DE4239945C2 - 14 alpha, 15 alpha-Methylensteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung beinhaltet neue 14α,15α-Methylensteroide der allgemeinen Formel II,

in der R ein Wasserstoffradikal oder eine niedere Alkyl­ gruppe bedeutet, sowie ein neues Verfahren zur Herstel­ lung von 14α,15α-Methylensteroiden der allgemeinen For­ mel IIa

worin R die oben angegebene Bedeutung hat und sich zwi­ schen C8 und C9 eine Einfach- oder Doppelbindung befin­ det.

Die erfindungsgemäß zugänglichen Verbindungen der allge­ meinen Formel IIa weisen fertilitätshemmende Wirkungen auf und sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von weiteren 14,15-Methylensteroiden der Estranreihe.

Die Synthese von 14α,15α-Methylensteroiden der Estran­ reihe wird bereits im DD 145 919 beschrieben. Das Verfahren geht von 14,15 ungesättigten 17α-Hydroxyderivaten der Estranreihe aus. Diese werden mit Dihalogenmethan und einem Zink-Kupfer-Paar oder Diazomethan und Zinkjodid zu den 14α,15α-Methylen-17α-olen umgesetzt.

Im DD 145 919 wird die Herstellung von 3-Alkoxy- 14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol, 3-Alkoxy- 14α,15α-methylen-1,3,5(10)-trien-17α-ol und der entspre­ chenden 3-Hydroxyverbindungen aus 3-Alkoxy-estra-1,3,5 (10),14-tetraen-17α-ol beansprucht und das Wirkungsprofil dieser Verbindungen beschrieben.

Es ist bekannt, daß das Ausgangsmaterial 3-Alkoxy-estra- 1,3,5(10),14-tetraen-17α-ol, beispielsweise die 3- Methoxyverbindung, aus Estron-3-methylether zugänglich ist, wobei zunächst nach 5 Reaktionsstufen 3-Methoxy- estra-1,3,5(10),14-tetraen-17-on erhalten (J. Am. Chem. Soc. 79 (1957) 2005; US-Patent 3 374 228) und diese Ver­ bindung zum 17α-Hydroxyderivat reduziert wird (Pharmazie 34 (1979) 250).

Der Prozeß zur Herstellung des 3-Methoxy-estra- 1,3,5(10),14-tetraen-17-on weist den Mangel auf, daß hierbei große Mengen eines 14βH-Isomeren anfallen können, die abgetrennt werden müssen. Bei der Reduktion der 17- Oxoverbindung entsteht ein Gemisch der 17α- und 17β- Alkohole, in dem der 17β-Alkohol bei weitem überwiegt, so daß der gewünschte 17α-Alkohol chromatographisch isoliert werden muß.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden diese Nachteile behoben.

Aufgabe der Erfindung ist die Synthese neuer 14α,15α- Methylensteroide der allgemeinen Formel II, in der R ein Wasserstoffradikal oder eine niedere Alkylgruppe ist, sowie die Entwicklung eines neuen Verfahrens zur Herstel­ lung von 14α,15α-Methylensteroiden der allgemeinen For­ mel IIa, in der R ein Wasserstoffradikal oder eine niede­ re Alkylgruppe ist und sich zwischen C8 und C9 eine Ein­ fach- oder eine Doppelbindung befindet.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man Steroidverbindungen der allgemeinen Formel I,

worin R eine niedere Alkylgruppe darstellt, durch Methy­ lenierung in Derivate der allgemeinen Formel II, in der R eine niedere Alkylgruppe darstellt, umwandelt. Diese Ver­ bindungen können einerseits einer Etherspaltung unterwor­ fen werden, wobei das 14α,15α-Methylensteroid der allge­ meinen Formel II entsteht, in der R ein Wasserstoffradi­ kal ist oder diese Verbindungen können andererseits hy­ driert werden, wobei 14α,15α-Methylensteroide der allge­ meinen Formel IIa erhalten werden, worin R eine niedere Alkylgruppe ist und sich zwischen C8 und C9 eine Einfach­ bindung befindet, deren Ethergruppe man anschließend spaltet, wobei das 14α,15α-Methylensteroid der allgemei­ nen Formel IIa gebildet wird, worin R ein Wasserstoffra­ dikal ist und sich zwischen C8 und C9 eine Einfachbindung befindet.

