DE1593720A1 - Ester der von Diformylmethylenmethancarbonsaeure - Google Patents

Ester der von Diformylmethylenmethancarbonsaeure

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DE1593720A1 DE19661593720 DE1593720A DE1593720A1 DE 1593720 A1 DE1593720 A1 DE 1593720A1 DE 19661593720 DE19661593720 DE 19661593720 DE 1593720 A DE1593720 A DE 1593720A DE 1593720 A1 DE1593720 A1 DE 1593720A1
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Description

Neue, vollständige, für den Druck der OiTen]egungschrift bestimmte Anmeldungsunteriagen. Unser Zeichen: 2o 992 BR/rh
Prof. 'Dr. Robert Burns Woodward, Cambridge, Massachusetts, USA.
Case Wo 9/Wo lO/l+2/E
Deutschland
W 42 550 IVb/l2o
Ester der von Diformylmethylenmethancarbonsäure.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Ester der Diformylmethylenmethancarbonsäure der allgemeinen Formel
OCH '
OCH R1
worin Ra den Rest eines Alkohols darstellt und R, ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -COOR,
0 0 9 8 A 9 / 1 9 1 9 8A0
bedeutet, worin R. für den Rest eines Alkohols steht, und deren Tautomeren, die insbesondere bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung fanden. Ferner können sie z.B. als Komplexbildner mit aromatischen Kohlenwasserstoffen, als Dienophile in der Diels-Alder-Synthese von cyclischen Verbindungen, als Komponente zur Herstellung von Farbstoffen, z.B. durch Reaktion mit aromatischen Aminen, oder von heterocyclischen Ringsystemen, etc., dienen.
Die Erfindung umfasst insbesondere Verbindungen der obigen Formel, und ihre Tautomeren, worin R in erster Linie einen unsubstituierten oder substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen Niederalkyl- oder einen Halogen-niederalkyl-, z.B. den 2,2,2-Trichloräthylrest, sowie einen Phenyl-niederalkylrest bedeutet, und R, in erster Linie Wasserstoff, sowie die Gruppe der allgemeinen Formel -COOR. bedeutet, worin R. für den Rest eines Alkohols, wie einen der obgenannten Reste, steht, in erster Linie Verbindungen der allgemeinen Formel Xa
OCH COOR
\ / *
C=CH
OCH
worin R die oben gegebene Bedeutung hat.
Die Umwandlung in die 7-Amino-cephalosporansäurederivate kann z.B. nach dem in den Anmeldungen W 42 351 IVd/12 (Case Wo 11 /Wo 12/1+2/E) und W 42 354 IVd/12 ρ (Case
009849/1919
Wo 13/Wo 14/1+2/E) beschriebenen Verfahren erfolgen. Dabei könn die erftndungsgeniHssen \ferMnduneen z^ mit den nach dem in der Anreldung W 42 349 lVd/12 ρ (Case Wo 8/1+2/E) beschriebenen Verfahren erhältlichen N-unsubstituierten 4,4-disubstituierten 3-Acyl-2-oxo-azetidinot3,2-d3thiazolidinverbindungen umgesetzt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der als Zwischenprodukte wertvollen Estern der Diformylmethylen methancarbonsäure ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Oxomethancarbonsäureester der Formel
COOR
/ a C=O
mit Malondialdehyd oder einem Salz davon umsetzt und aus dem erhaltenen a-Diformylmethyl-a-hydroxymethancarbonsäureester der allgemeinen Formel
OCH COOR
\ y a
CH C OH
OCH ^
Wasser abspaltet.
Besonders geeignete Oxomethancarbonsäureester sind Ester mit einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkohol, wie Alkyl-, Niederalkyl-, z.B. Methyl-t Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylester,
f 009849/19 1 9
BAD ORlG1NAL
- 4 - 159372Ü
Cycloalkyl-, wie Cyclohexylester, oder Phenyl-niederalkyl-, wie Benzyl-., Phenyläthyl- oder Diphenylmethylester. Die Alkoholreste dieser Ester können unsubstituiert oder z.B. durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder insbesondere Halogenatome substituiert sein; besonders bevorzugt als substituierte Alkoholreste sind üalogen-niederalkyl-, z.B. 2,2,2-Trichloräthylgruppen.
