DE2640490A1 - 11 beta-(alpha-alkoxybenzyloxy)- 3,20-diketopregnene, verfahren zur herstellung von 11 beta-(alpha-alkoxy)-steroiden und arzneimittel mit antiphlogistischer wirkung - Google Patents

11 beta-(alpha-alkoxybenzyloxy)- 3,20-diketopregnene, verfahren zur herstellung von 11 beta-(alpha-alkoxy)-steroiden und arzneimittel mit antiphlogistischer wirkung

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DE2640490A1
DE2640490A1 DE19762640490 DE2640490A DE2640490A1 DE 2640490 A1 DE2640490 A1 DE 2640490A1 DE 19762640490 DE19762640490 DE 19762640490 DE 2640490 A DE2640490 A DE 2640490A DE 2640490 A1 DE2640490 A1 DE 2640490A1
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alkyl
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Ravi Kannadikovilakom Varma
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    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

" llß-(cx-Alkoxybenzyloxy)-3,20-diketopregnene, Verfahren zur Herstellung von llß-( (X-Alkoxybenzyloxy)-steroiden und Arzneimittel mit antiphlogistischer Wirkung "
Priorität: 8.9.1975, V.St.A., Nr. 6IO 955 18,3*1976, V.St.A., Nr. 668 177
llß-Hydroxy-3,20-dlketopregnene mit einer cyclischen l6,17-Acetal- oder -ketalgruppe sind bekannt. Diese Verbindungen sind wertvolle Antiphlogistika, Spezielle Beispiele für diese Steroide sind 21~Chlor-9c*-fluor-llß-hydroxy-2',2' -dimethylpregn-^-eno-ZloiX, 17-47^·,37dioxolan-3,20-dion (Halcinonide) und Triamcinolonacetonid, d. h. 9öC-Fluor-llß,21-dihydroxy-2',2'-dimethylpregna-l,4-dieno Zl6tX,17-d7^1,37dioxolan-3J20-dion. Die beschränkte Löslichkeit dieser Steroide in schwach polaren Lösungsmitteln, wie Diäthyläther, erschwert ihre Verarbeitung zu Arzneimitteln.
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Zur Erleichterung der Herstellung von Arzneimitteln mit llß-Hydroxy-3»20-diketopregnen mit einer cyclischen .16,17-Acetal- oder
-ketalgruppe als Arzneistoff und zur Herstellung neuer, wertvoller Antiphlogistika, wurden 11-Keto- und 11-Acyloxysteroide entwickelt. Durch diese Veränderung des Moleküls wird zwar die Löslichkeit der Steroide erhöht, doch nimmt ihre antxphlogistische Wirkung ab.
Es sind bereits einige Steroide mit einer llß-Acetalgruppe bekannt. Beispielsweise ist in J. Org, Chem., Bd. 26 (1961), S. 520 die Bildung von llß-Methoxymethyl-17,20;20>21-bismethylendloxypregn-4-en-3-on als Nebenprodukt bei der Umsetzung von Hydrocortison mit Formaldehyd beschrieben. In J. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 668 und Tetrahedron, Bd. 21 (1965), S. 179 sind Steroide mit cyclischen 17,21-Acetalgruppen als Substitusnten beschrieben, die in der 11-Stellung eine Gruppe der allgemeinen Formel
O—alkyl R—CH-O
tragen, in der R einen Alkyl- oder Arylrest darstellt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Steroide der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel zu schaffen, die sich durch lokale und systemische antiphloglstische Wirkung auszeichnen und die in schwach polaren Lösungsmitteln, wie Castoröl oder Propylencarbonat, sich gut zu Arzneimitteln verarbeiten lassen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
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Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeich
neten Gegenstand.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I werden die Pregn-4-ene und Pregna-l,4-diene bevorzugt. Der Ausdruck Alkylrest bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Der Ausdruck Acyloxyrest bedeutet den Rest einer physiologisch verträglichen Carbonsäure. Spezielle Beispiele für Acyloxyreste bildende Monocarbonsäuren sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Y-COOH, in der Y einen Alkylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Arylalkyl- oder Arylrest darstellt. Beispiele für diese Monocarbonsäuren sind Essigsäure, Propionsäure, Valeriansäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure