DE4239946C2 - Estranderivate mit einer 14alpha,15alpha-Methylengruppe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung beinhaltet Estranderivate mit einer 14α, 15α-Methylengruppe und ein neues Verfahren zu ihrer Her­ stellung. Die erfindungsgemäß zugänglichen Verbindungen der allgemeinen Formel III,

in der R¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl­ gruppe, R² und R³ ein Sauerstoffatom oder R² eine Hydroxy­ gruppe und R³ ein Wasserstoffatom symbolisieren, weisen fertilitätshemmende Wirkung auf. Die Estranderivate der allgemeinen Formel III, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe, R² und R³ ein Sauerstoffatom darstellen, sowie die Estranderi­ vate der allgemeinen Formel III, in der R¹ ein Wasserstoff­ atom oder eine niedere Alkylgruppe, R² eine Hydroxygruppe und R³ ein Wasserstoffatom bedeuten, sind neu.

Im DD 145 919 werden die Herstellung von 3-Alkoxy-14α, 15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol und des 14α, 15α-Methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ol aus 3-Alkoxy- estra-1,3,5(10),14-tetraen-17α-ol beansprucht und das Wir­ kungsprofil dieser Verbindungen beschrieben.

Gemäß DD 145 919 werden 14,15-ungesättigte 17α-Hydroxy­ derivate von Estra-1,3,5(10)-trienen mit Dihalogenmethanen und einem Zink-Kupfer-Paar oder Diazomethan und Zinkjodid zu entsprechenden 14α,15α-Methylen-17α-olen umgewandelt.

Durch Oxidation mittels Chromtrioxid erhält man aus den sekundären 14,15-Methylen-17-alkoholen die entsprechen­ den 17-Ketone. Mit komplexen Metallhydriden werden die 14α,15α-Methylen-17-ketone zu den 14α,15α-Methylen- 17α-olen reduziert.

Es ist bekannt, daß das Ausgangsmaterial 3-Alkoxy-estra- 1,3,5(10),14-tetraen-17α-ol, beispielsweise die 3-Meth­ oxyverbindung, aus Estron-3-methylether zugänglich ist, wobei zunächst nach 5 Reaktionsstufen 3-Methoxy-estra- 1,3,5(10),14-tetraen-17-on erhalten (J. Am. Chem. Soc. 79 (1957), 2005; US-Patent 3 374 228) und diese Verbindung zum 17α-Hydroxyderivat reduziert wird (Pharmazie 34 (1979), 250).

Der Prozeß zur Herstellung des 3-Methoxy-estra-1,3,5(10), 14-tetraen-17-ons weist den Mangel auf, daß hierbei große Mengen eines 14β-Isomeren anfallen können, die abgetrennt werden müssen. Bei der Reduktion der 17-Oxoverbindung ent­ steht ein Gemisch der 17α- und 17β-Alkohole, in dem der 17β-Alkohol bei weitem überwiegt, so daß der gewünschte 17α-Alkohol chromatographisch isoliert werden muß. Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden diese Nach­ teile behoben.

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von Estran­ derivaten mit einer 14α,15α-Methylengruppe und die Ent­ wicklung eines neuen Verfahrens zu ihrer Herstellung. Das neue Verfahren soll effektiver und weniger aufwendig sein.

Diese Aufgabe wird gelöst durch Estranderivate der allgemeinen Formel III, in der R¹ H oder eine niedere Alkylgruppe, R² und R³ ein Sauerstoffatom oder R² OH und R³ H dar­ stellen, wobei R¹ eine niedere Alkylgruppe bedeutet, wenn R² und R³ ein Sauerstoffatom darstellen und R¹ H oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, wenn R² OH und R³ H dar­ stellen:

