PL109164B1 - Method of producing new epoxyandrostanes - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wyifcwiarza- nia noiwych epoksyandirosftanóiw o ogólnym wzorze^ w którym X oznacza atom chlorowca^ Zx i Z2 oznaczaja aitomy wodoru lufo Zx oznaczai grupe hydrokjsyiowa a Z2 atom chloru lub Zx i Z2 razem oznaczajja grupe a-epoksydowau i ^twierdzono, ze nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 stanowia wairtoscioiwel sufotstaincje wyjsciowe: do wytwarzania nowych 2(3, 16(3-dwuaiminoaorostanów ora£ 2ft 6(3, 16p4trójaimtooandirostaiiów iwykazuja- cych dzialanie tylpu kurary. Ziwliajzki te wykazuja niedepolaryzujace neuromiesniowe dzialanie bloku¬ jace. W -przypadku dwuaMnoandrostanólw skuteczna dawka jest 2,5—4 razy mniejsza niz bromku pancu- ronium, a czas dzialania 30^40fYo krótszy, co moze byc wyokrzystane w pewnych zastosowaniach w medycynie* mp. przy intubacji. Niatomiafeit w przypadku trójamonoandrostanów skuteiczna daiwka jest okolo 2,5 raiza rrMejsza, a czas dziala¬ nia okolo &r-fl0 razy dluzszy (w (porównaniu Iz fbrom- kiem pancuronium.Noiwe epoksyandroisltany o ogólnym wzorze 1 wy¬ twarza sie wedlug wynalazku w ten sposób, ze zwiazki o ogólnym fwzorze 5, iw kjtórym, (Rj i R2 oznaczaija albo albomy iwodocu aJlbo grupy hydiroik|sy- loiwe, poddaije sie reaiklcjii z hydpazyna i otrzymany hydraizon o ogólnym wteorze 4, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie przeksztalca sie przez reakcje z NHchiLojroiwJcios^^ iw od¬ powiedni zwiazek iltt-cihlorpiwcoiwy o ogólnym ii 15 20 wzorze 3, w którym X, Rx i R2 maja wyjzej po¬ dane znaczenie a nastepnie: a) gdy Rx i R2 jednoczesnie oznaczaja atomy wodoru, epoksyduje sie otrzymany prodtukt reakcji o ogólnym wzorze 3 za pomoca nadkwasu organiiicz- nego i otrzymany, zawierajacy wodór w pozylcjach Zx i Z2 produkt koncowy o ogólnym wzorze 1 wy¬ dziela sie z mieszaniny reakcyjnej, lufo b) gdy Rx i R2 równoczesnie oznaczaja girupy hydroksylowe, otrzymany produkt reakcji o ogól¬ nym wzorze 3 poddaje sie reakcji z chlorkiem organicznego kwasu sulfonowego, korzystnie z chlorkiem kwasu meitanosuilfonowego i oltrzy- mana mieszanine zwiazków o ogólnych wzorach 2a i 2b, w którylch X ma wyzej podane znaczenie!, bezposrednio, lufo po odlaczeniu w miesziandinie grupy epoksydowej w zawiazku o wzorze 3b kwasem chlorowcowodorowym luib ewentualnie po epoksy¬ dowaniu zwiazku o wzorze 2a za pomoca zasady i otrzymany, jednolity zwiazek o ogólnym wzorze 2a lub 2b traktuje sie nadkwasem organicznym a uzyskamy produkt koncowy o ogólnym wzorze 1, w którym Zx oznacza grupe hydroksylowa i Z2 atom chloru lub Zx i Z2 razem oznaczaja grupe epoksy- dowa wydizielai sie z mieszaniny reakcyjnej.Powstajace w powyzszej syntezie zwiazki po¬ srednie o ogólnylch wzorach 4, 3, 2a i 2fo sa zwiaz¬ kami nowyimi, nie opisanymi dotychczas w litera¬ turze. 