DE2856578C2 - 16-Dimethylaminomethylen:3-methoxy-1.3.5(10)-östratrien-17-on, Verfahren zu dessen Herstellung und seine Weiterverarbeitung - Google Patents

16-Dimethylaminomethylen:3-methoxy-1.3.5(10)-östratrien-17-on, Verfahren zu dessen Herstellung und seine Weiterverarbeitung

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Me2N-CH-OR
X
worin X für die Gruppe Me2N— oder —OR steht und R die Bedeutung eines niederen Alkylrestes mit bis zu 5 C-Atomen hat, in der Wärme bei Temperaturen oberhalb 10O0C zur Reaktion bringt.
3. Verfahren zur Weiterverarbeitung von 16-Dimethylaminomethylen-3-methoxy-1.3.5(10)-östratrien-17-on zum 16/?-Äthyl-östratrien-3.l7j3-diol und 16/?-ÄthyI-17/?-hydroxy-4-östren-3-on mit Methyllithium oder durch Griguardierung mit Methylmagnesiumbromid und katalytischer Hydrierung der 16-Äthylidenverbindung mit Platin oder Palladium und gegebenenfalls Birch Reduktion des A-Rings.
Die Erfindung betrifft ein neues Zwischenprodukt zur Herstellung von I6j3-Äthylsteroiden der Estranreihe mit anti-östrogener und anti-androgener Wirksamkeit, ein Verfahren zur Herstellung desselben sowie dessen Weiterverarbeitung in die Endprodukte 16/?-äthylöstratrien-3,17-diol und 16j?-äthyl-17j?-hydroxy-4-östren-3-on.
Es ist bekannt, daß 17(8- Hydroxy-16j?-äthyl-4-östren-3-on ein wirkungsvolles Arzneimittel zur Behandlung der gutartigen Prostatahypertrophie ist (G. Goto et al., Chem. Pharm. Bull. 26 (1978/1718). Des weiteren scheint 16j3-Äthyl-östradiol aussichtsreich zur Behandlung von hormonabhängigen Tumoren.
Diese Verbindungen können, wenn man von 3-Methoxy-1.3.5(10)-östratrien-17-on ausgeht, in einem lOstufigen Verfahren hergestellt werden. Hierzu wird 3-Methoxy-1.3.5(10)-östratrien-17-on enolisiert und mit Essigsäureanhydrid acyliert. Das erhaltene 4I6-Enolacetat wird mit m-Chlorperbenzoesäure epoxidiert und in Gegenwart von Essigsäure gespalten. Das erhaltene 1 6λ-Acetoxy-3-methoxy-1.3.5( 10)-östratrien-17-on wird mit Natronlauge in Methanol verseift und zum 17/i-Hydroxy-3-methoxy-1.3.5( 10)-östratrien-16-on umgelagert. Anschließende Grignardierung mit Äthylmagnesiumjodid ergibt das S-Methoxy-iejS.UjS-dihydroxy-iea-äthyl-1.3.5(10)-östratrien, das mit Acetanhydrid/Pyridin partiell verestert wird. Das erhaltene 3-Methoxy-17/3-acetoxy-16j9-hydroxy-16a-äthyl-1.3.5(10)-östratrien wird einer Serini-Reaktion mit Zink/Toluol in der Wärme unterworfen. Das erhaltene 3-Methoxy-16/?-äthyl-1.3.5(10)-östratrien-17-on wird mit Natriumborhydrid in Äthanol reduziert. Das erhaltene 3-Methoxy-16|?-äthyl-1.3.5(10)-östratrien-17/?-ol wird mit Lithium in flüssigem Ammoniak reduziert und anschließend mit Salzsäure/ Methanol behandelt, wobei das gewünschte 17/?-Hydroxy-16/?-äthyl-4-östren-3-on in einer Ausbeute von knapp 20% d. Th. erhalten wird.
Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß es über eine große Anzahl von Verfahrensstufen läuft und aufgrund komplizierter Syntheseschritte zu relativ niedrigen Ausbeuten führt
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren zu finden, daß über weniger Verfahrensstufen ίο läuft und zu höheren Ausbeuten am gewünschten Endprodukt führt
Die erfindungsgemäße Aufgabe wird dadurch gelöst, daß das Verfahren über das neue Zwischenprodukt 16-Dimethylaminomethylen-3-methoxy-1.3.5(10)-östratrien-17-on geführt wird.
Hierzu geht man von dem gleichen Ausgangsmaterial
3-Methoxy-135(10)-östratrien-17-on aus, welches in an sich bekannter Weise (R. F. Abdulla et al, J. Org. Chem.
43 [1978] 4248) mit einem Derivat des N.N-Dimethyl-
formamids der allgemeinen Formel
Me2N-CH-OR
X
worin X für die Gruppe Me2N- oder —OR steht und R die Bedeutung eines niederen Alkylrestes mit bis zu 5 C-Atomen hat, zum 16-DimethyIaminomethylen-3-methoxy-1.3.5( 10)-östratrien-17-on umgesetzt wird. Hierzu wird das N.N-Dimethylformamidderivat der vorstehenden Formel mit dem 17-Steroidketon bei Temperaturen oberhalb 100° C zur Reaktion gebracht.
Vorteilhafterweise wird ohne ein Lösungsmittel gearbeitet. Es ist ?ber auch möglich, in Gegenwart von inerten hochsiedenden Lösungsmitteln, wie z. B. Toluol, Xylol, Dekalin, Silikonöl oder Diphenyl/Diphenyloxid die Reaktion durchzuführen. Nach dem Abkühlen wird in üblicher Weise wie Filtrieren, Waschen, Umkristallisieren usw. aufgearbeitet.
Das erfindungsgemäß hergestellte neue Zwischenprodukt 1 ö-Dimethylaminomethylen-S-methoxy-1.3.5(10)-östratrien-17-on läßt sich vorteilhaft in die zuvor genannten, bereits bekanntermaßen gut biologisch wirksamen Verbindungen weiterverarbeiten.
Hierzu wird das 16-Dimethylenaminomethylen-3-methoxy-13.5(10)-östratrien-17-on mit Methyl-Lithium behandelt oder mit Methyl-Magnesiumbromid
so grignardiert Das so erhaltene 3-Methoxy-16-äthyliden-1.3.5(10)-östratrien-17-on wird in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie Platin oder Palladium auf einem geeigneten Träger hydriert.
Das so erhaltene 3-Methoxy-16j3-äthyl-1.3^(10)-östratrien-17-on kann entweder in einer Stufe mit Diiso-butyl-aluminiumhydrid unter Ätherspaltung und Reduktion zum bekannten Anti-Östrogen 16/?-Äthylöstradiol oder in zwei Stufen nach Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid wie Natriumborhydrid oder
bo Lithiumaluminiumhydrid zum 17j3-Alkohol und durch Birch-Reduktion mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak zum bekannten Anti-Androgen 17j3-Hydroxy-16j3-äthyI-4-östren-3-on verarbeitet werden.
