DE102012016476A1 - Chirale Azetidincarbonsäure-Derivate - Google Patents

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Eike Evers
Marcel David Fabian
Max Franz
Christian Antonius Hagmann
Saskia Heß
Janine Leppin
Vanessa Oertel
Lars Henrik Lühning
Florian Meyer
Sebastian Pleis
Anika Maria Pohlabeln
Sven Römer
Christoph Shoo
Sabrina Tröndle
Jan Lennart Weber
Marie Christin Wolff
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    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
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    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur diastereoselektiven Reduktion von 17-Oxo-Steroiden der allgemeinen Formel (I)in der das Symboleine Einfach- oder Doppelbindung zwischen zwei Kohlenstoffatomen bedeutet und R1 entweder eine Methylengruppe darstellt oder das Symboleine weitere Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 14 und 15 des Steroids darstellt. Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich zur Synthese von Steroidarzneistoffen die eine 14,15-Methylengruppe enthalten. Für die Herstellung solcher Arzneistoffe sind in der Fach- und Patentliteratur bereits verschiedene Verfahren beschrieben. In diesen Verfahren ist der entscheidende Schlüsselschritt die Reduktion der Ketogruppe in den 17-Oxo-Steroiden, die als Vor- und Zwischenprodukte für die Arzneistoffe zur oralen Kontrazeption benötigt werden. Die Reduktion verläuft jedoch mit geringer oder sehr geringer Stereoselektivität. Dadurch werden Gemische der 17α- und 17β-Alkohole gebildet, die aufwändig chromatographisch getrennt werden müssen. Die dabei zwangsweise anfallenden nicht benötigten Alkohole mit der „falschen” (ungewünschten) Konfiguration in der 17-Position des Steroids müssen zur 17-Oxo-Verbindung reoxidiert und durch erneute Reduktion mit nachfolgender chromatographischer Diastereomerentrennung einer weiteren Nutzung zugeführt werden. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass homochirales 2-[Di(2-naphthyl)hydroxymethyl]azetidin der allgemeinen Formel IIin der das Symbol * ein (S)- oder (R)-konfiguriertes Stereozentrum am Kohlenstoffatom in der 2-Position des Azetidinrings bedeutet, in außergewöhnlich geringer Konzentration und bisher nicht erreichter Diastereoselektivität die Reduktion von 17-Oxo-Steroiden der allgemeinen Formel (I) mit Boran oder Catecholboran katalysiert ...

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur diastereoselektiven Reduktion von 17-Oxo-Steroiden der allgemeinen Formel (I)
    Figure DE102012016476A1_0005
    in der das Symbol
    Figure DE102012016476A1_0006
    eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen zwei Kohlenstoffatomen bedeutet und R1 entweder eine Methylengruppe darstellt oder das Symbol
    Figure DE102012016476A1_0007
    eine weitere Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 14 und 15 des Steroids darstellt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich zur Synthese von Steroidarzneistoffen die eine 14,15-Methylengruppe enthalten.
  • Die Patentschrift DD 145 919 beschreibt 14α,15α-Methylen-17α-estradiol-3-methylether, 14α,15α-Methylen-17β-estradiol-3-methylether, 14β,15β-Methylen-17α-estradiol-3-methylether und 14β,15β-Methylen-17β-estradiol-3-methylether als Arzneistoffe, die für die orale Kontrazeption geeignet sind.
  • Für die Herstellung dieser Arzneistoffe sind in der Fach- und Patentliteratur Verfahren beschrieben [ DD 145 919 ; P 42 39 945.9 ; P 42 39 946.7 ; Tetrahedron Letters 35 (1994) 2329–2330]. In diesen Verfahren ist der entscheidende Schlüsselschritt die Reduktion der Ketogruppe in den 17-Oxo-Steroiden, die als Vor- und Zwischenprodukte für die Arzneistoffe zur oralen Kontrazeption benötigt werden. Die Reduktion verläuft jedoch mit geringer oder sehr geringer Stereoselektivität. So wird etwa 14-Dehydro-estron-3-methylether nach PS DD 145 919 zu 14-Dehydro-17α-estradiol-3-methylether reduziert. Nach chromatographischer Reinigung wird 14-Dehydro-17α-estradiol-3-methylether jedoch nur in einer Ausbeute von 10% erhalten [Tetrahedron Letters 35(1994) 2329–2330].