109 164109 164 Stosowane jako zwiazki wyjsciowe w sposobie wejdlug wynalazku pochodne 17-ketoandirostenu-2 o ogólnym wzorze 5 sa znane z wegierskiego opisu patentowego nr 165 600, oraz J. Org. Chem. 20, 542-^545 (11966), Tetrahydron Letters 27, 15|lf7^1526 (197ilX, {Wytwarzanie nowyjch zwiazkójw o ogólnym wzorze 1 prowadzi sie, wedlug wynalazku korzyst¬ nie w nastepujacy sposób. Substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 5 rozpuszcza slie w alkoholu o li—3 atomach wej^lai, zwlaszcza: w etanolu i w obecnosci tozeciorzejdpwej zajady, zwlaszcza toó^etyloaminyi, w podwyzszonej temperaturze], ko¬ rzystnie w tenaperaturze wrzenia mieszaniny reak¬ cyjnej, poddaje sde reakcji z wodzianeim hydraizyiny, mieszamjijne reakcyjna wlewa sie do wody i wy- cfeiela otrzymany surowy produkt reakcji o ogól¬ nym wzorze 4. Jesli mai isie otrzymac zwiazek posredni o ogólnym wzorze 4 w postaci czystej to z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje sie roz¬ puszczalnik, pozostalosc oczyszcza przez wymiieisza- nie z eterem i awentualnie przekrysrtalizowuje z niepolarnego rozpuszczalnika, korzystni n-hek- saniu.W poiwyzsizy sposób otrzymane hydrazony o ogól¬ nym wzorze 4 rozpuszcza sie w obojetnym roz¬ puszczalniku^ zwlaiszjcza w pirydynie i w tempera¬ turze od —30 do 20°Cb zwlaszcza od —il(5 do 5°C poddaje reakcji z nnchlorowcosukcynimiideimi, ko¬ rzystnie z n^aromosiukcyinimiidem}, mieszanine reakcyjna miesza, az do zaprzestania wydzielania sie azotp, nastepnie rozitiwór wodny wylejwa sie do nieiiltleiniajacego kwasiu w ilosci obliczonej w sto¬ sunku do zasady organicznej.)Warsit|we wodma, która oprócz pozadanego zwiaz¬ ku posredniego o ogólnym wzorze 3 zawiera jako produkt uboczny równiez zwiazek dwustereoidowy typu azynowego, ekstrahuje sie za pomoca orga¬ nicznego rozpuszczalnika nie mieszajacego sie z woda, korzystnie chlorowcowanego wegiLowodoru lulb elteru^ zwlaszcza cziterochlorometiainu lulb eiteriu dwuetylowego, i oddzielona warst(we organiczna odparowuje do suchej pozostalosci. Pozostalosc miesza sie z riiejpolarnym rozpiuiszczalnikliem^ ko- rzyisltinlie n-heksanenn, nierozpusizlczony produkt uboczny odsacza sie i przesacz odparowuje do suchej pozostalosci. Jako pozostalosc otrzymuje sie surowy ^wiazek l:7Hchilorowcowy o ogólnym wzo¬ rze 3, któryi oczyszcza sie przez wymierzanie z mieszanina etanolu i acetonu, saczy i ewentual¬ nie suszy.Dailszy przerób otrzymanego zwiazku posreidniego ¦o ogólnym wzorze 3 mozna pirowadaic dwojako, zaleznie od tego, czy ziwiajzek w pozycjach Rx i R2 ma atomy wodoru, czy grupy hydroksylowe. ia) 17^hiorowcOM5a-aiiidro6ito o ogólnym wzorze 3, zawierajajce w pozycjach Rj i 1^ atomy wodoru rozpuszcza: sie w obojetnytfn' rozpuszczal¬ niku, korzystnie w benzenie^ chloroformie lub ejberze, nastepnie epoksyidiuje sie za pomoca nad- kwasu organicznego, korzystnie kwasu nadfoemzo- esowelgo lub m^MoronadjbetnJzoesowegp, w tempe¬ raturze od -6 do 30°!Q korzystnie 10^20PC. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie nastepnie w tem¬ peraturze 0^5°C wodny roztwór zasady nieorga¬ nicznej lub organicznej, korzystnie lOP/o roztworu wodorotlenku sodu i przeimywa woda do odczynu obojetnego. Rozpuszczalnik odiparowuje sie i otrzy¬ mamy jako pozostalosc zwiazek o ogólnyniwzorze 1' i (R1, R^ = H) oczyszcza przez przekrystaiMzowanie. ib) 17Hchloro(Wico-5a,, 6Pnd|wuhydroikisyafliioositaidiie- nyA16 o ogólnym wzorze a, zawierajace w poizycji B1 i R2 grupy hydroksylowe rozpuszcza sie w orga¬ nicznej, trzeciorzedowej aminie^ korzystnie w piry- io dymie lufo w mieszaninie trzeciorzedowej aminy, korzystnie ftrójetyfloaminyl i bhlorowicowanego weglowodoru, korzyjstriie chloroformu i ma^te^Rnie poddaje reakcji z chlorkiem organicznego kwasiu sulfonowego, korzystnie z chlorkiem, kwasu me. 15 tanosuitfonowego, w temperatiuirze od —10 do 50°C, korzysitnile w temperaturze 20r-50pIC. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody z lodem i ekstra¬ huje ichloroiWcotwainyim weigHoiwodoreim lu(b (nie mie¬ szajacym sie iz wodaj rozpuszczalnikiem organicznym 20 typu eiteriu, korzystnie dwulchilorometaneim lulb ete¬ rem dwuetylotwym. Oddzielona (watistiwe orgamijczina myje sie woda az do obojetnego odlezyna suszy i odiparowuje. ; Otrzymany jako pozostalosc produkt reakcji stia.- 25 noiwi mieszanine odpowiedniich zwiazków o ogól¬ nych wzorach 2a i 2b. Te oba zwiazki posrednie 17-chlorowico-6fa-hyojrofcs^ -2,li6 o ogólnym iwzorze 2a i ll7-lcihlloro|wco-5ai,Pa- epoksyaindrostadien-2yl(6 o ogólnym wzorze 2jb 30 mozna przerabiac diajlej po rozidizielelniu, odrejbnie, mozna jedniak mfifeiszanine obu zwiazków prze¬ ksztalcic na jednolity zwiazek o ogólnym wzorze 2a lub 2tb. , Jesli mieszanine zwiazków o ogólnych wj&orach 35 2a i 2b rozpusci sie w eterze i potrakltuje eterowym roztworem kwajsu solnego, to- otrzymuje stie j!eidno- lity produkt w postaci zwiazku, o ogólnym wzorze 2a, a jesli mieszaninie tych zwiazków rozpusci sie w nizszym alkoholu alifatycznym^ korzystnie w me. 40 tanolu i potraktuje zasada organiczna lulb nieorga- niczna, korzystnie pirydyna lujb wodnym roztwo¬ rem lugu sodowego przy wartosci pH = 8—fy to jako jednolity prodiukit otrzyimuje sie zwiazek epoksydowy o ogólnym wzorze 2ft.Ptba zwiazki, zarówno 5a-hydroksy-6iP-ichloroiw- cowy o ogólnym iwzorze