Oxomethanearbonsäuren sind die Mesoxalsäure und die Glyoxylsäure; ihre Ester sind in erster Linie aliphatische oder araliphatische Ester, wie Niederalkyl-, Halogenniederalkyl-, wie 2,2,2-Trichloräthylester, oder Phenyl-niederalkylester.
Ein Salz der Diformylmethanverbindung ist ein Salz des Enol-Tautomeren und es handelt sich in erster Linie um ein Alkalimetall-, wie das Natriumsalz, das auch in situ gebildet werden kann.
Die Herstellung des als Ausgangsstoff verwendeten Alkalimetall-, insbesondere Natriumsalzes des Malondialdehyds kann in bevorzugter Weise durch Hydrolyse eines 1,1,3*3" Tetraalkoxy-propans mit Säure, insbesondere einer wässrigen Mineralsäure, wie Salz-, Schwefel-, Perchlor- oder Borfluorwasserstoffsäure, oder einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfon- oder p-Brombenzoesulfonsäure, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Der erhaltene freie Malondialdehyd wird vorzugsweise mit wässrigem Alkalimetall-
009849/1919 BAD or,G,nal
hydroxyd, wie Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, in der Kälte in ein Alkalimetallsalz übergeführt, welches sich durch Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, leicht in reiner Form ausfällen lässt.
Die Reaktion des Malondialdehyds mit dem Oxomethancarbonsäureester wird in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen, wenn notwendig, in Gegenwart eines Kondensationsmittels und/oder Katalysators, in einer Inertgasatmosphäre urld/oder in einem geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Die Abspaltung von Wasser aus dem Zwischenprodukt wird z.B. mittels thermischer Dehydratisierung, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines hochsiedenden Kohlenwasserstoffs, wie aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Toluol, Xylol oder Cymol, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. verzweigten oder geradkettigen Octanen, Nonanen oder Decanen, oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffsr z.B. Dimethyleyelohexan oder Methan, oder substituierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Nitrobenzol oder Chlorbenzol, oder hochsiedenden Aethers, z.B. Diphenyläther, oder eines anderen geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches vorgenommen. Man arbeitet gewohnlich bei Temperaturen über 100°, vorzugsweise bei 120 - l80°, gewöhnlich -bei der Siede-
009849/1 91 9
1b93/2ü
temperatur des verwendeten Lösungsmittels, wobei entstehendes Wasser vorzugsweise aus dem Reaktionsgemisch, z.B. durch azeotrope Destillation, entfernt wird. Wenn notwendig, wird die Reaktion in einer Inertgasatmosphäre ausgeführt.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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- 7 - 1b9372ü
Beispiel 1 :
Zu 3,13 β frisch zubereitetem Malondialdehyd werden 7,55 g frisch hergestellter Mesoxalsäurediäthylester (erhalten durch Dehydratisierung des Hydrats in Toluol mit nachfolgender Destillation) gegeben. Das Gemisch erwärmt sich fast augenblicklich und verfestigt sich; das Reaktionsprodukt wird mit 50 ml Methylenchlorid behandelt, über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und filtriert. Nach dem Waschen mit Aceton-Hexan-Gemischen schmilzt der a-Diformylmethyltartronsäure-diäthylester in der tautomeren Form der Formel
HO-H
und dem Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan bei 128 - 130,5° (Analysenpräparat: F. 13C,5°); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,85 μ, 5,75μ, 6,04μ, 6,32μ, 7,34μ, 7,75 biß 7,85μ, 8,2μ, 8,45μ, 9,Ο7μ, 9,75μ und 10,3W Ultraviolett-Absorptionsbanden in Aethanol
+ Säure: λ _-244 ιημ (£ = 15750), in Aethanol + Base: Λ
max max
268,5 ιημ (£ = 24350),· und in Aethanol Λ 247 ιημ und 268 ιημ.
j ΓΠ3.Χ.