und Toluy!säure. Beispiele für mehrwertige Carbonsäuren, die den Acyloxyrest bilden, sind Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure und die verschiedenen Benzoldicarbonsäuren. Der Ausdruck Arylrest bedeutet die Phenylgruppe oder eine durch höchstens 2 Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenatome substituierte Phenylgruppe. Der Ausdruck Alkoxyrest bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten Rest mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Zur Herstellung von llß-(U-Alkoxybenzyloxy)-steroiden mit einer Gruppe der allgemeinen Formel
CH-O-
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in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wird ein llß-Hydroxy-3,20-diketopregnen, beispielsweise das den Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechende llß-Hydroxysteroid, mit einem 1-Alk- oxybenzcyclobuten der allgemeinen Formel II
(II)
in der R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter praktisch neutralen Bedingungen umgesetzt« Eine derartige Umsetzung ist bisher in der Literatur nicht beschrieben· Dieses Verfahren kann in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, durchgeführt werden. Die Reaktionsbedingungen sind nicht besonders kritisch^ doch wird die Umsetzung vorzugsweise beim oder in der Mähe des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Das Verfahren ist verallgemeinerungs fähig, denn es kann nicht nur zur Herstellung der Steroide der allgemeinen Formel I sondern, auch zur Herstellung anderer Steroide dienen, die eine llß-Hydroxygruppe enthalten, die bei mehrstufigen Synthesen geschützt werden muß» Die Schutzgruppe lält sich durch saure Hydrolyse leicht wieder abspalten.
Die 3,20-Diketopregnene der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung eines llß-Hydroxy-3,20-diketopregnens der im Anspruch 16 angegebenen all gemeinen Formel III mit einem Ben /,aide hy ddialkylacetat der im Anspruch 16 angegebenen Formel IV hergestellt v/erden. Diese Umsetzung kann ebenfalls in einem aprotischen Lo-L
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sungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird unter sauren
Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart einer organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, und beim oder in der Nähe des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Wenn die Verfahrensgemäß eingesetzten llß-Hydroxysteroide wei- ' tere Hydroxylgruppen enthalten, müssen diese vor der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geschützt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiell
21-Chlor-llß-(tX-äthoxy-o-7iieth,ylbenzyloxy)-9 (X-fluor-2' »2'-αί- methylpregn-4-eno/i6 <x ,17-47ZI* 37dioxolan-3»20-dion
Eine Suspension von 681I mg 21-Chlor-9 (X -fluor-llß-hydroxy-21, 21~ dimethylpregn-J^-enoZ16 (X ,17-d7Zl,37dioxolan-3,20-dion in 17 ml wasserfreiem Toluol, das ^Hk mg 1-Xthoxy-l,2-dihydrobenzocyclobuten enthält, wird unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Innerhalb weniger Minuten bildet sich eine homogene Lösung. Nach etwa 6stündigem Rückflußkochen wird die Lösung abgekühlt und auf eine mit 20 g Kieselgel gefüllte Säule gegeben. Sodann wird die Säule mit einem Gemisch von Chloroform und Hexan (1 : H) eluiert. Zunächst wird nicht umgesetztes 1-Äthoxy-l,2-dihydrobenzocyclobuten eluiert. Nach weiterem Eluieren mit einem Gemisch von Chloroform und Hexan (1:4 und 1:1) und Eindampfen des Eluats hinterbleiben 0,90 g der Titelverbin-
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dung als Schaum. Das Produkt wird in möglichst wenig Diäthyläther gelöst, mit 10 ml Hexan verdünnt und bei etwa 5°C stehen gelas-
j ■
sen. Hierbei erfolgt Kristallisation. Ausbeute 355 mg der Titelverbindung vom P. 171 bis 18O°C. Nach nochmaliger Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan werden 205 mg vom F. 182 bis 1850C erhalten.