Die Gesamtausbeute für die Herstellung des Anti-
b5 androgens liegt in der Größenordnung von 70%.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung und Weiterverarbeitung des neuen Zwischenproduktes erläutern.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 8,1 g3-Methoxy-13.5(10)-östi-atrien-17-on und 9,9 g Bis-dimethylamino-tert-butoxy-methan wird 60 Minuten bei 160° C gerührt Nach dem Abkühlen versetzt man mit Äthanol und beläßt 3 Stunden bei —5° C zur Kristallisation. Das Kristallisat wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert Man erhält 10,2 g 16-Dimethylaminomethylen-3-methoxy-13.5(10)-östratrien-l 7-on vom Schmelzpunkt 208—2100C
Beispiel 2
Eine Lösung von 5 g 16-Dimethylaminomethylen-3-methoxy-1.3.5(10)-östratrien-17-on in 150 ml Toluol wird bei —10° C tropfenweise mit 28,5 ml einer 5%igen Lösung von Metiiyllithiurn in Äther versetzt Nach dem Zutropfen rührt man 15 Minuten bei —10° C, tropft anschließend ca. 10 ml Wasser vorsichtig hinzu und gießt die Reaktionsiösung in ca. 200 ml 0,5 η Salzsäure. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Nach Kristallisation des Rückstands aus Essigester/Äther erhält man 3,9 g 16-ÄthyIiden-3-methoxy-13.5(10)-östratrien-17-on vom Schmelzpunkt 139—140°C
Beispiel 3
Eine Suspension von 2,0 g lö-Äthyliden-S-methoxy-1.3.5(10)-östratrien-17-on in 80 ml Äthanol wird mit 200 mg 10%iger Palladium-Kohle versetzt und 60 Minuten bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen erhält man 2,0 g 16^-Äthyl-3-methoxy-1.3.5(10)-östratrien-17-on vom Schmelzpunkt 93—94°C.
Beispiel 4
Eine Lösung von 6,4 g 160-ÄthyI-3-methoxy-1.3.5(1O)-östratrien-17-on in 100 ml 80%igem wäßrigem Äthanol
wird bei Raumtemperatur mit 1,2 g Natriumborhydrid versetzt Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, zersetzt anschließend überschüssiges Hydrid mit 1 η Salzsäure und gießt die Reaktionsiösung in ca. 200 ml Wasser Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. N_ach Umkristallisation aus Äther erhält man 6,1 g 16^-Äthyl-3-methoxy-1.3.5(10)-östratrien-17£-ol vom Schmelzpunkt 97 bis 99° C.
Beispiel 5
Eine Lösung von 2,0 g 16j?-Äthyl-3-methoxy-1.3.5(10)-östratrien-17ß-ol in 40 ml Tetrahydrofuran und 4 ml tert-Butanol tropft man bei —40"C zu 80 ml Ammoniak. Nach portionsweiser Zugabe von 1,2 g Lithium rührt man 2 Stunden bei —40° C, läßt dann das Ammoniak abdampfen, gießt den Rückstand in ca. 200 ml Wasser und extrahiert mit Essigester. Das Rohprodukt wird in 40 mi Methanol und 4 ml 4 η Salzsäure aufgenommen und 15 Minuten bei 500C gerührt Anschließend gießt man in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Umkristallisation des Rohprodukts aus Essigesier/Äther erhält man 1,7 g 16/?-Äthyl-17j3-hydrGxy-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 150 bis 1520C.
Beispiel 6
Eine Lösung von 2,0 g 16jS-ÄthyI-3-methoxy-1.3.5(10)-östratrien-17-on in 40 ml Toluol wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit 40 ml einer Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (20%) in Toluol versetzt und nach dessen Zugabe 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen tropft man bei Raumtemperatur ca. 20 ml Wasser zur Lösung, filtriert über Natriumsulfat und engt das Filtrat ein. Nach Kristallisation des Rückstands aus Essigester erhält man 1,8 g 160-Äthyl-13.5(10)-östratrien-3.17j3-diol vom Schmelzpunkt 171 bis 1730C.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 16-Dimethylaminomethylen-3-methoxy-13.5(10)-östratrien-l 7- on
2. Verfahren zur Herstellung von 16-Dimethylaminomethylen-3-methoxy-1.3.5(10)-östratrien-
17-on, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Methoxj'-13.5(10)-östratrien-17-on in an sich bekannter Weise mit einem Derivat des N.N-Dimethylformamids der allgemeinen Formel
DE2856578A 1978-12-22 1978-12-22 16-Dimethylaminomethylen:3-methoxy-1.3.5(10)-östratrien-17-on, Verfahren zu dessen Herstellung und seine Weiterverarbeitung Expired DE2856578C2 (de)

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