Eine weitere Menge des erwünschten Produkts kann aus der Mutterlauge durch Erhitzen mit einer zusätzlichen Menge des Mesoxalsäureäthylesters erhalten werden.
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- 8 - 159372Ü
Eine Suspension von 10 g oc-Diformyl-methyl-tartronsäure-diäthylester in 250 ml trockenem Xylol wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss in ein Oelbad von l40° getaucht^ innerhalb einiger Minuten bildet sich eine klare Lösung. Nach I65 Minuten wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand 7 mal mit je 100 ml warmem (40 - 50°) Hexan extrahiert. Die Hexanextrakte werden verdampft und der ölige Rückstand destilliert; der erwünschte Diformyl-methylenmalonsäure-diäthylester der Formel
OCH COOC2H5
C=C
OCH COOC2H
wird bei 88°/0,04 Torr gewonnen; Infrarot-Absorptionsbanden (in Tetrachlorkohlenstoff) bei 5*75 μ (breit) und 5,9 μ; Ultraviolett-Absorptionsbanden in η-Hexan r\ 22J ηιμ und in Aethanol Λ 243 πιμ (breit). Der Hexan-unlösliche Rück-
ulclX
stand ergibt nach Kristallisieren aus Aceton unverändertes Ausgangsmaterial, F. 125 ·
Das als Ausgangsmaterial verwendete Malondialdehyd kann wie folgt erhalten werden:
220 g y.,3,3-Tetraäthoxypropan wird mit einem Gemisch von 80 ml 1-n. Salzsäure und 200 ml Wasser versetzt und während 25 Minuten bei 55° unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann auf 0° abgekühlt und unter Rühren mit 200 ml 5-n. Natronlauge behandelt, wobei die Tempera-
009849/1919 8AD original
tür während der Zugabe, welche 10 Minuten dauert, durch Kühlen unter 10° gehalten wird. Die rot-orange Lösung (pHr* 10) wird unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 4o im Rotationseindampfer eingedampft und der Rückstand mit 600 ml eines 9:1-Gemisches von Aceton und Aethanol trituriert. Das feste Material wird abfiltriert, mit 200 ml des Lösungsmittelgemisches und einmal mit Aether gewaschen. Das so erhaltene Produkt wird unter vermindertem Druck über Kaliumhydroxyd getrocknet und dann in 650 ml Methanol bei Zimmertemperatur gelöst; die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, durch ein Filterhilfsmittel filtriert und mit 100 ml Methanol nachgewaschen. Unter kräftigem Rühren werden 35OO ml Methylenchlorid zugegeben, das Gemisch während 30 Minuten bei -15° gehalten und dann filtriert. Der Rückstand wird mit 250 ml eines 9:1-Gemisches Methylenchlorid und Methanol und zweimal mit Methylenchlorid gewaschen und das Natriumsalz des Malondialdehyds bei 35 - 4O°/15 mm Hg während 3 Stunden getrocknet; Infrarot-Absorptionsbanden (in Kaliumbromid) bei 3 μ (breit) und 6,3 μ (breit)$ Ultraviolett-Absorptionsbanden in Aethanol Λ 268 πιμ (£ = 10500) und in
Wasser A 268 πιμ (£. = 23300). Eine weitere Menge des max
Malondialdehydsalzes in Form des Dihydrate, welches durch Trocknen in das Monohydrat Übergeführt werden kann, wird aus dem Filtrat gewonnen.