Beispiel 2
9 <X -Fluor-llß-( CX -methoxybenzyloxy)-2'f 2» -dimethylpregna-1, H- dlenofl.6 (X , 17-äJß. , 37dioxolan-3,20-dion
Eine Suspension von 1,0 g 9 (X-Pluor-llß-hydroxy-21,2'-dimethylpregna-l,4-dieno/16cx ,17-37/Γΐ» 37 dioxolan-3,20-dion und 2,0 g Benzaldehyddimethylacetat in I30 ml Benzol, das 15 mg p-Toluolsulfonsäure enthält, viird unter Rückfluß erhitzt. Gleichzeitig wird das entstandene Reaktionswasser azeotrop abdestilliert. Nach etwa 25 Minuten wird die Lösung abgekühlt, mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 1,3 g rohe Titelverbindung» Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan werden 0,9 g vom P. 198 bis 2l4°C erhalten.
Beispiel 3
21-Acetyloxy-9 (X-fluor-llß-( 0<--methoxybenzyloxy)-21
*3 7-d7 D. >37dioxolan-3120-dion
Eine Suspension von 1,0 g Triamcinolonacetonid-21-acetat in
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150 ml Benzol, das 2,0 g Benzaldehyddimethylacetal und 25 mg p-Toluolsulfpnsäure enthält, wird unter Rückfluß erhitzt, und
i
gleichzeit wird das Reaktionswasser zusammen mit Benzol azeotrop abdestilliert. Nach etwa 30 Minuten wird die Lösung abgekühlt, mit verdünnter wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über· Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Feststoff wird auf eine mit 1IO g Kieselgel gefüllte Säule gege-. ben. Durch Eluieren mit einem Gemisch von Chloroform und Hexan (1 : 4) werden die Verunreinigungen, die keine Steroide darstellen, abgetrennt. Nach weiterem Eluieren mit einem Gemisch von Chloroform und Hexan (3 : 7 und 1 : 1) und Eindampfen des Eluats werden 0,96 g der rohen Titelverbindung erhalten, die nach Um-■ kristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan bei 196 bis 193°C schmilzt. Ausbeute 0,5 g.
Beispiel 4
21-Acetyloxy-llß-(0C-äthoxy-o-methylbenzyloxy)-9 (X-fluor-21,2'-dimethylprer,na-l,4-dieno/16(X ,17-ci7Z"l ,37dioxolan~3_,20~dion
1,0 g Triamcinolonacetonid-21-acetat werden in 37 ml wasserfreiem Xylol durch Erhitzen in einem ölbad auf etwa 125°C unter Stickstoff als Schutzgas gelöst. Sodann werden 1,11 g 1-Äthoxybenzocyclobuten zugegeben« Nach lSstündigem Rückflußkochen ist die Umsetzung noch nicht beendet. Es werden die nachstehend angegebenen Mengen an 1-Äthoxybenzocyclobuten zu den angegebenen Zeiten zugesetzt:
Ο,3 ml nach 21 Stunden 0,3 ml nach 24 Stunden
L .
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0,3 ml nach 28 Stunden 0,3 nil nach 46 Stunden und 0,3 ml nach 48 Stunden.
Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen und an einer mit 25 g Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert· Die Säule wird mit einem Gemisch von Chloroform und Hexan (1:4 bis 1:1) eluiert· Auf diese Weise werden Verunreinigungen, die keine Steroide darstellen, abgetrennt. Durch weiteres Eluieren mit einem Gemisch von Chloroform und Hexan (4 : 1) und schließlich reinem Chloroform und Eindampfen des Eluats werden 0,3 g der Titelverbindung erhalten, die nach dem Trocknen bei 105 bis 1100C schmilzt,
Beispiele 5 bis 3
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung der nachstehend in Spalte I aufgeführten Steroide und der in Spalte II aufgeführten 1,2-Dihydrobenzocyclobutene, werden die in Spalte III aufgeführten Steroide erhalten.