Erfindungsgemäß bevorzugt sind die folgenden Estranderivate:
3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-17-on,
3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-17β-ol und
14α,15α-Methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17β-diol.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Estrande­ rivaten der allgemeinen Formel IIIa:

in der R¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R² eine Hydroxygruppe und R³ ein Wasserstoffatom symbolisieren und zwischen C8 und C9 des Steroidgerü­ stes eine Einfach- oder eine Doppelbindung vorliegt, wobei das erfindungsgemäße Verfahren darin besteht, daß man Steroidverbindungen der allgemeinen Formel I:

in der R¹ eine niedere Alkylgruppe darstellt, durch Methy­ lenierung in Derivate der allgemeinen Formel II:

in der R¹ eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umwandelt, diese Verbindungen oxidiert, wobei 17-Oxosteroide der all­ gemeinen Formel III, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe, R² und R³ ein Sauerstoffatom sym­ bolisieren, gebildet werden, diese Verbindungen zu Estranderivaten der allgemeinen Formel III, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe, R² eine Hydroxygruppe und R³ ein Wasser­ stoffatom bedeuten, reduziert, diese Verbindungen einerseits einer Etherspaltung unter­ wirft, wobei das Estranderivat der allgemeinen Formel III, in der R¹ ein Wasserstoffatom, R² eine Hydroxygruppe und R³ ein Wasserstoffatom darstellen, gebildet wird, und andererseits zu Verbindungen der all­ gemeinen Formel III, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe, R² eine Hydroxygruppe und R³ ein Wasserstoffatom symbolisieren und zwischen C8 und C9 eine Einfachbindung vorliegt, hydriert, und diese Verbin­ dungen einer Etherspaltung unterwirft, wobei das Estran­ derivat der allgemeinen Formel III, in der R¹ ein Wasser­ stoffatom, R² eine Hydroxygruppe und R³ ein Wasserstoffatom darstellen und zwischen C8 und C9 eine Einfachbindung vorliegt, entsteht.

Die Methylenierung der Verbindungen der allgemeinen For­ mel I, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe darstellt, zu Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R¹ eine nie­ dere Alkylgruppe bedeutet, kann mit Dijodmethan oder Di­ brommethan und Zink in Tetrahydrofuran bei Reaktionstem­ peraturen zwischen +50°C und +70°C unter der Einwirkung von Ultraschall durchgeführt werden. Hierbei erfolgt die Methylenierung selektiv an der 14-Doppelbindung, das heißt, die 8-Doppelbindung bleibt unter den erfindungs­ gemäßen Reaktionsbedingungen unangegriffen.

Die Oxidation von Derivaten der allgemeinen Formel II, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe symbolisiert, zu 17- Oxosteroiden der allgemeinen Formel III, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe sowie R² und R³ ein Sauerstoffatom bedeuten, wird vorteilhafterweise mit Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Pyridin-Schwefeltrioxid- Komplex und Triethylamin bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis +10°C durchgeführt. Hierbei wird die 17-Hydroxy­ gruppe oxidiert, ohne daß eine Oxidation an anderen Posi­ tionen des Steroidmoleküls, z. B. der 8-Doppelbindung stattfindet.

Die Reduktion der 17-Oxosteroide der allgemeinen Formel III, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe und R² und R³ ein Sauerstoffatom darstellen, zu 17β-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel III, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe R² eine Hydroxygruppe und R³ ein Wasserstoffatom symbolisieren, kann mit komplexen Metallhydriden oder Diboran in einer Lösung von Tetrahydrofuran bei einer Reaktionstemperatur von -10°C bis +15°C vorgenommen werden.

Die Etherspaltung der Verbindungen der allgemeinen For­ mel IIIa, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe, R² eine Hy­ droxygruppe und R³ ein Wasserstoffatom symbolisieren, zu Estranderivaten der allgemeinen Formel IIIa, in der R¹ ein Wasserstoffatom, R² eine Hydroxygruppe und R³ ein Wasserstoffatom bedeuten, wird vorteilhafter­ weise mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol als Lö­ sungsmittel und bei der Siedetemperatur des Reaktions­ gemisches durchgeführt.

