DE2631717A1 - Epoxyandrostane und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Epoxyandrostane und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
DR. ING. F. WITKSTIIOFF
DR. K. ν. PKClIM A NN
DR. ING. I). BKIIRHNS DIPI.. ING. K. GOKTZ
- PATENTANWÄLTE
8 5,1 UNCIIKN ί)Ο
ECHWEinHHSTRASSE
ΤΚΙ,ΕΙΌ» (083) ββ UO
ΤΚΙ.ΚΧ S 24 070
TKI-KtJHAMMK:
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1Α-48 194
Beschreibung
zu der Patentanmeldung
RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT.
21 Gyömröi u., Budapest X., Ungarn
betreffend
"Epoxya.ndrostane und Verfahren zu deren Herstellung"
609883/1321
1A-48 194
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen Epoxy-androstanen der allgemeinen Formel I
A/
worin
X ein Halogenatom,
Z>j und Z2 je ein Wasserstoffatom, oder
Z^ eine Hydroxylgruppe und Z2 ein Chloratom, oder
Z^ und Z2 zusammen eine
<£-Epoxygruppe bedeuten.
Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen
Formel I wertvolle Ausgangsstoffe zur Herstellung von ebenfalls neuen, ourareartige Wirkungen zeigenden Steroidverbindungen
sind.
Die neuen Epoxy-androstane der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß derart hergestellt, daß man Verbindungen
der allgemeinen Formel V
A/
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worin FL
und R2 beide entweder Wasserstoffatome oder beide
Hydroxylgruppen bedeuten, mit Hydrazin umsetzt und das erhaltene Hydrazon der allgemeinen Formel IV
worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben, durch Umsetzen
mit einem N-Halogen-succinimid in die entsprechende 17- Halogen-Verbindung
der allgemeinen Formel III
Au/
worin X, R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben, überführt,
und dann
a) wenn R^ und R2 gleichsam Wasserstoff bedeuten, das erhaltene
Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel III mit einer organischen Persäure epoxidiert und das erhaltene, an den
Stellen von Z1 und Z2 Wasserstoff enthaltende Endprodukt der
allgemeinen Formel I; aus .dem Reaktionsgemisch isoliert, oder
b) wenn R1 und R2 gleichsam Hydroxylgruppen bedeuten, das er-,
hältene Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel III mit einem
organischen Sulfochlorid, vorteilhaft mit Methansulfochlorid
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umsetzt und das erhaltene Gemisch der Verbindungen der allgemeinen
Formel HA und HB
/IXi/
worin X die obige Bedeutung hat, unmittelbar oder nach dem Überführen des Gemisches durch die Aufspaltung der Epoxygruppe
der Verbindung HB mit einer Halogenwasserstoffsäure,
bzw. durch Bpoxidieren der Verbindung HA mit einer Base in
die entsprechende einheitliche Verbindung der allgemeinen Formel HA oder HB, mit einer organischen Persäure behandelt
und das erhaltene Endprodukt der allgemeinen Formel I, worin Z* eine Hydroxylgruppe und Zp ein Chloratom oder Z^
und Z£ zusammen eine Epoxygruppe bedeuten, aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Die in der obigen Synthese entstehenden Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln IV, III, HA und HB sind neue, in der
bisherigen Literatur nicht beschriebene Verbindungen.
Die als Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendeten
17-0xo-androst-2-en-derivate der allgemeinen Formel V sind schon bekannt; vgl. ungarische Patentschrift 165 600;
J.Org.Chem, 20, 542-545(1955); Tetrahedron Letters 27, 1517-1526
(1971).
