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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroidketale der Formel
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worin R, Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, R2 und R, unabhängig voneinander niederes Alkyl oder zusammen niederes Alkylen darstellen, und die absolute Konfiguration am C-24 R oder S ist.
Diese Steroidketale dienen als Vorprodukte für die Herstellung von Verbindungen mit Vitamin D-Wirksamkeit.
Der im folgenden verwendete Ausdruck"niedere Alkylgruppe"bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 C-Atomen. Beispiele hiefür sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, tert. Butyl, Hexyl, Octyl. Der Ausdruck"nied. Alkylen" bezeichnet einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 C-Atomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann und dessen freie Valenzen von zwei verschiedenen C-Atomen ausgehen. Beispiele hiefür sind Methylen, Äthylen und Propylen. Beispiele von niederen Alkanoyloxygruppen sind Formyloxy, Acetoxy, Butyryloxy und Hexanoyloxy.
Die Nomenklatur zur Definition der absoluten Konfiguration der an dem C-24 Atom gebundenen Substituenten ist im Journal of Organic Chemistry, 35, 2849 (1970) unter dem Titel"JUPAC Tentative Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry, Section E, Fundamental Stereochemistry"beschrie- ben.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel
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worin R 2 und R, obige Bedeutung haben, und R'1 niederes Alkanoyloxy darstellt, mit einem Halogenierungsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel
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worin Rit, R, und R, obige Bedeutung haben, X Chlor oder Brom darstellen und die abso- lute Konfiguration am C-24 R oder S ist, umsetzt, b) die Verbindung der Formel (III) mit einer organischen Base in einem inerten organischen
Lösungsmittel zu einem Gemisch des Steroid-Diens der Formel
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worin R'1, R2 und R3 obige Bedeutung haben und die absolute Konfiguration am C-24 R oder S ist,
und einer Verbindung der Formel
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worin RII, R2 und R3 obige Bedeutung haben, und die absolute Konfiguration am C-24 R oder S ist, umsetzt. c) das Gemisch mit einer starken Säure in einem zweiten inerten organischen Lösungsmittel zu einem zweiten Gemisch des Steroid-Diens der Formel (Ia) und einer Verbindung der
Formel
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worin R2 und R3 obige Bedeutung haben, umsetzt, d) das reine steroidale Dien der Formel (Ia) aus dem Gemisch durch Kristallisation mit oder ohne vorhergehende Filtration abtrennt und erwünschtenfalls zu einer Verbindung der Formel
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worin R2 und R, obige Bedeutung haben, und die absolute Konfiguration am C-24 R oder
S ist, verseift.
In Stufe a) des obigen Verfahrens verwendet man zweckmässig 1, 3-Dibrom-5, 5-dimethyl-hydantoin, n-Chlorsuccinimid, n-Chloracetamid, n-Bromsuccinimid oder n-Bromacetamid als Halogenierungsmittel, einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff oder Halogenwasserstoff, wie Hexan oder Tetrachlorkohlenstoff, als Lösungsmittel, in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat, bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, wobei ein Gemisch von 7a-und 7ss-Halocholesterinketalacylate der Formel (III) erhalten wird. Dieses überwiegend aus dem 7a-Isomeren bestehende Gemisch kann ohne Auftrennung in der nachfolgenden Dehydrohalogenierungsstufe b) verwendet werden.
In Stufe b) des obigen Verfahrens werden die 7r. -Halo-24R, 25- und 7r. -Halo-24S, 25-dihydroxy- cholesteryl-24, 25-ketal-3-acylate der Formel (III) zu einem Gemisch von Dienen der Formel (la) und (IV) dehydrohalogeniert. Dieses Gemisch konnte bisher (DeLuca et al., Tetrahedron Letters, 4147, [1972] und Barton et al., J. C. S. Chem. Com., 203, [1974]) nur durch Chromatographie auf mit Silbernitrat imprägniertem Silicagel aufgetrennt werden. Solche chromatographische Trennungen sind teuer und völlig unwirtschaftlich.