Die Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe, R² eine Hydroxygruppe und R³ ein Wasserstoffatom bedeuten, zu Estranderivaten der allgemeinen Formel IIIa, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe, R² eine Hydroxygruppe und R³ ein Wasserstoffatom darstellen und zwischen C8 und C9 eine Einfachbindung vorliegt, kann mit Natrium oder Lithium in flüssigem Ammoniak unter Zu­ satz von Anilin vorgenommen werden. Unter diesen erfin­ dungsgemäßen Bedingungen erfolgt überraschenderweise eine sterisch einheitlich verlaufende Reaktion zu Estranderiva­ ten mit einer 8βH,9αH Konfiguration.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich in besonderem Maße zur vorteilhaften Herstellung des 3-Methoxy-14α, 15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol und des 14α, 15α-Methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol. Beide Ver­ bindungen zeigen fertilitätshemmende Wirkungen. Ihr Wir­ kungsprofil wurde in DD 145 919 beschrieben. Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß die langwierige 5-stufige Herstellung des Zwischenproduktes 3-Methoxy-estra-1,3,5(10),14-tetraen-17-on aus Estron-3- methylether und dessen verlustreiche Reduktion zum 17α- Hydroxyderivate als Voraussetzungen für die Herstellung der in DD 145 919 beschriebenen 14α,15α-Methylensteroide umgangen wird. Durch die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die bereits eine für die stereoselektive 14α,15α-Methylenierung erfor­ derliche 17α-Hydroxygruppe enthalten, durch die erfin­ dungsgemäße regioselektive Methylenierung der 14-Doppel­ bindung in den Verbindungen der allgemeinen Formel I so­ wie durch die erfindungsgemäße, überraschend stereoselek­ tiv ablaufende Hydrierung der 8-Doppelbindung in den Ver­ bindungen der allgemeinen Formel III, in der R¹ eine nie­ dere Alkylgruppe, R² eine Hydroxygruppe und R³ ein Wasser­ stoffatom bedeuten, wird erreicht, daß die oben genannten 14α,15α-Methylensteroide wesent­ lich effektiver herzustellen sind. Die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R¹ eine Methyl­ gruppe symbolisiert, gehört zum Stand der Technik (z. B. DE-AS 16 43 084; DE-OS 17 68 513).

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachfolgen­ den Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-17α-ol

• a) Eine Lösung aus 22,5 g (0,344 g-atom) Zinkstaub, 5,0 g (0,018 mol) 3-Methoxy-estra-1,3,5(10),8,14- pentaen-17α-ol und 50 ml absolutem (abs.) Tetrahydro­ furan wird in einem Ultraschallbad auf 70°C unter Stickstoff erwärmt. Unter Ultraschall (35 kHz) tropft man zu der erwärmten Mischung innerhalb von 90 Minuten insgesamt 12 ml (0,074 mol) Dijodmethan so zu, daß sich ein gleichmäßiger Reaktionsablauf ergibt. Nach beende­ ter Zugabe läßt man unter Ultraschall weitere 30 Minu­ ten nachreagieren. Unter Außenkühlung gibt man 300 ml 20%ige Ammoniumchloridlösung zu und filtriert vom nicht umgesetzten Zinkstaub ab. Das Filtrat wird mit Chloro­ form extrahiert und die organische Phase mit Wasser neu­ tral gewaschen. Zur Entfernung des überschüssigen Dijod­ methans wird eine Wasserdampfdestillation durchgeführt, wobei das Rohprodukt kristallin ausfällt. Man saugt ab, trocknet und kristallisiert anschließend aus Methanol um, wobei man 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3, 5(10),8-tetraen-17α-ol vom Schmelzpunkt 165° bis 168°C erhält.
  [α]_D: -82° (Chloroform; c = 1,0);
  UV: ε₂₈₄ = 19725 (Methanol).
• b) Unter den Bedingungen von a) werden 30 g (0,458 g-atom) Zinkstaub und 7,5 g (0,026 mol) 3-Methoxy-estra-1,3, 5(10),8,14-pentaen-17α-ol in 75 ml abs. Tetrahydrofu­ ran mit 10 ml (0,148 mol) Dibrommethan zur Reaktion gebracht. Die Gesamtreaktionszeit beträgt 3 Stunden. Nach Aufarbeitung, wie unter a) beschrieben, erhält man 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8- tetraen-17α-ol vom Schmelzpunkt 163° bis 166°C.