I2av ja|c i i5cg6a-epoksypjOiwy o ogólnym wzorze 2b przeksztalca sie przez reakcje z nadkwasem organicznym w zwiazek diwuepokisy- dowy o ogólnym wzorze 1. W tym celu rozpuszcza 50 sie zwiajzek o ogólnym zworze 2a i/lu(b 2b w obo¬ jetnym rozpuszczalniku,, np. w chloroformie lulb benzenie i ido roztworu dodaje organiczny naidhwa|s, korzystnie nadbenzoesoiwy lub m^cihloronadjbenzoe- soiwy,. Reakcje prowadzi sie w terajperatorzei od w -3 do 30°C, korzystnie 10h-I20oiG, na^pnie roz¬ twór chlodzi sie do temperatury 0m5°Q uwalnia od kwasu za po-moca wodnego rocitiworiu zaisajdy organicznej lub nieorganicznej i myje woda no odczynu obojetnego^ w iP/rzyklaid L a) Ojt^zyirayjwianie 5a-anidro- s,teno-24iy|drazonju-17 200 g (0,736 mola) li74ce|to- -5a-ain|drostenu-2 rozju do r^oztiwionu doidiaije '0a- 360 ml trójetyilioalminy i 880 rnl 98°/cj wotManu hy|drazyoy (14,7 mola) 65 i gotuje pod chlodtadca zwrotna przez 2 godziny. 45169164 e Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej miesza¬ nine wylewa sie, silnie mieszajac, do 2fr liltrów wody z lodem. Wytracany produkt saczy sde, myje woda wolna od trójetytanmdffiy i suszy w tempera'- turze pokojowej nad pieotatienkifiem fosforu. ¦ Surowy produkt przelkryjslaiiaowfcje sie z n-hek- sanfcr, W ten sposób otaymuje sie 1)85 g 5a-andro- sterio*24iydrazomi-17 (£1% 'wyldlajnosci teoretyoz* nej), o terr^perafawlze topnienia 124—ils3E°C, [a]D ^ + + 98° (c *= 1 w c^lóroiorirnie). lf Ainaliiza dla CjgHj^s obliczono: C 7a00%y H l znaleziono: C 70y*3%'S 10,,i60%^ N 9,6di% b) ptirzymy(W,anie 17rbromo-i5a^ndroistadienu-21,il6 ii 30 g {0,100 mola) 5a-aindrosteno-^hydrazonu^P rozpuszcza sie w 300 md bezwodnej pirydyny, roz¬ twór chlodzi do temperatury —ilO°C i dodaje do niego roztwór, 30 g (OjH08 mola) Nnbromosukcyni- mddu ,w 330 mi pdryidymy. Mieszanine reakcyjna M miesza sie do momeffitu powstawania azotu, nar stepnde wylewa sde do 3 1 5% kwasu solnego z Jodetni. Wydzielony produkt ekstrahuje sie 300—400 md czterochlorku wegfe polaczone war¬ stwy czterochlorku weglla myje sie wodnym, 5% n roztworem kwasu solnego, nalstepnie woda do od¬ czynu obojetnego, suszy nad siarczanem sodu i od¬ parowuje do suchej pozostalosci* Oleista pozo¬ stalosc rozrabia sie z 100 ml nnheksanu i wydzie¬ lony produkt uboczny usuwa crzez odsaczenie. H Przeisacz ponownie odparowuje sie do suchej po¬ zostalosci, która rozdrabdia sie z 50 ml mieszaniny etanoLu i acetonu w stosunku 9:iU Produkt saczy sie i suszy, pitirzymuje sie w ten Siposólb 23^4 g 17-bromo-5a-andros^dien)u-2;|16 (60% iwydajnosci » teoretycznej o tem^ratarze topnienia 76—77°C:)< Md; = + ?M0 te =. 