Die Herstellung der erfiridungsgemäßen neuen Verbindungen der
allgemeinen Formel I wird vorteilhaft auf die folgende Weise
durchgeführt:
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P 25 31 717.9 1Α-48 194
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V werden in einem
Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, besonders in Äthanol gelöst und in Gegenwart einer tertiären Base, besonders von
Triäthylamin, bei erhöhter Temperatur, zweckmäßig beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches mit Hydrazinhydrat umgesetzt,
das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser geschüttet und das erhaltene rohe Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel IV
isoliert. Viii man die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV in reiner Form erhalten, dann kann man aus dem Reaktionsgemisch
das Lösungsmittel abdestillieren, den Rückstand durch Verreiben mit Äther reinigen und gegebenenfalls aus
einem apolaren Lösungsmittel, vorteilhaft aus η-Hexan Umkristallisieren.
Die in obiger Weise erhaltenen Hydrazone der allgemeinen Formel IV werden dann in einem inerten Lösungsmittel, besonders
im Pyridin gelöst und bei Temperaturen zwischen -300C und
200C, besonders zwischen -15°C und 50C mit einem N-Halogensuccinimid,
vorteilhaft mit N-Brom-succinimid versetzt, das Reaktionsgemisch wird bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung
gerührt, dann in die wäßrige Lösung der auf die organische
Base berechneten Menge einer nicht oxidierenden Säure gegossen. Die wäßrige Phase, welche außer dem gewünschten
Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III als Nebenprodukt
auch eine bis-Steroidverbindung vom Azin-Typ enthält, wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel,,
vorteilhaft mit einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder mit einem Äther, besonders mit Tetrachlormethan oder mit
Diäthyläther extrahiert, und die abgetrennte organische Phase zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit einem apolaren
Lösungsmittel, zweckmäßig mit η-Hexan verrieben, das ungelöste Nebenprodukt abfiltriert und das Filtrat zur Trockne
verdampft. Die als Rückstand erhaltene rohe 17-Halogenverbindung
der allgemeinen Formel III wird zur Reinigung mit einem Gemisch von Äthanol und Aceton verrieben, abfiltriert
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und gewiinschtenfalls getrocknet.
Die Weiterverarbeitung des erhaltenen Zwischenprodukts der allgemeinen Formel III kann auf zwei verschiedene Weisen erfolgen,
davon abhängend, ob die Verbindung an den Stellen von R.. und R2 Wasserstoff atome oder Hydroxylgruppen enthält.
a) Die an den Stellen von R^ und R2 Wasserstoff atome enthaltenden
17-Halogen-5o6-androsta-2,i6-diene der allgemeinen
Formel III werden in einem inerten Lösungsmittel, zweckmäßig in Benzol, Chloroform oder Äther gelost, dann mit einer organischen
Persäure, vorteilhaft mit Perbenzοesäure oder m-Chlor-perbenzoesaure
bei Temperaturen zwischen -5°C und 30 C, vorteilhaft bei 10-20°C epoxidiert. Das Reaktionsgemisch wird
dann bei 0-5°C mit der wäßrigen Lösung einer organischen oder anorganischen Base, zweckmäßig mit 10 %iger Natriumhydroxidlösung
versetzt und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und die als
Rückstand erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I (R^,
R2 = H) durch Umkristallisieren gereinigt.
b) Die an den Stellen von R^ und R2 Hydroxylgruppen enthaltenden
17-Halogen-5<£*6ß-dinydroxy-andrQsta-2fi6-diene der allgemeinen
Formel III werden in einem organischen tertiären Amin,
besonders in Pyridin, oder in einem Gemisch von einem tertiären
Aminf besonders Triethylamin und einem halogenierten Kohlenwasserstoff,
besonders Chloroform gelöst-und dann mit einem organischen SuIfonsäurechlorid, vorteilhaft mit Methansulf onsäurechlorid
bei Temperaturen zwischen -10°C und 50°Cr vorteilhaft bei.20-300C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser
gegossen und mit einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder mit einem mit Wasser.nicht mischbaren ätherärtigen organischen
Lösungsmittel f zweckmäßig mit Dichlormethan oder mit
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Diäthyläther extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Reaktionsprodukt ist ein Gemisch der entsprechenden Verbindungen
der allgemeinen Formel HA und HB. Diese beiden Zwischenprodukte, das 17-Halogen-5<^-hydroxy-6ß-chlor-androsta-2,6-dien
der allgemeinen Formel HA und das 17-Halogen-5^,6oG-epoxy-androsta-2,6-dien
der allgemeinen Formel HB können voneinander getrennt und separat weiterverarbeitet werden;
man kann aber das Gemisch der beiden Verbindungen auch in die einheitliche Verbindung der allgemeinen Formel HA bzw.