  • Die Reduktion (nach dem gleichen Verfahren) von 14α,15α-Methylen-estron-methylether mit Natriumborhydrid führt zu einem Diastereomerengemisch aus 45% des 17α-Alkohols und zu 55% des 17β-Alkohols, mit Lithiumaluminiumhydrid entsteht ein Diastereomerengemisch aus 26% des 17α-Alkohols und 60% des 17β-Alkohols und mit Diboran ein Diastereomerengemisch aus 17% α-Alkohol und 67% 17β-Alkohol. Die Reduktion von 14β,15β-Methylen-estron-methylether mit Natriumborhydrid ergibt nach chromatographischer Trennung 52,5% des 17α-Alkohols und 23% des diastereomeren 17α-Alkohols. Mit Diboran wird 14β,15β-Methylen-estron-methylether zu 72% des 17α-Alkohols und 8% des diastereomeren 17β-Alkohols reduziert [J. prakt. Chem. 328 (1986) 55–70].
  • Nachteilig ist bei diesen Verfahren, dass die geringe Diastereoselektivität des Reduktionsschrittes zu Gemischen der 17α- und 17β-Alkohole führt, die aufwändig chromatographisch getrennt werden müssen. Die dabei zwangsweise anfallenden nicht benötigten Alkohole mit der „falschen” (ungewünschten) Konfiguration in der 17-Position des Steroids müssen zur 17-Oxo-Verbindung reoxidiert und durch erneute Reduktion mit nachfolgender chromatographischer Diastereomerentrennung einer weiteren Nutzung zugeführt werden.
  • Die Europäische Patentschrift EP 0 713 880 beschreibt ein Verfahren zur Reduktion von 17-Oxo-Steroiden mit Boran oder Catecholboran in Gegenwart von homochiralen 1,2-Aminoalkohol-Katalysatoren.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass homochirales 2-[Di(2-naphthyl)hydroxymethyl]azetidin der allgemeinen Formel II
    Figure DE102012016476A1_0008
    in der das Symbol * ein (S)- oder (R)-konfiguriertes Stereozentrum am Kohlenstoffatom in der 2-Position des Azetidinrings bedeutet, in außergewöhnlich geringer Konzentration und bisher nicht erreichter Diastereoselektivität die Reduktion von 17-Oxo-Steroiden der allgemeinen Formel (I) mit Boran oder Catecholboran katalysiert.
  • Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, das sich gezielt 17α- oder 17β-Alkohole in bisher nicht erreichter hoher diastereomerer Reinheit herstellen lassen. Damit werden aufwändige Trennoperationen von Gemischen aus 17α- und 17β-Alkoholen vermieden und das Recycling unerwünschter 17-Hydroxy-Steroide überflüssig. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung der 14,15-Methylen-Steroide wesentlich zu verbessern.
  • Die homochiralen 2-[Di(2-naphthyl)hydroxymethyl]azetidine werden auf an sich bekanntem Wege [Tetrahedron Letters 31 (1990) 601–604  und Europäische Patentanmeldung EP 682013 ] aus homochiraler Azetidin-2-carbonsäure erzeugt: (S)-2-[Di(2-naphthyl)hydroxymethyl]azetidin wird aus (S)-Azetidin-2-carbonsäure und (R)-2-[Di(2-naphthyl)hydroxymethyl]azetidin wird aus (R)-Azetidin-2-carbonsäure synthetisiert.
  • Die Erfindung soll durch die nachfolgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert, jedoch nicht eingeschränkt werden.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift zur diastereoselektiven Reduktion von 17-Oxo-Steroiden der allgemeinen Formel (I)
  • Unter Argon werden 0,135 mmol (1 Mol-%) homochirales 2-[Di(2-naphthyl)hydroxymethyl]azetidin in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einem Kältebad auf –70°C gekühlt. Anschließen gibt man bei –70°C 15 ml einer 1 M Boran-THF-Komplexlösung in Tetrahydrofuran (15 mmol) hinzu, entfernt das Kältebad und lässt unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Bei 30°C tropft man dann innerhalb einer Stunde 13,5 mmol des 17-Oxo-Steroids in 30 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt bei 30°C (±3°C) für 48 h. Zum Reaktionsgemisch werden dann tropfenweise 100 ml einer 2 N Salzsäure unter Eiskühlung zugetropft. Nach der Phasentrennung im Scheidetrichter wird die wässrige Phase viermal mit je 50 ml Methyltertiärbutylether (MTBE) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Scheidetrichter nacheinander mit 50 ml 2 N Natronlauge und zweimal mit je 50 ml gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, über einen Faltenfilter filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Als Rückstand verbleibt ein farbloser Feststoff. Die analytische Bestimmung des Diastereomerenverhältnisses der 17-Hydroxy-Steroide erfolgt direkt über eine HPLC-Trennung des erhaltenen farblosen Feststoffs, also aus dem Rohprodukt. Das Rohprodukt kann direkt weiterverarbeitet oder zuvor durch Umkristallisation oder Säulenchromatographie gereinigt werden.