1 w chloroformie).Analiza dla C^^r: obliczono: C 7(1*85%, H 8,07e/a, Br 23,80% znaleziono: C 7a*2lJ%|, H S,,15%, Br 2a&7% * W analogiczny sposób przez zastosowanie zamiast zwiazku bromu N-jodoiSukcynimidu otrzymuje sde 17HJodto-6a^indroBitadien-AL6 z wydajnoscia 68%f Temperatura topnienia wynosi 7d—72°C, [<*]& = + ^ -h; d6f,3° (c =-= 1 w chloroformie) Analiza dla ClgH27J: ODliczbno: C 59i,70%|, H 7,07%, Jr 33^1)3% znatetóono: C 59v52%, H 6,i3fl%, J^W< c) 2a,3ajl6a,17a-diwueipokisy-17p-t)romo-5 -andro- m stan, 90 g (0,27 mola) l^^omio-5cx-aridfl:os,tadienu-3,ll6 rozpuszcza sde w 1100 ml chloroformu i do roz¬ tworu w teimtieiraturte pokojowej dodaje roztwór 0,81 mola kiwasu m-ichJbroinaolbenzoesoiWego rt w 1600 mi chlorofiorrau, MieJszatiiine odstawila sie na 24 godziny w temperaturze pokojowej;, nas4 chlooUL do 0°C I jchftodaac izojbojeltnia 10% wodnym roztworem lugu sod^iweft^, oraz myje woda* Wy- da&eilpina warstlwe .chl^oro^miowa sutszy sie naid •• siarczanem sodu, saczy.4 < odparowuje dk suchej pozostalosck Oleista pozostalosc rozrabia sie 100 mil eteru,, saczy i przeteryfitetoowuje z acetonitryiu.W te^ sposób otrzymuje sie 85y7 g 2a,,3aJl«o^l7ff- -4l^u^oksy-17|3-br^^ (87% wydaj- •• nasci teoretycznej X o temperaturze topnienia 160—li62°C [ (Analiza dla C19H27Br02: obliczono: C 6^,00%, H 7,3<5%|, Ba? 2Jli,«0% znaleziono: C 6U^79°/a, H 7,20%, Br 2U»70% iPxzyik(la»d IL a) Wyitwaraanie 6a,6PndiWu- hydrofesyandrosJtenoH2-hydirafeonu-il7. 50 g 104 mola) 5a,fi0^diwuhydrofcsyHl7-keito- androsteniu-2 rozpuszcza sie w mieszaninie 550 ml etanolu i 93 ml trójetyloaminy i do roztworu do¬ daje 163 ml (3,28 mola) 98% wodzianu hydirazyny.Mieszandine gotuje sie przez 2 godziny pod chlod¬ nica zwrotna i nastepnie oiddestyflowoje efoanol.Pozostalosc rozrabia sie z 300 ml eteru ochlodzo¬ nego do temperatury 0°1G, wydziieflony produkt saczy sie, myje ©terem a nastepnie woda do usu¬ niecia siadów trójetyloaminy. Produkt sujszy sie pod zmniejszonym cisnieniem nad piecdotlenkiem fosforu i przekryistalizowuje z meltanolu. W ten sposób otrzymuje sie 50 g 5o^-diwuhydrokjsyandro- stenu-2HhydrazonuHl)7 (95P/o wydajnosci teoreltyicz- nej) o temperaturze topnienia 230^2)32oC [a]©5^ + -H 44,1° (c = 1 w chloroformie).Analiza dla C19H30N2O2: obliczono: C 7,2^%, H %4&%, N BjMP/<( znadeziono: C 7(11,8%,M WB% N O^OOP/tf IStosowany jako substaJncja wy ijadowa 5a,6p-id(wu- hj^roksy-.17-keltloa(ridliositenM2 wyftwarza sie w na»- stepujacy sposób. 