Die Methylenierung der Verbindungen der allgemeinen For­ mel I wird vorteilhafterweise mit Dibrom- oder Dijod­ methan und Zink in Tetrahydrofuran bei Reaktionstempera­ turen zwischen 50 und 70°C unter Einwirkung von Ultraschall durchgeführt. Hierbei erfolgt die Methylenierung selektiv an der 14-Doppelbindung. Die 8-Doppelbindung bleibt unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Ver­ fahrens unangegriffen.

Die Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R eine niedere Alkylgruppe darstellt, führt man mit Natrium oder Lithium in flüssigem Ammoniak in Ge­ genwart von Anilin durch. Überraschenderweise verläuft die Reduktion unter den gewählten Bedingungen in hohem Maße diastereoselektiv, so daß die gewünschten Verbindun­ gen mit einer 8β-H,9α-H-Ringverknüpfung erhalten werden können.

Die Etherabspaltung der Verbindungen der allgemeinen For­ mel IIa, in der R eine niedere Alkylgruppe ist und sich zwischen C8 und C9 eine Einfach- oder Doppelbindung be­ findet, erfolgt mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol als Lösungsmittel bei der Siedetemperatur des Reaktions­ gemisches.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich in besonderem Maße zur vorteilhaften Herstellung des 3-Methoxy- 14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ols, welches fertilitätshemmende Wirkung aufweist und ein Zwischenpro­ dukt für die Gewinnung weiterer oben genannter fertili­ tätshemmender 14α,15α-Methylensteroide darstellt. Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens hinsichtlich der Herstellung oben genannter 14α,15α-Methylensteroide be­ steht darin, daß die langwierige 5-stufige Herstellung des Zwischenproduktes 3-Methoxy-estra-1,3,5(10),14- tetraen-17-on aus Estron-3-methylether und dessen ver­ lustreiche Reduktion zum 17α-Hydroxyderivat durch ein le­ diglich 2-stufiges Verfahren, ausgehend von der Verbin­ dung der allgemeinen Formel I, in der R eine Methylgruppe darstellt, ersetzt wird. Die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Methylgruppe sym­ bolisiert, gehört zum Stand der Technik (z. B. DAS 1 643 084; DOS 1 768 513).

Ausführungsbeispiele Beispiel 1 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8- tetraen-17α-ol

• a) Eine Lösung aus 22,5 g (0,344 g-atom) Zinkstaub, 5,0 g (0,018 mol) 3-Methoxy-estra-1,3,5(10),8,14-pentaen-17α-ol und 50 ml absolutem (abs.) Tetrahydrofuran wird in einem Ultraschallbad auf 70°C unter Stickstoff erwärmt. Unter Ultraschall (35 kHz) tropft man zu der erwärmten Mischung innerhalb von 90 Minuten insgesamt 12 ml (0,074 mol) Di­ jodmethan so zu, daß sich ein gleichmäßiger Reaktionsab­ lauf ergibt. Nach beendeter Zugabe läßt man unter Ultra­ schall weitere 30 Minuten nachreagieren. Unter Außenküh­ lung gibt man 300 ml 20%ige Ammoniumchloridlösung zu und filtriert vom nichtumgesetzten Zinkstaub ab. Das Filtrat wird mit Chloroform extrahiert und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen. Zur Entfernung des über­ schüssigen Dijodmethans wird eine Wasserdampfdestillation durchgeführt, wobei das Rohprodukt kristallin ausfällt. Man saugt ab, trocknet und kristallisiert anschließend aus Methanol um, wobei man 3-Methoxy-14α,15α-methylen- estra-1,3,5(10),8-tetraen-17α-ol vom Schmelzpunkt 165 bis 168°C erhält;
  [α]D²⁵: -82° (Chloroform; c = 1,0)
  UV_{: ε 284} = 19 725 (Methanol)
• b) Unter den Bedingungen von a) werden 30 g (0,458 g- atom) Zinkstaub und 7,5 g (0,026 mol) 3-Methoxy-estra- 1,3,5(10),8,14-pentaen-17α-ol in 75 ml abs. Tetrahydrofu­ ran mit 10 ml (0,148 mol) Dibrommethan zur Reaktion ge­ bracht. Die Gesamtreaktionszeit beträgt 3 Stunden. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1a) beschrieben, erhält man Titelverbindung 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5­ (10),8-tetraen-17α-ol vom Schmelzpunkt 163 bis 166°C.