HB überführen. Wird das Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln HA und HB in Äther gelöst und mit ätherischer
Salzsäurelösung behandelt, so erhält man als einheitliches Produkt die Verbindung der allgemeinen Formel HA;
wird dagegen das Gemisch der Verbindungen in einem niederen aliphatischen Alkohol, zweckmäßig in Methanol gelöst und mit
einer organischen oder anorganischen Phase, zweckmäßig mit Pyridin oder mit wäßriger Natronlauge behandelt (bei pH 8
bis 9), so wird die Epoxyverbindung der allgemeinen Formel HB als einheitliches Produkt erhalten.
Beide Verbindungen, sowohl die 5<?C-Hydroxy-Gß-Chlorverbindung
der allgemeinen Formel HA, als die 5^,6oC-Epoxyverbindung
der allgemeinen Formel HB werden dann durch die Behandlung mit einer organischen Persäure in die Diepoxyverbindung
der allgemeinen Formel I überführt. Zu diesem Zweck löst man die Verbindungen HA und/oder HB in einem inerten Lösungsmittel,
z.B. in Chloroform oder Benzol und versetzt die Lösung mit einer organischen Persäure, zweckmäßig mit Perbenzoesäure
oder m-Chlorperbenzoesäure. Die Reaktion kann zwischen -5° und +300C, zweckmäßig bei 10-200C durchgeführt
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werden, dann wird die Lösung auf 0° bis 5°C abgekühlt, mit einer wäßrigen organischen oder anorganischen Base von der
Säure befreit und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Das so erhaltene Endprodukt der allgemeinen Formel
I kann in der üblichen Weise isoliert werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstehenden
Beispiele näher veranschaulicht; die Erfindung ist aber in keiner Weise auf diese Beispiele beschränkt.
a) 5cL -Androst~2-en-17-hydrazon
200 g (0,735 Mol) 17-0x0-5o^-androst-2-en werden in 2000 ml
Äthanol gelöst, die Lösung mit 360 ml Triäthylamin und 880 ml 98 %igem Hydrazinhydrat (14,7 Mol) versetzt und 2h unter
Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch unter starkem Rühren in 20 1 Eiswasser gegossen.
Das gefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser triäthylaminfrei gewaschen und bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxid
getrocknet. Das rohe Produkt wird aus η-Hexan umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 185 g 5t£-Androst-2-en-17-hydrazon
(91 % d.Th.) erhalten; Fp. 124-1320C; /jC/ψ = +98°
(o = 1 im Chloroform)
Analyse für C19H^0N2:
berechnet: ' C 79,60 H 10,50 N 9,70 % gefunden: C 79,42 H 10,60 ·. N 9,61 %
b) 17-Brom-5oC-androsta-2,16-dien
30 g (0,100 Mol) 5oC-Androst-2-en-17-hydrazon werden in
200 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, die Lösung auf -100C abgekühlt
und mit der Lösung von 30 g (0,Ί68 Mol) N-Bromsuccinimid
in 330 ml Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung gerührt, dann in
3 1 eisige 5 %ige Salzsäure gegossen. Das ausgeschiedene Produkt
wird mit 300-400 ml Tetrachlorkohlenstoff extrahiert,
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die vereinigten Tetrachlorkohlenstoff-Phasen mit wäßriger
5 ^iger Salzsäurelösung, dann bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und zur Trockne eingedampft. Der ölige Verdampfungsrückstand wird mit 100 ml η-Hexan verrieben und das ausgeschiedene Nebenprodukt
durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird wieder zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 50 ml des 9:1
Gemisches von Äthanol und Aceton verrieben. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Es werden auf diese Weise 23,4 g
17-Brom-5<^-androsta-2,i6-dien (66 % d.Th.) erhalten; Fp. 76-770C;
ZÖC_7q5 = +71,2° (o = 1 in Chloroform).