  • Beispiel 2
  • 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-17β-ol
  • Entsprechend Beispiel 1 wird 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-17-on mit Boran in Gegenwart von (R)-2-[Di(2-naphthyl)hydroxymethyl]azetidin reduziert.
  • Laut HPLC-Analyse des Rohproduktes beträgt das Diastereomerenverhältnis 17β-Hydroxy-Steroid: 17α-Hydroxy-Steroid = 99,8:0,2.
  • Die Umkristallisation aus Methanol liefert 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-17β-ol mit einem Schmelzpunkt von 135–137°C.
  • Beispiel 3
  • 14α,15α-Methylen-17α-estradiol-3-methylether
  • Entsprechend Beispiel 1 wird 14α,15α-Methylen-estron-3-methylether mit Boran in Gegenwart von (R)-2-[Di(2-naphthyl)hydroxymethyl]azetidin reduziert.
  • Laut HPLC-Analyse des Rohproduktes beträgt das Diastereomerenverhältnis 17β-Hydroxy-Steroid: 17α-Hydroxy-Steroid = 9,5:90,5.
  • Die säulenchromatographische Reinigung und Umkristallisation aus Methanol liefert 14α,15α-Methylen-17α-estradiol-3-methylether mit einem Schmelzpunkt von 143–146°C.
  • Beispiel 4
  • 14α,15α-Methylen-17β-estradiol-3-methylether
  • Entsprechend Beispiel 1 wird 14α,15α-Methylen-estron-3-methylether mit Boran in Gegenwart von (S)-2-[Di(2-naphthyl)hydroxymethyl]azetidin reduziert.
  • Laut HPLC-Analyse des Rohproduktes beträgt das Diastereomerenverhältnis 17β-Hydroxy-Steroid: 17α-Hydroxy-Steroid = 99,6:0,4.
  • Die säulenchromatographische Reinigung und Umkristallisation aus Methanol liefert 14α,14α-Methylen-17β-estradiol-3-methylether mit einem Schmelzpunkt von 124–127°C.
  • Beispiel 5
  • 14–Dehydro-17α-estradiol-3-methylether
  • Entsprechend Beispiel 1 wird 14–Dehydro-estron-methylether mit Boran in Gegenwart von (S)-2-[Di(2-naphthyl)hydroxymethyl]azetidin reduziert.
  • Laut HPLC-Analyse des Rohproduktes beträgt das Diastereomerenverhältnis 17β-Hydroxy-Steroid: 17α-Hydroxy-Steroid = 99,7:0,3.
  • Die säulenchromatographische Reinigung und Umkristallisation aus Ether/Petrolether liefert 14–Dehydro-17α-estradiol-3-methylether mit einem Schmelzpunkt von 105–108°C.
  • Beispiel 6
  • 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-17β-ol
  • Entsprechend Beispiel 2 wird 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-17-on reduziert, wobei die Reduktion bei °C durchgeführt wird.
  • Laut HPLC-Analyse des Rohproduktes beträgt das Diastereomerenverhältnis 17β-Hydroxy-Steroid: 17α-Hydroxy-Steroid = 98,9:1,1.
  • Die Umkristallisation aus Methanol liefert 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-17β-ol mit einem Schmelzpunkt von 134–137°C.
  • Beispiel 7
  • 14α,15α-Methylen-17α-estradiol-3-methylether
  • Beispiel 3 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied dass die Reduktion bei 20°C durchgeführt wird.
  • Laut HPLC-Analyse des Rohproduktes beträgt das Diastereomerenverhältnis 17β-Hydroxy-Steroid: 17α-Hydroxy-Steroid = 7,3:92,7.
  • Die säulenchromatographische Reinigung und Umkristallisation aus Methanol liefert 14α,15α-Methylen-17α-estradiol-3-methylether mit einem Schmelzpunkt von 144–145°C.
  • Beispiel 8
  • 14α,15α-Methylen-17β-estradiol-3-methylether
  • Beispiel 4 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied dass die Reduktion bei 20°C durchgeführt wird.
  • Laut HPLC-Analyse des Rohproduktes beträgt das Diastereomerenverhältnis 17β-Hydroxy-Steroid: 17α-Hydroxy-Steroid = 99,1:0,9.
  • Die säulenchromatographische Reinigung und Umkristallisation aus Methanol liefert 14α,14α-Methylen-17β-estradiol-3-methylether mit einem Schmelzpunkt von 125–127°C.