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BeisOiel
II
III
2,21-Dichlor-llß-hydroxy-2',2'-dimethylpregna-l,il-dieno£l60', 17-d7-CL, 37äioxolan-3,20-dion
llß-Hydroxy-21,2fl,4,6-trienoZ:lβoί:,1
oxolan-3,20-dion
21-Chlor-llß-hydroxy-2,2',2'-tri· methylpregna-1,4-dieno<CL6iX, 17-47-Z.1, 3Jdioxolan»3,20-dion
21-Benzoyloxy-llß-hydroxy-2',2'-diphenylpregna-lj^-dienAö £1,37dioxolan-3,20-dion l-Äthoxy-2-methyl-
1,2-dihydrobenzocyclo-
l-Propoxy-2-äthyl-l,2·
dihydrobenzocyclo-
buten.
1-Äthoxy-l,2-dihydrobenzocyclobuten
1-Äthoxy-l,2-dihydro.
benzocyclobuten
2,21-Dichlor-llß-( (X-äthoxy~ o-äthylbenzyloxy)-2',2·-dimethylpregna-l,4-dieno-ZTl6(X,17-d7£l,37dioxolan- · 3,20-dion
llß-(iX-Propoxy-o-propylbenzyloxy)-2',2'-dimethylpregna-1,4,6-trienoZ3.6ö<, 17-d7Zi, 37-dioxolan-3» 20-dion
21-Chlor-llß-CCiC-äthoxy-omethylbenzyloxy)-2,2' ,2'-trimethylpregna-lj^-dieno-. Zlöcx,17-47 £lj37dioxolan- '
3,20-dion ^o
21-Benzoyloxy-llß-(cx'-äthoxyo-methylbenzyloxy)-2f,2'-dipheny lpregna-1,4 -dienoZl6of, 17-d/£L, 37dioxolan-3,20-dion
- ίο -
Beispiele 9 bis 11
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung der nachstehend in Spalte I aufgeführten Steroide und der in Spalte II aufgeführten Benzaldehydacetale, werden die in Spalte III aufgeführten Steroide erhaltent
Beispiel 12
9iX-Fluor-21 -hydroxy.-lIß-((X -methoxybenzyloxy) -2',2'-dimethyl-
iX ,17-4.7 £L»37dioxolan-3,2Qdi on
Eine Suspension von 0,7 g des gemäß Beispiel 3 hergestellten 21-Acetyloxy-9 iX.-fluor-llß-( CX -methoxybenzyloxy) -2', 2' -dimethyl pregna-l,ii-dienoZ3.D(X,i7-(i7(ri,37dioxolan-3,20-dion in 75 ml Methanol wird auf O C abgekühlt und mit 7 ml lOprozentiger wäßriger Kaliunacarbonatlösung versetzt» Nach 15 Minuten werden 20 ml 20prozentige wäßrige Essigsäure und anschließend Wasser zugegeben. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
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Beispiel
II
III
10
11
6(X-9<X-Difluor-llß-hydroxy-2' ,2 t-dimethylpregn·-■^·l-eno-Zl &&117 -07 ß.*37dioxolan-3-, 20-dion
9ot-Fluor-llß-hydroxy-2 ·, 2 ' öuC-trimethylpregn-^-eno-Zl βα, 17-07^1,37dioxolan-3,20-dion
9(X-Fluor-llß-hydroxy-2t ,2T-dime t hy Ip re gn-4 -eno /ϊ 6θ(, 17 -d7 · Zl, 37dioxolan-3,20-dion
h-Chlorbenzaldehyddimethy!acetal
3-Methoxybenzaldehyddiäthylacetal
2-Methylbenzaldehyddimethy!acetal
6(X,9&-Difluor-liß-(cx-methoxy-pchlorbenzyloxy)-2f,2·-dimethylpregn-^-enoZ3.6(X, 17-d7Zl, 37dioxolan-3,20-dion
9(X-Fluor-1 Iß- (ίΧ-äthoxy-m-me t hoxybenzyloxy)-2l,2f ,6(X-trimethylpregn-^-enoZ3.6cy> 17-d7-ß., 37dioxolan-3,20-dion
9tf-Fluor-llß-(cy-xnethoxy-oraethylbenzyloxy)-2',2'-dimethyl pregn-i|-enoZl6cy,17-d7/l,37dioxolan-3»20-dion

Claims (1)

  1. - 12 Pa t ent a η s ρ r ü c h e
    l.y llß-(o£-Alkoxybenzyloxy)-3,20-diketopregnene der allgemeinen Formel I
    ι I
    R7
    und ihre 1,2- und 6,7-Dehydroderivate, in der R. einen Alkylrest, Rp ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder - Alkoxyrest, R7 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Acyloxy- oder Hydroxylgruppe, R2, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R,-ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Arylrest, Rg einen Alkyl- oder Arylrest, R7 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe und Rg ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe bedeute};«
    2» Verbindungen nach Anspruch 1 dervallgemeinen Formel I, in der R1, ein Fluoratom, R7 ein Wasserstoffatom und Rg ein Wasserstoffatom bedeutet.