| Analyse für C | 19H; | >7B | r: | H | 8 | ,08 | Br | 23 | ,80 |
| berechnet: | C | 71 | ,35 | H | 8 | ,15 | Br | 23 | ,57 |
| gefunden: | C | 71 | ,21 | ||||||
In ähnlicher Weise, aber durch die Verwendung von N-Jodsuccinimid anstatt der Bromverbindung, wird das 17-Jod-5c6iandrosta-2,i6-dien
in 66 Joiger Ausbeute erhalten; Fp.71-720C;
ψ = +56,3° (o = 1 in Chloroform).
| Analyse für C | e | 59 | ,70 | H | 7, | 07 | J | 33, | 13 |
| berechnet: | C | 59 | ,52 | H | 6, | 90 | J | 32, | 09 |
| g efunden: | |||||||||
c) 2oC,3cL,16oL,1 7qL -Diepoxy-17ß-brom-506-androstan
90 g (0,27 Mol) 17-Brom-5r?C-androsta-2,16-dien werden in
1100 ml Chloroform gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur mit der Lösung von 0,81 Mol m-Chlorperbenzoesäure in 1600 ml
Chloroform versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 24 h stehengelassen, dann bis 00C abgekühlt und unter Kühlen mit
10 9oiger wäßriger Natronlauge neutralisiert und mit Wasser gewaschen.
Die abgetrennte Chloroformphase wird mit Natriumsulfat
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getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der ölige Verdampfungsrückstand wird mit 100 ml Äther verrieben,
filtriert und das rohe Produkt aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 85»7 g 2.c0 ,3ot,i6oO ,Λ7<L·-
Diepoxy-17ß-brom-5ok-androstan (87 % d.Th.) erhalten; Fp,
| 16O-162°C; [Oo1 | 7D = | +73 | ,5° (o | = 1 | in | Chloroform) | ,80 |
| Analyse für C^ | ^H27B3 | ,70 | |||||
| berechnet: | C | 62, | 00 | H | 7, | 35 Br 21 | |
| gefunden: | C | 61, | 79 | H | 7, | 20 Br 21 | |
| Beispiel 2 | |||||||
a) 5 oG,6ß-Dihydroxy-androst-2-en-17-hydrazon
50 g (0,164 Mol) 5cO,6ß-Dihydroxy-17-oxo-androst-2-en werden
im Gemisch von 550 ml Äthanol und 93 ml Triäthylamin gelöst . und die Lösung mit I63 ml (3,28 Mol) 98 %igem Hydrazinhydrat
versetzt. Das Gemisch wird 2 h unter Rückfluß gekocht, dann wird das Äthanol abdestillierto Der Rückstand wird mit 300 ml
auf O0C abgekühltem Äther verrieben, das ausgeschiedene Produkt
wird abfiltriert, mit Äther, dann mit Wasser bis zum Entfernen der Spuren von Triäthylamin gewaschen. Das Produkt
wird dann unter vermindertem Druck, über Phosphorpentoxid getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Es werden auf diese
Weise 50 g 50^ ,6ß-Dihydroxy-androst-2-en-17-hydrazon (95 %
d.Th.) erhalten; Fp0 230-2320C; faj^ = +44,1° (o = 1 in
Chloroform)
| Analyse für C, | I9H3( | )N2 | O2 |
| berechnet: | C | 72 | ,0 |
| gefunden: | C | 71 | ,8 |
H 9,43 N 8,80 %
H 9,18 N.9,00.%
Das als Ausgangsstoff eingesetzte 5oü , 6ß-Dihydroxy-17-oxoandrost-2-en
wird auf die folgende Weise hergestellt:
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250 g (0,87 Mol) 3ß-Hydroxy-17-oxo-androst-5-en werden in
2500 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit 198 g (1,01 Mol) 88 ^iger m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei höchstens 300C gerührt, dann mit der
Lösung von 75 g Natriumhydroxid in 5 1 Wasser versetzt und weiter gerührt. Die Phasen werden dann getrennt, die Chloroformphase
bis zum Erreichen des pH-Wertes 7 mit weiteren Portionen der erwähnten Natriumhydroxidlösung und dann mit
Wasser gewaschen. Die abgetrennte Chloroformphase wird dann mit Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform abdestilliert.