  • Beispiel 9
  • 14-Dehydro-17α-estradiol-3-methylether
  • Beispiel 5 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied dass die Reduktion bei 20°C durchgeführt wird.
  • Laut HPLC-Analyse des Rohproduktes beträgt das Diastereomerenverhältnis 17β-Hydroxy-Steroid: 17α-Hydroxy-Steroid = 98,7:1,3.
  • Die säulenchromatographische Reinigung und Umkristallisation aus Ether/Petrolether liefert 14-Dehydro-17α-estradiol-3-methylether mit einem Schmelzpunkt von 105–108°C.
  • Beispiel 10
  • 14-Dehydro-17α-estradiol-3-methylether
  • Beispiel 5 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied nur 0,05 Mol-% des Katalysators eingesetzt wird.
  • Laut HPLC-Analyse des Rohproduktes beträgt das Diastereomerenverhältnis 17β-Hydroxy-Steroid: 17α-Hydroxy-Steroid = 97,7:2,3.
  • Die Umkristallisation aus Ether/Petrolether liefert 14-Dehydro-17α-estradiol-3-methylether mit einem Schmelzpunkt von 105–107°C.
  • Beispiel 11
  • 14-Dehydro-17α-estradiol-3-methylether
  • Beispiel 5 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied, dass die Reduktion bei 10°C durchgeführt wird.
  • Laut HPLC-Analyse des Rohproduktes beträgt das Diastereomerenverhältnis 17β-Hydroxy-Steroid: 17α-Hydroxy-Steroid = 97,9:2,1.
  • Die Umkristallisation aus Ether/Petrolether liefert 14-Dehydro-17α-estradiol-3-methylether mit einem Schmelzpunkt von 104–107°C.
  • Beispiel 12
  • 14-Dehydro-17α-estradiol-3-methylether
  • Beispiel 5 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied, dass die Reduktion bei 40°C durchgeführt wird.
  • Laut HPLC-Analyse des Rohproduktes beträgt das Diastereomerenverhältnis 17β-Hydroxy-Steroid: 17α-Hydroxy-Steroid = 97,2:2,8.
  • Die Umkristallisation aus Ether/Petrolether liefert 14-Dehydro-17α-estradiol-3-methylether mit einem Schmelzpunkt von 105–107°C.
  • Zitierte Nichtpatentliteratur
  • Chirale Azetidincarbonsäure-Derivate
    • [1] H. Künzer, M. Thiel, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2329–2330.
    • [2] R. Prousa, B. Schönecker, D. Tresselt, K. Prensold, J. Prakt. Chem. 1986, 328, 55–70.
    • [3] E. J. Corey, J. O. Link, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 601–604.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • DD 145919 [0003, 0004, 0004]
    • DE 4239945 C2 [0004]
    • DE 4239946 C2 [0004]
    • EP 0713880 [0007]
    • EP 682013 [0010]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • Tetrahedron Letters 35 (1994) 2329–2330 [0004]
    • Tetrahedron Letters 35(1994) 2329–2330 [0004]
    • J. prakt. Chem. 328 (1986) 55–70 [0005]
    • Tetrahedron Letters 31 (1990) 601–604 [0010]
    • H. Künzer, M. Thiel, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2329–2330 [0045]
    • R. Prousa, B. Schönecker, D. Tresselt, K. Prensold, J. Prakt. Chem. 1986, 328, 55–70 [0045]
    • E. J. Corey, J. O. Link, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 601–604 [0045]

Claims (5)

  1. Verfahren zur diastereoselektiven Reduktion von 17-Oxo-Steroiden der allgemeinen Formel (I)
    Figure DE102012016476A1_0009
    in der das Symbol
    Figure DE102012016476A1_0010
    eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet und R1 entweder eine Methylengruppe darstellt oder das Symbol
    Figure DE102012016476A1_0011
    eine weitere Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 14 und 15 des Steroids darstellt, zu entsprechenden 17α- oder 17β-Hydroxy-Steroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Boran oder Catecholboran in Gegenwart von homochiralen 2-[Di(2-naphthyl)hydroxymethyl]azetidin-Katalysatoren durchführt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (S)-2-[Di(2-naphthyl)hydroxymethyl]azetidin als homochirales 2-[Di(2-naphthyl)hydroxymethyl]azetidin einsetzt.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (R)-2-[Di(2-naphthyl)hydroxymethyl]azetidin als homochirales 2-[Di(2-naphthyl)hydroxymethyl]azetidin einsetzt.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man homochirales 2-[Di(2-naphthyl)hydroxymethyl]azetidin in einer Konzentration 0,05 bis 1 Mol-% einsetzt.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion bei Temperaturen zwischen +10°C und +40°C durchführt.
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