Beispiel 2 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-17-on

Unter Rühren werden zu 30 ml (422,3 mmol) Dimethylsul­ foxid und 16,8 ml (121,1 mmol) Triethylamin 7,38 g (46,3 mmol) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex gegeben. Man kühlt auf +5°C ab und setzt danach 5,07 g (17,1 mmol) 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen­ 17α-ol zu. Die Mischung wird anschließend 3 Stunden bei +5°C gerührt, wobei der Reaktionsverlauf dünnschichtchro­ matographisch kontrolliert wird. Nach vollständiger Umset­ zung wird die Reaktionslösung zu einem Gemisch aus 500 ml Eiswasser und 18 ml 18%iger Salzsäure gegeben und weitere 60 Minuten gerührt. Danach wird das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man 3-Methoxy- 14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-17-on vom Schmelzpunkt 141° bis 143°C.
[α]_D: -108° (Chloroform; c = 1,0);
UV: ε₂₈₄ = 18310 (Methanol).

Beispiel 3 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-17β-ol

Es werden 2,5 g (66,1 mmol) Natriumborhydrid in 125 ml abs. Tetrahydrofuran unter Rühren und Kühlen auf 0° bis +5°C mit 10 ml (79,6 mmol) Bortrifluorid-Ethylether-Komplex tropfenweise versetzt und nach beendeter Zugabe bei 0° bis +5°C aufbewahrt. Von der überstehenden klaren Lösung werden 80 ml abgenommen und bei 0 bis +5°C unter Rühren zu einer Lösung von 5 g (17,0 mmol) 3-Methoxy-14α,15α-me­ thylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-17-on in 20 ml abs. Tetra­ hydrofuran zugetropft. Nach 90 Minuten ist die Umsetzung beendet. Der Ansatz wird unter Rühren in 500 ml Wasser ge­ geben, wobei das gebildete Produkt ausfällt. Es wird abge­ saugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Chromato­ graphie an Kieselgel (Korngröße 0,063 bis 0,2 mm) und Elu­ tion mit Cyclohexan/Ethylacetat 7 : 3 erhält man die Ti­ telverbindung vom Schmelzpunkt 132° bis 137°C.
[α]_D: -31° (Chloroform; c = 1,0);
UV: ε₂₈₄ = 20896 (Methanol).

Beispiel 4 14α,15α-Methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17β-diol

Zu 4,3 g (14,5 mmol) 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra- 1,3,5(10),8-tetraen-17β-ol werden unter Rühren 13 ml To­ luol zugegeben. Man erhält eine Suspension, zu der man unter Schutzgas bei einer Temperatur von +25° bis +30°C langsam 75 ml einer 30%igen Toluol/Diisobutylaluminium­ hydrid-Lösung [18,4 g (129,4 mmol) Diisobutylaluminium­ hydrid] innerhalb von 30 Minuten zutropft. Es tritt ei­ ne geringe Wärmetönung auf. Anschließend wird die Reak­ tionslösung unter Rühren auf eine Innentemperatur von 112° bis 114°C erhitzt. Der Reaktionsverlauf wird dünn­ schichtchromatographisch kontrolliert. Nach fünfstündigem Erhitzen ist die Umsetzung beendet. Nach Abkühlen auf +20°C tropft man unter Außenkühlung zum Reaktionsansatz 20 ml 96%iges Ethanol, rührt 15 Minuten bei +20°C nach und tropft bei dieser Temperatur nochmals 20 ml 50%iges Ethanol zu und rührt weitere 15 Minuten bei +20°C. An­ schließend gibt man verdünnte Salzsäure (21 ml Salzsäure, conc. und 46 ml Wasser) zu. Der pH-Wert soll nun zwischen 2 und 3 liegen. Nach weiterem Rühren für 30 Minuten tropft man 45 ml Ethylacetat zu und trennt die untere wässrige Phase ab. Die verbliebene organische Phase wird mit Natriumacetat-Lösung (0,670 g Natriumacetat in 8,5 ml Wasser) versetzt und 30 Minuten gerührt. Danach trennt man die wässrige Phase ab und wäscht die organische Phase mit Wasser. Nach Abtrennung der wässrigen Phase wird die or­ ganische Phase mit Wasser versetzt und einer Wasserdampf­ destillation unterworfen. Man erhält einen wässrigen Rückstand mit ausgefallener Substanz, der eine Stunde bei +10° gerührt, danach abgesaugt und mit Wasser gewaschen wird. Durch Umkristallisation aus Methanol/Wasser erhält man 14α,15α-Methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17β- diol vom Schmelzpunkt 105° bis 109°C.
[α]_D: -32° (Dioxan; c = 1,0);
UV: ε₂₈₂ = 18383 (Methanol).