Als Rückstand wird ein Gemisch von 3ß-Hydroxy-5o£-,6oG-epoxy-17-oxo-androstan
und 3ß-Hydroxy-5ß,6ß-epoxy-17-oxo-androstan
erhalten»Dieses Isomerengemisch wird mit 1Ofacher Menge Äther
yerrieben und abfiltriert„ Es werden auf diese Weise 234 g
Isomerengemisch (90 % d.Th.) erhalten; dieses Gemisch schmilzt bei 197-2000C.
Analyse für C
berechnet: C 75,00 H 9,22 % gefunden: C 74,70 H 8,98 %
275 g (0,908 Mol) obiges Isomerengemisch werden in 2150 ml
Dioxan gelöst. Die Lösung wird bei 20° bis 300C, in 20 min
mit 725 ml 10 %iger Perchlorsaurelösung versetzt. Das Gemisch
wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt, dann in 7 1 eisige 20 %ige Natriumchloridlösung gegossen. Das gefällte Produkt
wird abfiltriert, mit 500 ml Wasser' gewaschen; das Filtrat wird mit Natriumchlorid gesättigt und über Nacht bei 0° bis
50C stehengelassen. Das dabei ausgeschiedene weitere Produkt
wird abfiltriert und mit der obigen Hauptmenge des Produkts
vereinigt. Das getrocknete Produkt wird durch Verreiben mit 1Ofacher Menge Äther gereinigt. Es werden auf diese Weise
263 g 3ß,5cA ,6ß-Trihydroxy-17-oxo-androstan (95 % d.Th.) erhalten;
Fp. 304-306°C.
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Analyse für
berechnet: gefunden:
12 ■-
C 70?80 C 70,71
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H 9,33 % H 9,08 %
100 g (0,31 Mol) des obigen Trihydroxyderivats werden in
1Q00 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und die Lösung mit 89 g (0,466 Mol) p-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt. Das Gemisch
wird bei 0° bis 50C 48 h stehengelassen, dann in 10 1 Eiswasser
gegossen. Das gefällte Produkt wird abfiltriert, mit 3-4 %lgev wäßriger Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen und
über Phosphorpentoxid. bei höchstens 40°C im Vakuum getrocknet. Das Produkt kann durch Verrühren mit 1Ofacher Menge von
Äther gereinigt werden.
Es werden 138 g 3ß-p-Toluolsulfonyloxy-5o6,6ß-dihydroxy-17-oxo-androstan
(93 % d.Th.) erhalten; Fp. 154-1560C; ^
0° (o = 1 in Chloroform)
Analyse für
berechnet: gefunden:
C 65,40 C 65,41
H 7,55 H 7,29
S 6,70 % S 6,50 %
70 g (0,147 Mol) des in obiger Weise erhaltenen 3ß-p-Toluolsulfonyloxy-5oi/,6ß-dihydroxy-i7-oxo-androstans
werden in 350 ml Collidin gelöst und unter Rühren, in Stickstoffatmosphäre
1·,5 h bei 1600C im Ölbad erwärmt. Dann wird das Collidin
abdestilliert, der Rückstand mit 400 ml Wasser verrieben, filtriert und durch Waschen mit 10 %iger wäßriger Salzsäure und
dann mit Wasser von Collidin befreit. Das Produkt wird über Phosphorpentoxid bei 400C im Vakuum getrocknet und gewünschtenfalls
durch Verrühren mit 5-facher Menge von .Äther gereinigt. Es werden auf diese Weise 45 g 5cO ,6ß-Dihydroxy-17-oxoandrost-2-en
(90 % d.Th.) erhalten; Fp. 0p +810C (o = 1 in Chloroform).