Beispiel 2 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol

• a) Zu 100 ml flüssigem Ammoniak wird bei einer Innentem­ peratur von -45°C eine Lösung, bestehend aus 6,8 g (0,023 mol) 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetra­ en-17α-ol, 68 ml abs. Tetrahydrofuran und 6,8 ml (0,074 mol) Anilin unter Rühren langsam zugetropft. Anschließend gibt man in kleinen Portionen verteilt insgesamt 2,65 g (0,115 g-atom) Natrium zu. Dabei wird eine Temperatur von -40 bis -45°C eingehalten. Die Reaktionslösung färbt sich nach Zugabe von ca. 1,20 g Natrium innerhalb von 10 Minu­ ten blau. Die weitere Zugabe von Natrium erfolgt in klei­ nen Portionen zur Aufrechterhaltung der Blaufärbung der Reaktionslösung. Nach 60 Minuten ist die Umsetzung been­ det. Man gibt portionsweise 6,8 g Ammoniumchlorid zu und erwärmt langsam auf Raumtemperatur, wobei Ammoniak abde­ stilliert. Der Rückstand wird mit 50 ml Methanol verdünnt und innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zu einer mit Eiswasser gekühlten Mischung aus 150 ml Wasser und 15 ml konz. Salzsäure langsam zugetropft. Danach wird mit Chlo­ roform extrahiert. Nach dem Neutralwaschen mit Wasser wird eingeengt und das Rohprodukt aus Methanol umkristal­ lisiert. Man erhält 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra- 1,3,5(10)-trien-17α-ol vom Schmelzpunkt 143 bis 147°C;
  [α]D²⁰: +109° (Chloroform; c = 1,0)
  UV_{: ε 278} = 2060 (Methanol).
• b) Zu 50 ml flüssigem Ammoniak wird bei einer Innentempe­ ratur von -35°C eine Lösung, bestehend aus 3,0 g (0,01 mol) 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8- tetraen-17α-ol 50 ml absolutem Tetrahydrofuran und 3 ml (0,033 mol) Anilin unter Rühren zugetropft. Danach kühlt man die Reaktionslösung weiter auf -45 bis -50°C und gibt in kleinen Portionen verteilt insgesamt 0,7 g (0,1 g- atom) Lithium zu. Dabei wird eine Temperatur von -45 bis -50°C eingehalten. Die Reaktionslösung färbt sich nach Zugabe von ca. 0,4 g Lithium innerhalb von 5 bis 10 Minu­ ten blau. Die weitere Zugabe von Lithium erfolgt in klei­ nen Portionen zur Aufrechterhaltung der Blaufärbung der Reaktionslösung. Nach 2 Stunden ist die Umsetzung been­ det. Man gibt portionsweise 3 g Ammoniumchlorid zu und läßt die Reaktionslösung langsam auf Raumtemperatur er­ wärmen, wobei Ammoniak entweicht. Die zurückbleibende Lö­ sung wird mit 50 ml Methanol verdünnt und innerhalb von 10 Minuten zu einer mit Eiswasser gekühlten Mischung aus 100 ml Wasser und 15 ml konz. Salzsäure unter Rühren zu­ getropft. Während des Zutropfens beginnt das Produkt aus­ zukristallisieren. Nach Ende der Zutropfzeit wird der pH- Wert geprüft (Sollwert pH 4). Man rührt die Suspension noch eine Stunde bei +10 bis +15°C, saugt ab und wäscht den Filterrückstand mit Wasser neutral. Durch Umkristal­ lisation aus Methanol erhält man die Titelverbindung 3- Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol vom Schmelzpunkt 144 bis 147°C.

Beispiel 3 14α,15α-Methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17α-diol

