das ohne weitere Charakterisierung in 18 ml 5-prozentiger methanolischer Kalilauge während 1 Stunde am Rückfluss hydrolysiert wird. Durch anschliessende Zugabe von 25 ml Wasser wird das Hydrolyseprodukt in reiner Form aus der Reaktionslösung ausgefällt. Dann filtriert man das Kristallisat ab, wäscht mit viel Wasser nach, trocknet im Vakuum und kristallisiert einmal aus ' Methylenchlorid-Methanol um,.wodurch 3ß-Hydroxy-androsta-5,9(11)-dien-17-οπ vom Smp. 160-161° resultiert. ". "_ .

Ausgehend vom identischen Äusgangsmaterial gelangt · man auch durch üblichen NaBiO.,-Abbau (in Eisessig) ebenfalls zu demselben Endprodukt. ■ :

Zu einer· Lö'sung von 1,69 g 17a-,(7-Trimethylaminopropyl)

-audrosta-Sj^CllO-dien-aßjl^-dip¹! iⁿ 18 ml Methanol gibt man 3 ml Methyl j odid zu und belässt 2 Stunden bei Zimmertemperatur,

6 0:98 4 5/10 4 7

75.11.329a

co
CIBA-GEIGYAG

und 2 Stunden bei -10°, engt etwas ein und filtriert das auskristallisierte 17a(7-Trimethylammoniumpropyl) -androsta- -5 ,9(ll)-dien-3j3₅17j3-diol-jodid ab. Dies wird im Vakuum bei 60° getrocknet. Smp. 279-284° unter Zersetzung.

Beispiel 15

Eine warme Lösung von 1,5 g 17a-(7-Trimethylammoniumprop3/l) -androsta-5 ,9 (ll)-dien-3ß,17/3-diol-jodid in 15 ml Methanol wird mit 15 ml Wasser und mit 3 ml 1-N wässriger Natronlauge versetzt und auf ca. 60° erwärmt bis eine klare Lösung resultiert. Dem Reaktionsgemisch werden 30 ml Aethylenglykol zugegeben und die Lösungsmittel langsam abdestilliert bis die Innentemperatur ca 185° erreicht, worauf 3 Stunden bei dieser Temperatur belassen wird. Nach dem Abkühlen kristallisiert das 2',3'-a-Tetrahydrofuran-2¹-spiro-17 [androsta-5,9(11)-dien-3ß-ol] über Nacht aus der Reaktionslösung aus. Die Kristalle werden abgenutscht, mit wenig Aethylenglykol und mit viel Wasser gewaschen und bei 70° im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Smp. 154-157°.

Beispiel 16

Eine Lösung von 2,8 g 2',3'-a-Tetrahydrofuran-2'- -spiro-17[androsta-5,9(11)-dien-3ß-ol] in 110 ml Toluol wird mit 25 ml Cyclohexanon und 3,5 g Aluminiumisopropylat analog zu Beispiel 4 umgesetzt und aufgearbeitet. Das resultierende Rohprodukt wird an 200 g Kieselgel auf einer Stufensäule chromatographiert. Dabei eluiert man mit Toluol-Essigester-

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ClBA-GElGY AG

- (9:1)-Gemisch 2',3^t-a-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17[androsta-4, 9(ll)-dien-3-on], das nach Kristallisation aus Aether-Pentan bei 172-174° schmilzt.

Beispiel 17

Eine Lösung von 1,5 g 2',3'-a-Tetrahydrofuran-2'- -spiro-17[androsta-4,9(ll)-dien-3-on] in 37,5 ml Methanol wird mit 1,05 g Chloranil analog zu Beispiel 5 umgesetzt und aufgearbeitet. Das anfallende Rohprodukt wird vorerst an der 10-fachen Menge neutralem Aluminiumoxid (Aktivität II) in Toluol filtriert und die Eluate an 200 g Kieselgel an einer StufensSule chromatographiert. Dabei eluiert man mit Hexan-Aceton- -(95:5)- Gemisch reines 2¹ ,3^l-a-Tetr"ahydrofuran-2'-spiro-17 [androsta-4,6,9(ll)-trien-3-on], das nach Kristallisation aus Aether-Pentan bei 117-118° schmilzt.

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Claims

Patentansprüche

1 . ^/ Verfahren zur Herstellung der 17-Spiro-(2'-oxacyclopentan)-Verbindungen der allgemeinen Formel

(D

worin R, für ein Wasserstoffatom oder einen NiederalkyIrest steht, und welche eine Doppelbindung in 5-Stellung und eine 10-ständige Methylgruppe, oder drei Doppelbindungen in den Stellungen 1,3 und 5(10), enthalten und eine zusätzliche Doppelbindung in der Stellung 9(11) enthalten können, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 17-Oxosteroid der allgemeinen Formel

(H)

worin R-[ ein Wasserstoffatom, einen Nieder alky Ir es t oder einen Acylrest bedeutet, und welches eine Doppelbindung in 5-Stellung und eine 10-ständige Methylgruppe, oder drei Doppelbindungen in den Stellungen 1,3 und 5(10), enthält und eine zusätzliche Doppelbindung in der Stellung 9(11) enthalten

kann, mit einer Organometallverbindung der Formel !

R_o-(CH₂)₃-M

(III)

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worin M für eine Gruppierung MgX, in welcher X ein Halogenatom ist, oder für ein Alkalimetallatom steht, und R eine Diniederallcylaminogruppe bedeutet, umsetzt und die entstandene 17ß-Hydroxy-17a- (7-diniederalkylaminopropyl)-Verbindung der allgemeinen Formel

(IV)

•worin R und R. die oben angegebenen Bedeutungen hat und welche Doppelbindungen und gegebenenfalls eine Methylgruppe in den oben angegebenen Stellungen enthält, unter Ringschluss desaminiert

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogenatom in Bedeutung von X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist.

3. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass M in Formel III für die Gruppierung -MgBr steht.

4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass M in Formel III für Lithium steht. ■ ■ ■

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261729b

5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Organsmetallverbindung der Formel III das 7-Dimethylaminopropyllithium ist.

6 . Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Desaminierung mit Ringschluss durch thermische Zersetzung der Verbindungen der Formel IV in Form ihrer quaternären Basen durchgeführt wird.

7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Diniederalkylaminoverbindung der Formel IV in ein entsprechendes quaternäres Triniederalkylammoniumsalz umgewandelt und aus diesem die entsprechende quaternäre Base freigesetzt wird.

8. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Quaternisierung einen Niederalkylester einer starken Säure an die Diniederalkylaminoverbindung der Formel IV anlagert.

9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Diniederalkylaminogruppe die Diäthylamino-, Methyläthylamino- oder insbesondere Dimethylaminogruppe ist.

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" ' ^ 61 7 2 9 b

10. Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als den Niederalkylester ein Diniederalkylsulphat oder ein Niederalky!halogenid verwendet.

11. Verfahren gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als das Niederalkylhalogenid ein Niederalkyljodid verwendet,

12. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 8, 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Niederalky!gruppe im Niederalkylester die- Methylgruppe ist.

13. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 7 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Methyljodid quaternisiert.

14. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die quaternäre Base mittels einer starken Base freisetzt.

15. Verfahren gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als eine starke Base ein Alkalimetallhydroxid verwendet .

16. Verfahren gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Freisetzung der quaternären Base aus einem Sulphat Bariumhydroxid verwendet.

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17. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 7-15, dadurch gekennzeichnet, dass man das quaternäre Salz mit einer aequimolaren Menge Kalium- oder Natrium hydroxid in wässriger Lösung versetzt, Aethylenglykol zufügt und das Gemisch bis zur Vollendung der Zersetzung durch Destillation konzentriert.

18. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe das 2',3'-a-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17(androst-5-en-3ß-ol), das 2¹,3^I-a-Tetrahydrofuran-2^I-spiro-17[androsta-5,9(ll)- -dien-3ß-ol] oder das 2',3'-a-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17 (3-methoxy-estra-l,3,5(lO)-trien) hergestellt wird.

19. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet,-dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.

20. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie tertiäre Basen in ihre Säureadditionssalze durch Ansäuern umwandelt.

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261729b

21. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-20, dadurch gekennzeichnet, dass man aus erhaltenen Säureadditionssalzen die entsprechenden Basen freisetzt.

22. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-21, dadurch gekennzeichnet, dass die erwähnten Steroid-Verbindungen keine Doppelbindung in der Stellung 9(11) enthalten.

23. Verfahren gemäss Anspruch 22, durchgeführt im wesentlichen unter den in den Beispielen 1-12 angegebenen Bedingungen.

24. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-21, durchgeführt im wesentlichen unter den in den Beispielen 13-17 angegebenen Bedingungen.

25. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-5, 8-13 und 19 bis- 21, zur Herstellung der 17j3-Hydroxy-17a-(7- -diniederalkylaminopropyl)-Verbindungen der allgemeinen Formel

(IV)

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worin R, für ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest und R für eine Diniederalkylaminogruppe steht, und welche eine Doppelbindung in 5-Stellung und eine 10-ständige Methylgruppe j oder drei Doppelbindungen in den Stellungen 1,3 und 5(10), enthalten und eine zusätzliche Doppelbindung in der Stellung 9(11) enthalten können,sowie ihrer Additionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 17-Oxosteroid der allgemeinen Formel

(H)

worin R-! ein Wasserstoff atom, einen Nieder alkylr es t oder einen Acylrest bedeutet, und welches eine Doppelbindung in 5-Stellung und eine 10-ständige Methylgruppe, oder drei Doppelbindungen in den Stellungen 1,3 und 5(1Q), enthält und eine zusätzliche Doppelbindung in der Stellung 9(11) enthalten kann, mit einer Organometallverbindung der Formel

R₀-(CH₂)₃-M (III) worin M für eine Gruppierung MgX, in welcher X ein Halogenatom ist, oder für ein Alkalimetallatom steht, und R die obeenannte Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls in ein Additionssalz überführt.

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26. Verfahren gemäss Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die erwähnten Steroid-Verbindungen keine Doppelbindung in der Stellung 9(11) enthalten.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel

~". (CH₂)

(IV)

worin R für eine Diniederalkylaminogruppe und R, für ein Wasserstoff atom oder einen NiederalkyIrest steht und welche eine Doppelbindung, in 5-Stellung und eine 10-ständige Methylgruppe, oder drei Doppelbindungen in den Stellungen 1,3 und 5(10), enthält und eine zusätzliche Doppelbindung in der Stellung 9(11) enthalten kann, sowie Additionssalze dieser Verbindung.

28. Eine Verbindung gemäss Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein quaternäres Salz einer Verbindung der Formel IV mit einem Niederalkylhalogenxd ist.

29. Eine Verbindung gemäss Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Methojodid ist.

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30. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass sie keine Doppelbindung in der Stellung 9(11) enthält.

31. Die in den Beispielen 1-12 beschriebenen neuen Verbindungen.

32. Die in den Beispielen 13-17 beschriebenen neuen Verbindungen.

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