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- 13 -
Analyse für
berechnet: C 75,00 H 9,22 96
gefunden: C 75,10 H 9s07 %
b) 5 ,6ß-Dihydroxy-17-brom-androsta-2,16-dien
290 g (0,91 Mol) 5ok,6ß-Dihydroxy-androst-2-en-17-hydrazon
werden in der im Beispiel 1b beschriebenen Weise mit 186 g (1,23 Mol) N-Brom-succinimid umgesetzt, mit dem Unterschied,
daß das rohe Produkt mit 4Ofacher Meng® Ither verrührt wird;
das unlösliche Nebenprodukt wird dann durch Filtrieren entfernt, das FiItrat eingedampft und der ölige Rückstand durch
Verrühren mit 250 ml η-Hexan gereinigt. Das erhaltene kristall!·=
ne Produkt wird abfiltriert und gstrocknet» Es werden auf diese
Weise 130 g 5cC ,6ß-Dihydroxy-17-"brom-androsta-2,i6-dien
(38 % d.Th.) erhalten; Fp. 170-1750C; /Ö£7§5 = +25,1°( ο = 1
in Chloroform).
| Analyse für ι | D19H2, | 62 | O2: | H | 7, | 35 |
| berechnet: | C | 62 | ,20 | H | 7, | 12 |
| gefunden: | C | ,00 | ||||
Br 21,8 % ' Br 21,6 %
c) 5 ok-Hydroxy-öß-chlor-i7-brom-androsta-2,16-dien
95 g (0,258 Mol) 5oü,6ß-Dihydrox3r-17-brom-androsta-2,16-dien
werden in 950 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und die Lösimg unter Rühren bei Raumtemperatur mit 21 ml (0,276 Mol) Methansulf
ons äure chi or id versetzt. Das Gemisch wird 16 h stehengelassen,
dann unter lebhaftem Rühren in 9 1 Eiswasser gegossen und der ausgeschiedene, schwer trennbar© Niederschlag mit
1500 ml Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethan-Extrakt
wird durch Waschen mit wäßriger 10 %iger Salzsäure von Pyridin befreit, dann mit Wasser bis zur neutralen Reaktion
gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Yerdampfungsrückstand, welcher aus dem Gemisch
von 5ot-Hydr-0xy-6ß-chlor-17-brom-androsta-2,16-dien
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mid 5-i-· 56tc =Zpo'-;r-17atbFOE°androsta»29i6-dien besteht, wird
is. Ät"--sr gelöst, mit ätherischer Salzsäurelösung bis pH
2-3 angesäuert und das nunmehr nur aus 5o6 -Hydroxy-6ß-Chlor-17-fcrss=,:::ara£ta-2,i6-dien
bestehende Produkt durch Verrühren bsi Raumtemperatur mit 1Ofacher Menge von Äther gereinigt.
Es werden 79,0 g 5o6 -Hydroxy-öß-chlor-^-brom-androsta^jioäien
(79,0 % d.Th.) erhalten; Fp. 125-1260C; /ftjjp = +3,8°
(© = 1 in Chloroform)
Anal3fse für C1QH2gBrCl0:
tsr-echnet: C 59,10 H 6,73 Br 20,62 Cl 9,17 %
gefunden: C 58,90 H 6351 Br 20,37 Cl 8,07 %
, 11cL -Diapoxy-506 -hydroxy-öß-chlor-i 7-brom-
42 g (0,109 Mol) 5öC-Hydroxy-6ß-chlor-17-brom-androsta-2,i6-äien
werden in 360 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit 915 ml 5 ^siger Lösung Perbenzoesäure (0,332 Mol) in Chloroform
versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 16 h stehengelassen,
dann bei 0° bis 5°C mit wäßriger 10 %iger Natriumhydrossidlösung
und mit Wasser bis pH 7 gewaschen. Die Phasen werden getrennt, die Chloroformphase wird mit Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft. Der Yerdampfungsrückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert.