Es wurde nun gefunden, dass man das erwünschte 5,7-Dien
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4, 6-Diens der Formel (IV) zum 2, 4, 6-Trien der Formel (V) dehydroacyloxyliert, dann das Gemisch der Verbindungen der Formel (Ia) und (V) entweder direkt kristallisieren lässt oder zuerst durch ein Absorptionsmittel filtriert und anschliessend kristallisieren lässt. Geeignete Absorptionsmittel für die Filtration sind Silicagel und neutrales oder basisches Aluminiumoxyd. Geeignete organische Basen in Stufe b) sind heteroaromatische Amine, wie Pyridine und alkylierte Pyridine, z. B.
Picoli- ne, Lutidine und Collidine ; aliphatische tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Tripropylamin, 1, 5-Diaza-
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bicyclo (4, 3, 0) non-5-en oder 1, 4-Diaza bicyclo (2, 2, 2) octan, wobei alkylierte Pyridine, insbesondere s-Collidin, bevorzugt sind.
Bei der Dehydrohalogenierung können auch Dialkylphosphite verwendet werden. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind aromatische und aliphatische organische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin, wobei aromatische Lösungsmittel, insbesondere Xylol, bevorzugt sind. Die Reaktion wird zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa 50 C und Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, durchgeführt.
In Stufe c) wird das in Stufe b) erhaltene Gemisch von 5, 7- und 4, 6-Cholestadien-24, 25-ketal- - 3-acylaten der Formeln (Ia) und (IV) in einem weiteren inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Aceton, vorzugsweise Aceton oder Dioxan, gelöst und in Gegenwart einer starken Säure bei einer Temperatur zwischen etwa 40 C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei 70 C, zu einem Gemisch von 24R, 25- oder 24S, 25-Di- hydroxy-2, 4, 6-cholestatrien-24, 25-ketal der Formel (V) und nicht umgesetztem 3, 24R, 25- oder 3, 24S, 25-Trihydroxy-5, 7-cholestadien-24, 25-ketal-3-acylat der Formel (Ia) erhitzt.
Geeignete starke Säuren sind Schwefelsäure und von Schwefelsäure abgeleiteten Säuren, wie Methansulfonsäure, Hexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, wobei Methansulfonsäure und, insbesondere p-Toluolsulfonsäure, bevorzugt sind.
In Stufe d) wird das rohe Reaktionsprodukt von Stufe c) entweder durch direkte Kristallisation oder durch Filtration des in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Chloroform, vorzugsweise in 1, 25% Methanol enthaltendem Chloroform, gelösten Reaktionsproduktes durch ein Absorptionsmittel, wie Silicagel, und anschliessende Kristallisation des Filtrates in hoher Ausbeute in seine Bestandteile, nämlich die Verbindung der Formel (Ia) und diejenige der Formel (V), aufgetrennt.
Die 24R, 25- und 24S, 25-Dihydroxycholesta-5, 7-dien-24, 25-ketal-3-acylate der Formel (Ia) können durch 24R, 25- und 24S, 25-Dihydroxycholesta-5, 7-dien-24, 25-ketalen der Formel (Ib) in an sich bekannter Weise verseift werden. Man kann beispielsweise die 3-Acylate in einer alkoholischen Lösung eines Alkalimetallhydroxyds, z. B. einer Lösung von Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd in Methanol, Äthanol oder 2-Propanol, vorzugsweise einer Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol, auflösen und die Lösung bei einer Temperatur zwischen etwa -20 und +20 C, vorzugsweise bei etwa 0 C, rühren.
Die Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) sind neu. Die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel (II) wird in der DE-OS 2710062 beschrieben.