260 g nu-5 rozpuszcza sie w 2600 md ehdorottoirmu i do roztworu dodaje 198 g (il^Oil mola) 86% kwasu m-chdoronadibenzoesowego. Mieiszanine reakcyjna miesza sie przez godizdne w temperaturze co naj¬ wyzej 30°C, a nastepnie dodaje sie roztiwór 75 g wodorotlenku sodu w 5 1 wody i miesza1 dalej, Nastepnie rozdziela sie warstwy, a wanstiwe chlo¬ roformowa przemywa sie dalszymi porejamd wy- mieinionego roztworu wodorotlenku sodu,, az do uzyskania wartosci pH = 7, po czym myje sie woda. Oddzielona warstwe chloroformowa suszy sie nad siarczanem sodu i odidelstyloiwuje chloroform.Jako pozostalosc otrzymuje sie niieiszaniine 3^- -hydroksyT5«,,8^, e,poksy-jll7^etoandirostanju i 3 p- hyjdiroksy-SPjOp^poksy-il^-keltoanidlrositanu, Miesza¬ nine izomerów rozraibia sie 10-krotoia ilóisioia eteru i odsacza. Otrzymuje sie w ten sposób 234 g mie¬ szaniny izomerów (901% wydajnosci teoretycznej)^ o temperamurze topnienia ll9l7^200oC.Aniadiiza dla C19H2^03: obiiiczomo: C 75,00%, H 9,22% znaleziono: C 74,,70%j, H Ay98% 275 g (0,908 mola) powyzszej mieszaniny izomerów rozpuszcza sie w 2150 mi dioksanu,. Do roztworu dodaje; sie w temperaturze 20M30°C w oiajgu 20 minut 725 mil 10% roztworu kwaiu nadchloro¬ wego. Wytracony produkt saczy sie, myje 500 ml wody, przesacz nasyca chlorkiem sodu i bdisitaw&a na noc do temperatury 0^h5°C Wydzielony przy tym dalljszy prodiukt saczy sie i laczy z wyonie- niona wyzej (glówna Jczejscia prodtuWtiu. Wysuszony prodiukt oczyszcza sie przez mieszanie z l&-krotina iloscia eteru. W tan sposób otrzymuje sde 263 g 3^5ay6p^rójhydroksy-)l^-kdtoaimtoiostainiu (95% wy--109164 8 dajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia a04—306°C.(Analiza dla CigH30O4: obliczono: C 70;,,80,%j, H 9|,33% znaleziono: C 70,71%,, H 9„0i8%; jlOO g (0,31 mota) powyzszej pochodnej trójhydro- ksylowej rozpuszcza sie w 1000 ml bezwodnej pirydyny i do roztworu dodaje sie 89 g (0,466 mola) chilonku k,wasu p-itoiiuenosiuiLfonowegO'. Mieszanine odisitaiwiia sie na 48 godzdn do temperalfcury 0—6°C, a nastepnie wyjlejwa do 10 1 wody z lodem. Wytra¬ cony prodiuikit odsacza sie, myje najpierw 3.—4% wodnym roztworem kiwajsiu solnego, a nastepnie myje woda i suszy nad pieciotlenkiem fosforuj pod obnizonym oi/snieiniem w temperaturze co naj¬ wyzej 40°C. Produkt mozna oczyscic przez wyimiie- szainie z 10-krotna iloscia eteru. Otrzymuje sie 13i8 g ^Tp-Jtoliue -lf7-iketoandirostaniu (9(3(0/(i| wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 154—)l!56°C [ Analiza' dla C2gH3606S: obliczono: C 65;40%, H 7i,i55%:, S Q,70%! zinafletiono: C 65i,41%, H 7,,;29%, IS 6,50%j 70 g (0,147 mola) otrzymanego w powyzszy spo¬ sób 3{5-p^toluenosulfoinyloklsy-fra, Gp-diwuhydroksy- -117-ketoaindrostalniu rozpuszcza sie w 350 ml koli- dyny i mieszajac ogrzelwa sie w atmosferze aizotu przez 1|,,5 godziny w telm|peraturze 1©0°1C w kapieli olejowej.. Nastepnie koliidyne oddestylOwuje sie a pozostalosc rozrabia z 400 ml wodyi, saczy i uwalnia od kolidyny przez mycie 10% wodnym rozjtwjorem kwasiu solnego i nastepnie woda. Pro¬ dukt suiszy sie nad pieciotliemkiem fosforu w tem¬ peraturze 40°C pod obnizonym ciisnieniem i ejwen- tiualloie oczyszcza przez wymieszanie z pieciokrotna iloscia eteru. Otozytrmuije sie w tein sposób 45 g 5a,6j3-dwuhydroksy-17-ketoandrostenu-2 (90% wy¬ dajnosci teoretylozneij) o temperaturze topnienia 183^1j86°C [aj25=+,8il0 (o = 1 w cMorof^rnie).