Ss werden auf diese Weise 43 g 2oC,3ö(. ;16oC , 17"C-Diepoxy-5.oC-hydroxy-6ß-chlor-17-brom-androstan
(94 % d.Th.) erhalten; Fp, 150-1520C; Γ*ύψ = +19,5° (ο.= 1 in Chloroform)
Analyse für C1QH26BrClO,:
berechnet: C 54,60 H 6,22 Br 19,10 Cl 8,50 % gefundeni C 54,41 .H 6,00 Br 18,79' Cl 8,30 %
609883/1321 -15-
a) 5oC ,6c3C -Epoxy-17-brom-andr os ta-2,i6-dien
95 g (0,258 Mol) 506,6ß-Dihydroxy-17-brom-androsta-2,i6-dien
(hergestellt nach Beispiel 2b) werden in 950 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und die Lösung unter Rühren bei Raumtemperatur
mit 21 ml (0,276 Mol) Methansulfonsaurechlorid versetzt. Das Gemisch wird 16 h stehengelassen, dann unter lebhaftem
Rühren in 9 1 Eiswasser gegossen und der ausgeschiedene, schwer trennbare Niederschlag mit 1500 ml Dichlormethan extrahiert.
Der Dichlormethan-Extrakt wird durch Waschen mit wäßriger 10 %iger Salzsäure von Pyridin befreit, dann mit
Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Ver-* .
dampf ungs rückst and, welcher aus dem Gemisch von 5oi--Hydroxy-6ß-chlor-17-brom-androsta-2,i6-dien
und 5ö6,6o6»Epoxy-17-brom-androsta-2,i6-dien
besteht, wird in 1500 ml Äthanol gelöst und 19 g Natriumhydroxid werden in der Form von 12 %-iger
wäßriger Lösung zugegeben. Das Gemisch wird 10 min unter Rückfluß gekocht, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und
mit Essigsäure auf pH 7 eingestellt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Verdampfungsrückstand wird mi^Wasser verrieben,
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Produkt wird aus
Acetonitril umkristallisiert. Es wird in 89 ^iger Ausbeute
5o6 »6oC-Epoxy-17-brom-androsta-2,16-dien erhalten, Fp.146-
| 147°C; /cC7ß | C | -18 | ,3° | (o | _ -ι | in | Chloroform). | 80 |
| Analyse für ( | C | • | 57 | |||||
| berechnet: | 65, | 40 | H | 7, | 16 Br 22, | |||
| gefunden: | 65, | 20 | H | 6, | 98 Br 22, | |||
- 16 609883/1321
1A-48 194
16-
=■ androstan
19 g (0,056 MoI) 5oC,
werden in 125 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit 460 ml 5 %iger Perbenzoesäurelösung (O5168 Mol) versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 16 h stehengelassen, dann auf 0° bis 50C abgekühlt, mit wäßriger 10 tfiger Natriumhydroxidlösung, dann mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die abgetrennte Chloroformphase wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das FiItrat zur Trockne eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird mit 1Ofacher Menge Äther verrieben, abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden 20 g ZoC ,3^ .5^ ,6oC ;i6c7C,17<7C-Triepoxy-17-bromandfostan (94%d.Th.) erhalten; Fp. 206-2090C; /^7{p = +33,3° (o = 1 in Chloroform)
werden in 125 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit 460 ml 5 %iger Perbenzoesäurelösung (O5168 Mol) versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 16 h stehengelassen, dann auf 0° bis 50C abgekühlt, mit wäßriger 10 tfiger Natriumhydroxidlösung, dann mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die abgetrennte Chloroformphase wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das FiItrat zur Trockne eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird mit 1Ofacher Menge Äther verrieben, abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden 20 g ZoC ,3^ .5^ ,6oC ;i6c7C,17<7C-Triepoxy-17-bromandfostan (94%d.Th.) erhalten; Fp. 206-2090C; /^7{p = +33,3° (o = 1 in Chloroform)
Analyse für C^nH25BrO3:
berechnet: C 59,60 H 5,60 Br 20,94 % · gefunden: C 59,68 H 6,91 Br 20,7 %
Patentansprüche:
6098 8 3/T321
Claims (1)