Beispiel 1 : 7-Brom-24R, 25-dihydroxycholesteryl-3-acetat-24, 25-acetonid
Ein Gemisch von 0, 500 g 24R, 25-Dihydroxycholesteryl-3-acetat-24, 25-acetonid, 0, 220 g 1, 3-Di- brom-5, 5-dimethylhydantoin, 0, 500 g Natriumbicarbonat und 50 ml Hexan wird 30 min bei Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, Feststoffe werden abfiltriert und die Lösung wird zur Trockne eingedampft. Man erhält 0, 75 g rohes Produkt.
Beispiel 2 : 7-Brom-24S, 25-dihydroxycholesteryl-3-acetat-24, 25-acetonid
Ein Gemisch von 0, 501 g 24S, 25-Dihydroxycholesteryl-3-acetat-24, 25-acetonid, 0, 222 g 1, 3-Di- brom-5, 5-dimethylhydantoin, 0, 500 g Natriumbicarbonat und 40 ml Hexan wird 30 min bei Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, Feststoffe werden abfiltriert und die Lösung wird zur Trockne eingedampft. Man erhält 0, 577 g rohes Produkt.
Beispiel 3 : 3S, 24R, 25-Trihydroxy-5, 7-cholestadien-3-acetat-25, 25-acetonid und 24R, 25-Dihydroxy- - 2, 4, 6-cholestatrien-24, 25-acetonid
Ein Gemisch von 0, 550 g 7-Brom-24R, 25-dihydroxycholesteryl-3-acetat-24, 25-acetoriid, 25 ml Xylol und 0, 60 ml s-Collidin wird 1 h bei Rückflusstemperatur erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit 25 ml Benzol verdünnt. Die Lösung wird mit zweimal 10 ml IN Chlorwasserstoffsäure und zweimal 10 ml gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft.
Man erhält 0, 470 g
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Dieses Gemisch wird in 25 ml 0, 2 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat enthaltendem Aceton gelöst und diese Lösung 2 h bei 60 C erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird in 25 ml gesättigter wässeriger
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Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Das Gemisch wird mit dreimal 25 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und nach Filtration des in 1, 25% Methanol enthaltendem Chloroform gelösten Rückstandes durch Silicagel erhält man 0, 282 g 3S, 24R, 25-Trihydroxy-5, 7-cholestadien-3-ace- tat-24, 25-acetonid und 0, 105 g 24R, 25-Dihydroxy-2, 4, 6-cholestatrien-24, 25-acetonid.
Beispiel 4 : 3S, 24S, 25-Trihydroxy-5, 7-cholestadien-3-acetat-24, 25-acetonid und 24S, 25-Dihydroxy- - 2, 4, 6-cholestatrien-24, 25-acetonid
Ein Gemisch von 0, 577 g 7-Brom-24S, 25-dihydroxycholesteryl-3-acetat-24, 25-acet onid, 30 ml Xylol und 0, 60 ml s-Collidin wird 1 h bei Rückflusstemperatur erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit 30 ml Benzol verdünnt und dann mit zweimal 10 ml 1N Chlorwasserstoffsäure und zweimal 10 ml gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft.
Man erhält 0, 500 g eines
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24S, 25-Trihydroxy-5, 7-cholestadien-3-acetat-24, 25-acetonid und 3S, 24S, 25-Tri-hydroxy-4, 6-cholestadien-3-acetat-24, 25-acetonid.
Dieses Gemisch wird in 25 ml 0, 2 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat enthaltendem Aceton gelöst und die Lösung 2 h bei 60 C erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit 50 ml gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit dreimal 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der in 1, 25% Methanol enthaltendem Chloroform gelöste Rückstand wird durch Silicagel filtriert und man erhält 0, 292 g 3S, 24S, 25-Trihydroxy-5, 7-cholestadien-3-acetat-24, 25-acetonid und 0, 110 g 24S, 25-Dihydroxy-2, 4, 6-cholestatrien-24, 25-acetonid.
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