    3» Verbindungen nach Anspruch 2.der allgemeinen Formel I, in der Rf- und R^ Methylgruppen bedeuten,
    1It Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, in
    L -J
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    der R, ein Wasserstoffatom bedeutet.
    5· Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Acyloxygruppe bedeutet,
    6. Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, in der R, ein Halogenatom bedeutet,
    7. Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I1 in der R-z eine Hydroxylgruppe bedeutet.
    8. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in der Rp ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
    9. Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, in der Rp ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
    10. 21-Chlor-llß-( (X -äthoxy-o-methylbenzyloxy) -9 Oc -f luor-
    2', 2' -dimethylpre'gn-4-eno/16 Ck, 17-47ß-, 37<iioxolan-3,20-dion. i
    11. 9 cC-Fluor-llß-C Of-methoxybenzyloxy )-2! ^'-äi
    12, 21-Acetyloxy~9 tf-fluor-llß-( ß*c-methoxybenzyloxy)-2f ,2'-' dimethylpregna-1, '[-dienoZTlö a ,17-07 D., 3Jrdioxolan-3,20-dion.
    13. 21-Acetyloxy~llß-(cx -äthoxy-o-methylbenzyloxy)-9^-fluor-2»,2'-dimethylpregna-l,il-dienoZl6iX,17-d7Zl»3j'dioxolan-3,20-dione
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    l4. Verfahren zur Herstellung von llß~( oC-Alkoxybenzyloxy)-steroiden mit einer Gruppe der allgemeinen Formel
    in der llß-Stellung, in der R. und R2 gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, da durch gekennzeichnet, daß man ein 1-Alkoxybenzocyclobuten der allgemeinen Formel II
    I I
    (H)
    in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem llß-Hydroxysteroid unter praktisch neutralen Bedingungen zur Umsetzung bringt,
    15t Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Methoxybenzocyclobuten einsetzt.
    16, Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man ein llß-Hydroxysteroid der allgemeinen Formel III
    CH2-R3
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    oder sein 1,2- oder 6,7-Dehydroderivat, in der R1 einen Alkylrest, Rp ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest, R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Acyloxy- oder Hydroxylgruppe, R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R^ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Arylrest, Rg einen Alkyl- oder Arylrest, Ry ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe und Rg ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet, entweder mit einem Benzaldehyddialkylacetal der allgemeinen Formel IV >
    (IV)
    in der R. einen Alkylrest darstellt, oder zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rp einen Alkylrest in der o-Stellung bedeutet, mit einem 1-Alkoxybenzocyclobuten der allgemeinen Formel II
    in der R. einen Alkylrest und Rl einen Alkylrest bedeutet, zur Umsetzung bringt,
    17. Arzneimittel mit antiphlogistischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1. bis 13.
    r 709810/ 1 154
    ORIGINAL INSPECTED
DE19762640490 1975-09-08 1976-09-08 11 beta-(alpha-alkoxybenzyloxy)- 3,20-diketopregnene, verfahren zur herstellung von 11 beta-(alpha-alkoxy)-steroiden und arzneimittel mit antiphlogistischer wirkung Withdrawn DE2640490A1 (de)

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