Beispiel 5 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol

• a) Zu 100 ml flüssigem Ammoniak wird bei einer Innentem­ peratur von -45°C eine Lösung, bestehend aus 6,8 g (23 mmol) 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),­ 8-tetraen-17β-ol, 68 ml abs. Tetrahydrofuran und 6,8 ml (76 mmol) Anilin unter Rühren langsam zugetropft. An­ schließend gibt man in kleinen Portionen verteilt ins­ gesamt 2,65 g (0,115 g-atom) Natrium zu. Dabei wird ei­ ne Temperatur von -40° bis -45°C eingehalten. Die Re­ aktionslösung färbt sich nach Zugabe von ca. 1,20 g Natrium innerhalb von 10 Minuten blau. Die weitere Zu­ gabe von Natrium erfolgt in kleinen Portionen zur Auf­ rechterhaltung der Blaufärbung der Reaktionslösung. Nach 60 Minuten ist die Umsetzung beendet. Man gibt portionsweise 6,8 g Ammoniumchlorid zu und erwärmt langsam auf Raumtemperatur, wobei Ammoniak abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 ml Methanol verdünnt und in­ nerhalb von 10 Minuten unter Rühren zu einer mit Eiswas­ ser gekühlten Mischung aus 150 ml Wasser und 15 ml conc. Salzsäure langsam getropft. Danach wird mit Chloroform extrahiert. Nach dem Neutralwaschen mit Wasser wird eingeengt und das Rohprodukt aus Methanol umkristalli­ siert. Man erhält 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra- 1,3,5(10)-tetraen-17β-ol vom Schmelzpunkt 123° bis 125°C.
  [α]_D: +129° (Chloroform; c = 1,0);
  UV: ε₂₇₈= 2040 (Methanol).
• b) Unter den Bedingungen von a) werden 4,5 g (15 mmol) 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen- 17β-ol in 75 ml flüssigem Ammoniak, 75 ml abs. Tetrahy­ drofuran und 4,5 ml (49 mmol) Anilin mit 10,5 g (0,15 g- atom) Lithium zur Reaktion gebracht. Die Umsetzung ist nach 120 Minuten beendet. Nach Zugabe von 4,5 g Ammonium­ chlorid wird wie in Beispiel 5 beschrieben, aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 3-Methoxy- 14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol vom Schmelzpunkt 124° bis 126°C.

Beispiel 6

Unter den Bedingungen von Beispiel 4 werden 5 g (16,7 mmol) 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol in 12 ml Toluol mit 66 ml einer 30%igen Toluol/Diisobutyl­ aluminiumhydrid-Lösung [16,2 g (113,9 mmol) Diisobutylalu­ miniumhydrid] unter Schutzgas zur Reaktion gebracht. Die Umsetzung ist nach 5 Stunden beendet.

Nach Zugabe von 16,5 ml 96%igem Ethanol und weiteren 16,5 ml 50%igem Ethanol arbeitet man den Reaktionsansatz, wie in Beispiel 4 beschrieben, weiter auf. Nach Kristal­ lisation aus Aceton/n-Hexan erhält man 14α,15α-Methylen­ estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol vom Schmelzpunkt 211° bis 213°C.
[α]_D: +143° (Ethanol; c = 1,0);
UV: ε₂₈₁ = 2104 (Methanol).

Claims (11)

1. Estranderivate der allgemeinen Formel III, in der R¹ H oder eine niedere Alkylgruppe, R² und R³ ein Sauer­ stoffatom oder R² OH und R³ H darstellen, wobei R¹ ei­ ne niedere Alkylgruppe bedeutet, wenn R² und R³ ein Sauerstoffatom darstellen und R¹ H oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, wenn R² OH und R³ H darstellen.

2. 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen- 17-on.

3. 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen- 17β-ol.

4. 14α,15α-Methylen-estra-,3,5(10),8-tetraen-3,17β- diol.