[Amaliza dla Cj^HggOj: obliczono: C 75„60;%, H 9i,22% znaleziono: C 7i&,(10%|, Hi 0|,O;7;o/oi b) 5a,6P^diwuhydrokisy-ai743rom^ 290 g (0,Q1 mola) 5a,6|3-dwuhydroksyandrosteno- n2^hyidirazonu-!17 podidaje sie reakicji z 186 g (lf,23 mola) N-ibrombsiukicynimiidu sposobem opisar nym w przykladne Ib, z ta róznica, ze surOiwy produkt przeraibda sie z 40Hkrotna iloscia eteru, a nierozpuszczalny prodtujkt uboczny usuwa sie na- stepnie przez odsaczenie!, przesacz odparoiwuje sie a oleista pozostalosc oczyszcza przez wymieszanie z 250 ml n-heksanu. Otrzymany produjklt krysta¬ liczny saczy sie i suiszy. W ten sposób otrzymuje sie 130 g 5a,i^-d|WUihyd^o-ksyil7-)bromoacndToata'- dieniu-2,116 (3,8%i wydajnosci teoretycznej) o tem- peratourze topnienia 170Mli75°C [a] q5i= + 254° (c =i.l w cMoroformae).Analiza dla ClgH27Br02: obfczono: C 6A#)%t H 7,35%, Br 21;8% znaleziono: C 62,0%| H 7J12%b Bt OttijP/o te) 5a4iydiiX)ksy-^^iMoa:o-!l7-toromoand)POstadiein- -A16. 95 g (0,258 mola) 5a,6|3-dwuhydroksy-17-bromo- androstadien/u-£,|16 rozpuszcza sie w 950 ml bez¬ wodnej pirydyny i do roztworu dodaje mieszajac, w temperaturze pokojowej 2il mil (0,276 mola) 5 -chlorku kwasu metanosiulfonowego. Mieszanine odstawia sie na 16 godzin i nastepnie energicznie mieszajac wyletwa do 9 1 wody z lodem,, a wytra¬ cony trudny do oddzielenia osad ekstrahuje 1500 ml diwuchloromietainu. Ekstrakt diwuchiloromefcanowy io uwalnia sie od pirydyny przez myc'ie 10°/o wodnym roztworem kwasu solnego, nastepnie przemywa woda do odczynu obojetnego, su|szy nad siarcaai- nem sodu i odpalroiwuje do suchej pozostalosci, stanowiajcetj mieszanine 5a^hydro!ksy-6|3Mcbloro-17- 15 ibromoaindlrostadieniu^2l^6 i 5a,6|3-epotesy-174}ramo- aindiroistadieniuJ2|,ill6:, która rozpuszcza sie w eterze, izakwasza do wartosci pH = 2—-3 za pomoca etero¬ wego roztworu kwasu ohloroiwodorowego i stano¬ wiacy juz iwylajeznie 5a-nydToksy^6|3-lehloro-d7- 20 -biroimioandirost;adiieh-)2,li6 prodiukt oczyszcza sie przez wymieszanie z lO^fcroitna iloscia eteru. Otrzy¬ muje sie 79,0 g 5a-ihydiroksy-6(3-chlorofil?-bromo- amdlrostadieinu-2,ili6 (79,0%, wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 1L25—4i26°C [a]^= '+ 3,8° 25 (c = 1 w chlorofoirmlie). lAnafea dla C19H2^BirO10: obliczono: C 59,|10%, H 6,73%, Br 20,62% Cl 9,il7% znaleziono: C 58,9%, H 6,15(1%, Br 20,3t%|, Cl 8,07% Id) 2a}3a1,|16a1,ili7a-1dfwaje(p0'kjsy-;5l -hydroksy-6|3-chlo- iro-l7-bromoand(roistan. 