- Patentansprüche1. Epoxy-androstane der allgemeinen Formel Ia:worinX ein Halogenatom,Ζλ und. Z^ je ein Wasserst off atom oder Z^ eine Hydroxylgruppe und Z2 ein Chloratom oder Zy. und Zp zusammen eine oL-Epoxygruppe bedeuten.2. 2oC,3ot;i6oC,1 YcL -Diepoxy-17-t>rom-5 <*- -androstan.3. 2nC,3oC;i6oC,17o(. -Diepoxy^^-hydroxy-Sß-chlor-^-brom androstan.4.;i6ot,17<^-Triepoxy-17-brom-androstan.5. Verfahren zur Herstellung von Epoxy-androstanen der allgemeinen Formel I609883/1321X ein Halogenatom,Z1 und Zp je ein Wasserstoffatom oder
Z1 sine Hydroxylgruppe und Z2 ein Chloratom oder
Zj, vrA Z0 zusammen eine^o-Epoxygruppe bedeuten, dadurch
gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VA/worin R^ und R2 beide entweder Wasserstoffatome oder beide Hydroxylgruppen bedeuten, mit Hydrazin umsetzt und das erhaltene Hydrazon der allgemeinen Formel IV '609883/1321'-■1%M-NHI?./iv/worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben, durch Umsetzen mit einem N-Halogen-succinimid in die entsprechende 17 gen-Verbindung der allgemeinen Formel III/in/worin X, R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben, überführt, und danna) wenn R,, und R2 gleichsam Wasserstoff bedeuten, das erhaltene Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel III mit einer organischen Persäure epoxidiert und das erhaltene, an den Stellen von Z1 und Z2 Wasserstoff enthaltende Endprodukt der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch isoliert oderb) wenn R1 und R2 !gleichsam Hydroxylgruppen bedeuten, das erhaltene Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel III mit einem organischen SuIfochlorid, vorteilhaft mit Methansulfochlorid609883/1321-ir-1A-48 194 2631717umsetzt und das erhaltene Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln HA und HBHBworin X die obige Bedeutung hat, unmittelbar oder nach dem Überführen des Gemisches durch die Aufspaltung der Epoxygruppe der Verbindung HB mit einer Halogenwasserstoffsäure bzw. durch Epoxidieren der Verbindung HA mit einer Base in die entsprechende einheitliche Verbindung der allgemeinen Formel HA oder HB, mit einer organischen Persäure behandelt und das erhaltene Endprodukt der allgemeinen Formel I, worin Z* eine Hydroxylgruppe und Z2 ein Chloratom oder Z^ und Z^ zusammen eine Epoxygruppe bedeuten, aus dem Reaktionsgemisch isoliert.6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel V mit Hydrazin unter Erwärmen, vorteilhaft bei dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt.7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß man die Umsetzung des Hydrazons der allgemeinen Formel IV mit einem N-HaIogen*succinimid bei
Temperaturen zwischen -3O0C und +200C, vorteilhaft zwischen -15°C und +50C durchführt. ' .609883/1 3213. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß man die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel III bzwe IIA und/oder HB mit der organischen Persäure bei Raumtemperatur durchführt.9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß man das erhaltene Gemisch der Verbindung der allgemeinen Formel HA und HB durch Behandlung mit in Äther gelöster Salzsäure in die einheitliche Verbindung der allgemeinen Formel HA oder durch Behandlung mit alkoholischer Alkalilösung in die einheitliche Verbindung der allgemeinen Formel HB überführt.10. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man irgendein Zwischenprodukt der all gemeinen Formel IV, III, HA oder HB als Ausgangsstoff ver wendet und nur die bis zum Endprodukt noch fehlenden Reaktionsschritte durchführt.GU9ü83/1321
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