5. Verfahren zur Herstellung von Estranderivaten der allgemeinen Formel IIIa,
in der R¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Al­ kylgruppe, R² eine Hydroxygruppe und R³ ein Wasser­ stoffatom symbolisieren und zwischen C8 und C9 des Steroidgerüstes eine Einfach- oder eine Doppelbindung vorliegt, dadurch gekennzeichnet, daß man Steroidver­ bindungen der allgemeinen Formel I,
in der R¹ eine niedere Alkylgruppe darstellt, durch Methylenierung in Derivate der allgemeinen Formel II,
in der R¹ eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umwan­ delt, diese Verbindungen zu 17-Oxosteroiden der all­ gemeinen Formel III, in der R¹ eine niedere Alkyl­ gruppe und R² und R³ ein Sauerstoffatom darstellen, oxidiert, diese Verbindungen zu Estranderivaten der allgemeinen Formel III, in der R¹ eine niedere Alkyl­ gruppe, R² eine Hydroxygruppe und R³ ein Wasser­ stoffatom bedeuten, reduziert und die entstehende Verbindung gegebenenfalls einer Etherspaltung unter­ wirft.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe, R² eine Hydroxygrup­ pe und R³ ein Wasserstoffatom bedeuten, hydriert, wo­ bei Verbindungen der allgemeinen Formel IIIa, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe, R² eine Hydroxygruppe und R³ ein Wasserstoffatom bedeuten und zwischen C8 und C9 eine Einfachbindung vorliegt, entstehen und diese Verbindungen einer Etherspaltung zu Estranderi­ vaten der allgemeinen Formel IIIa, in der R¹ und R³ ein Wasserstoffatom und R² eine Hydroxygruppe bedeu­ ten und zwischen C8 und C9 eine Einfachbindung vor­ liegt, unterwirft.

7. Verfahren nach Anspruch 5 und 6, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man die Methylenierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R¹ eine niedere Al­ kylgruppe darstellt, zu Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe bedeu­ tet, mit Dijodmethan oder Dibrommethan und Zink in Tetrahydrofuran bei Reaktionstemperaturen zwischen 50 und 70°C unter der Einwirkung von Ultraschall durch­ führt.

8. Verfahren nach Anspruch 5 bis 7, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Oxidation von Derivaten der allge­ meinen Formel II, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe symbolisiert, zu 17-Oxosteroiden der allgemeinen For­ mel III, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe und R² und R³ ein Sauerstoffatom bedeuten, mit Dimethylsulf­ oxid in Gegenwart von Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex und Triethylamin bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 10°C durchführt.

9. Verfahren nach Anspruch 5 bis 7, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Reduktion von 17-Oxosteroiden der allgemeinen Formel III, in der R¹ eine niedere Alkyl­ gruppe und R² und R³ ein Sauerstoffatom darstellen, zu 17β-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel III, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe, R² eine Hydroxy­ gruppe und R³ ein Wasserstoffatom symbolisieren, mit komplexen Metallhydriden, oder Diboran in einer Lösung von Tetrahydrofuran bei einer Reaktionstemperatur von -10 bis +15°C durchführt.

10. Verfahren nach Anspruch 5 bis 9, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Etherspaltung von Verbindungen der allgemeinen Formel IIIa, in der R¹ eine niedere Al­ kylgruppe, R² eine Hydroxygruppe und R³ ein Wasser­ stoffatom symbolisieren und zwischen C8 und C9 eine Einfach- oder Doppelbindung vorliegt, zu Estranderi­ vaten der allgemeinen Formel IIIa, in der R¹ und R³ ein Wasserstoffatom und R² eine Hydroxygruppe bedeu­ ten und zwischen C8 und C9 eine Einfach- oder eine Doppelbindung vorliegt, mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol als Lösungsmittel und bei der Siedetempera­ tur des Reaktionsgemisches durchführt.

11. Verfahren nach Anspruch 5 bis 9, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Hydrierung von Verbindungen der all­ gemeinen Formel III, in der R¹ eine niedere Alkyl­ gruppe, R² eine Hydroxygruppe und R³ ein Wasser­ stoffatom bedeuten, zu Estranderivaten der allgemei­ nen Formel IIIa, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe, R² eine Hydroxygruppe und R³ ein Wasserstoffatom dar­ stellen und zwischen C8 und C9 eine Einfachbindung vorliegt, mit Natrium oder Lithium in flüssigem Ammo­ niak unter Zusatz von Anilin vornimmt.