Zu 5 g (16,8 mmol) 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra- 1,3,5(10),8-tetraen-17α-ol werden unter Rühren 10 ml To­ luol zugegeben. Man erhält eine Suspension, zu der man unter Schutzgas bei einer Temperatur von +25 bis +30°C langsam 66 ml einer 30%igen Toluol/Diisobutylaluminium­ hydrid-Lösung [16,2 g (113,9 mmol) Diisobutylaluminiumhy­ drid] innerhalb von 30 Minuten zutropft. Es tritt eine geringe Wärmetönung auf. Anschließend wird die Reaktions­ lösung unter Rühren auf eine Innentemperatur von +112 bis +114°C erhitzt. Der Reaktionsverlauf wird dünnschicht­ chromatographisch kontrolliert. Nach dreistündigem Erhit­ zen ist die Umsetzung beendet. Nach Abkühlen auf +20°C tropft man unter Außenkühlung zum Reaktionsansatz 16,5 ml 96%iges Ethanol rührt 15 Minuten bei +20°C nach und tropft bei dieser Temperatur nochmals 16,5 ml 50%iges Et­ hanol zu und rührt weitere 15 Minuten bei +20°C. An­ schließend gibt man verdünnte Salzsäure (18 ml Salzsäure, konz. und 38,5 ml Wasser) zu. Der pH-Wert soll nun zwi­ schen 2 und 3 liegen. Nach weiterem Rühren für 30 Minuten tropft man 40 ml Ethylacetat zu und trennt die untere wäßrige Phase ab. Die verbliebene organische Phase wird mit Natriumacetat-Lösung (0,670 g Natriumacetat in 8,5 ml Wasser) versetzt und 30 Minuten gerührt. Danach trennt man die wäßrige Phase ab und wäscht die organische Phase mit Wasser. Nach Abtrennung der wäßrigen Phase wird die organische Phase mit Wasser versetzt und einer Wasser­ dampfdestillation unterworfen. Nach beendeter Wasser­ dampfdestillation wird der wäßrige Rückstand mit ausge­ fallener Substanz eine Stunde bei +10°C gerührt, danach abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisa­ tion aus Methanol/Wasser erhält man 14α,15α-Methylen- estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17α-diol vom Schmelzpunkt 138 bis 140°C;
[α]D²⁵: .-80° (Chloroform; c = 1,0);
UV_{: ε 282} = 16268 (Methanol)

Beispiel 4 14α,15α-Methylen-1,3,5(10)-estratrien-3,17α-diol

Unter den Bedingungen der Beispiels 3 werden 7,5 g (25,1 mmol) 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien- 17α-ol in 18 ml Toluol suspendiert und mit 99 ml einer 30%igem Toluol/Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung [24,3 g (170,8 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid] zur Reaktion ge­ bracht. Die Gesamtreaktionszeit beträgt zwei Stunden. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man nach Umkristallisation aus Methanol 14α,15α- Methylen-1,3,5(10)-estra-trien-3,17α-diol vom Schmelz­ punkt 114 bis 118°C;
[α]D²⁴: .+111° (Chloroform; c = 1,0);
UV_{: ε 281} = -2076 (Methanol).

Claims (9)

1. 14α,15α-Methylensteroide der allgemeinen Formel II,
in der R ein Wasserstoffradikal oder eine niedere Al­ kylgruppe bedeutet.

2. 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen- 17α-ol.

3. 14α,15α-Methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17α-diol

4. Verfahren zur Herstellung von 14α,15α-Methylen­ steroiden der allgemeinen Formel IIa,
worin R die oben genannte Bedeutung hat und zwischen C8 und C9 eine Einfach- oder eine Doppelbindung vor­ liegt, dadurch gekennzeichnet daß man Steroidverbin­ dungen der allgemeinen Formel I,
in der R eine niedere Alkylgruppe darstellt, durch Methylenierung in Derivate der allgemeinen Formel II, in der R eine niedere Alkylgruppe darstellt, umwan­ delt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Methylenierung mit Dijodmethan oder Di­ brommethan und Zink in Tetrahydrofuran bei Temperatu­ ren zwischen 50 und 70°C unter Einwirkung von Ultra­ schall durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 4 und 5, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R eine niedere Alkylgruppe darstellt, ei­ ner Etherspaltung zu 14α,15α-Methylensteroiden der allgemeinen Formel II, in der R ein Wasserstoffradi­ kal bedeutet, unterwirft.

7. Verfahren nach Anspruch 4 und 5, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R eine niedere Alkylgruppe darstellt, zu 14α,15α-Methylensteroiden der allgemeinen Formel IIa, in der R eine niedere Alkylgruppe darstellt und zwi­ schen C8 und C9 eine Einfachbindung vorliegt, hy­ driert, und diese Derivate anschließend einer Etherspaltung zu 14α,15α-Methylensteroiden der allgemeinen Formel IIa, in der R ein Wasserstoffradikal darstellt und zwischen C8 und C9 eine Einfachbindung vorliegt, un­ terwirft.

8. Verfahren nach Anspruch 4 bis 7, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Etherspaltung mit Diisobutylalumini­ umhydrid in Toluol als Lösungsmittel innerhalb von 2 bis 4 Stunden bei der Siedetemperatur des Reaktions­ gemisches durchführt.

9. Verfahren nach Anspruch 4, 5 und 7, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man die Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R eine niedere Alkyl­ gruppe symbolisiert, mit Natrium oder Lithium in flüssigem Ammoniak unter Zusatz von Anilin vornimmt.