42 g (0,1(09 ' mola) 5a-hydroksy-6P-ichloro-17-bro- moaodrostaddemu-2^il6 rozpuszcza sie w 360 ml chloroformu i do roztworu dodaje 9il5 ml 5% roz¬ tworu kiwajsiu nadbenzoejsoiwego (0,332 mola) w chloroformie. Mieszaniine odstawia sie do tem¬ peratury pokojowej na 16 godizini, nastepnie w temperaturze 0—5°iC myje 10% wodnym roz¬ tworem wodorotlenku sodu i woda do uzyskania wartosci pH = 7. Warsjtwy rozdziela sie, warstwe ohloroformoiwa siuszy sie nad siarczanern sodu, saczy i przesacz odparowuje do Siucihej pozostalosci, która przejkryi&tajlizoiwiutje sie z acetoniitryilu. Otrzy¬ muje sie w ten sposób 43 g 2aty3^,il6a),a'7a^diwiu- epoksy^5a-hyidxoksy-6PHcnlLoro-il^-lbromoandrositanu (94% wydajnosci teoretyjcznej) o teimperatiurize top- nien-ia l(5flh-1520C [a]o=+19g5° (c = 1 w chloro- 5(Jl formie). tAinaliza dla CigH26Birai03: obliczono: C 54,,|60%, H 6,i22%^ Br 119,10%, O 8J50% ! znaleziono: C 54,41%, H ^OOP/of,. Br iH8,79%, 55 CD! W/rt jP^rzy/klad UJET. a) Wytwairzanie 5a,6a-epok*y- ^(7nbromoaindro^aiflliietaiiUH2yli8, p5 g (0i,a58 molai) 5fa,6p^d!wiuliyidroksy-)l!7-(bromo- androistadtieniu-i2J16, wytworzonego wedilug przyklai- •o du Ilb rozpoiiszcza siie w 950 ml bezwodnej piry¬ dyny i do roztworu dlodlaje mieszaj ajc, w tempera¬ turze pokojowej 21 ml (0,276 mola) Chlorku kwasu metanosulfonowego. Mielszaniine odlstawia sie na 16 godzin, nastepnie silnie mieszajac wylewa sie * do 9 1 wody z lodem i wytracony, trudiny do od- 30 33 4 45109 164 9 10 dzielenia osad ekstrahuje 1500 ml dlwiuchlorome- tanu. Ekstrakt diwiucMoromejtanowy ujwaikiia sie od pirydyny za pomoca przemyiwania 10%j wodnym roztworem kwasu solnego, przemywa woda do obojetnego odczynu* aujszy nad siarczanem sod/ui * i odparowuje do sucheg pozostalosci. Pozostalosc sitanowdaica mieszanine 5a-hydrofcsy-6|3^chfloro^l7- -brómoandirostó^ i 5ai,6a-e|poksy-a^-broimo- androstadienu-£,ll6 rozpuszcza sie w 11500 ml eta¬ nolu i dodaje 19 g wodorotlenku sodu w postaci *• laf/i;-- rozitiwOTfu wodnego. Mieszanine gotuje sie przez 10 minu(t pod chlodnica zwrotna, nastepnie chlodzi do teimgparaitury pokojowej i ustaiwia war¬ tosc pH = 7 za pomoca kiwasu oototwego. Rozpusz¬ czalnik oddestyllowuje sde, pozostalosc rozrabia 15 z woda, odsacza., myje woda i suszy nad piecio¬ tlenkiem fosforu pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany produkt przekry^taMzoiwuje sie z ace_ toniltrydiu. Otrzymuje sde z wydajnoscia 89p/oi 5a,6 -epoksy^l7-bromoandrostiadien^2\il6, o temperaturze M topnienia 146—!l£7°C, [o]J|P -1^3° (c = 1 w chlo¬ roformie).Analiza /dla) ClgH25BxO: obliczono: ,C 6^1,40^ H ljW/% Br 22^80% znaleziono: C 0^20D/o^ H Aflp/% Br 02,57 PL