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- ίο - 1 b 9 3 7 2 U
Beispiel 2 :
Eine Suspension von 1,88 g des Natriumsalzes
des Malondialdehyds (getrocknet und als Pulver) wird mit 3,5 g frisch destilliertem Mesoxalsäurediäthylester versetzt; das Gemisch erwärmt sich, verfärbt sich rötlich und nach Zugabe von 10 ml Methanol erhält man eine klare.Lösung. Nach 10-minütigem Erwärmen auf dem Wasserbad wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von 20 ml Methylenchlorid und 10 ml Pentan behandelt. Nach dem Filtrieren und Waschen mit der gleichen Menge des gleichen Lösungsmittelgemisches wird der weisse Filterrückstand in 10 ml Wasser gelöst, mit 2 g Kochsalz und 4 g Zitronensäure versetzt und die erhaltene Lösung dreimal mit je 70 ml Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und einge- dampfti nach dem Kristallisieren des Rückstandes aus einem Aceton-Hexan-Gemisch erhält man den a-Diformylmethyltartronsäure-diäthylester, F. 127,5 - I300. Eine weitere Menge des erwünschten Produkts kann aus den Methylenchlorid-Pentan-Waschlösungen und der Mutterlauge erhalten werden.
Zu 10 ml Xylol wird bei I300 innerhalb 3 Stunden eine Lösung von 0,5 g a-Diformylmethyl-tartronsäure-diäthylester in 10 ml Acetonitril zugegeben, wobei 10 ml Destillat abgetrennt werden. Die Lösungsmittel werden verdampft und
009849/1919
der Rückstand mit Tetrachlorkohlenstoff behandelt. Man erhält ;:o den Diformylmethylen-malonsäure-diäthylester als RohproJak* .
Beispiel 3 :
line Lösung von 16 g a-Hydroxy-tartronsäure-dit.2,2,2-triehloräthyl)-ester in 4C ml Methanol wird unter Rühren mit 5,2 g des Natriumsalzes des Malondialdehyddihydrals versetzt; das feste Material löst sich sofort, aber nach einigen Minuten beginnt sich ein Niederschlag zu bilden und das Reaktionsprodukt verfestigt sich, und das Rühren wird unterbrochen. Nach 20 Minuten werden 200 ml Aether zugegeben, der Niederschlag wird abfiltriert und mit Aether gewaschen, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Aether behandelt und abfiltriert; aus dem Filtrat erhält man ein öliges Produkt, welches 2,2,2-Trichioräthanol enthält.
Das feste Material Wird in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit 7*7 S Zitronensäure in 200 ml Wasser versetzt und bis zur vollständigen Lösung geschüttelt. Der wässrige Anteil wird zweimal mit I50 ml Methylenchlorid extrahiert und die organischen Lösungen mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft; man erhält so den a-Diformyl-
009849/1919 BAD original
methyl-tartronsäure-di-(2,2,2-trichloräthyl)-ester in tautoraerer Form der Formel
O=CH COOCH2CCl-
C C OH ,
HO-CH COOCH2CCl3
der.durch Behandeln mit Pentan gereinigt wird, F. l40 - 143° (Analyaenpräparat: l40 - l4l°); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,85 μ, 5,70 μ, 6,05 μ, 6,34 μ, 7,36 μ, 8,56 μ, 9*02 μ und 9,78 μ; Ultraviolett-Absorptionsbanden in Aethanol λ 248 πιμ (£ = 123OQ), in Aethanol + Base \
Πι et A 17
270 ΐημ (£ =25000), in Aethanol + Säure Λ 247 mμ (£ = 14000) und in Hexan Λ 274 πιμ (^ = 5420). Eine weitere
ΐΠοίΛ
248 πιμ (£ 123OQ), in Aethanol + Base \
Πι et A 171 el Jv
ιΏα-jC
274 πιμ (^ = 54
Menge des, erwünschten Produkts kann aus dem FiItrat erhalten werden.
Ein Gemisch von 0,3 g a-Diformylmethyl-tartronsäure-di-(2,2,2-trichloräthyl)-ester in 30 ml n-Octan wird während 24 Stunden unter RUckfluss gekocht, wobei zur Entfernung des entstandenen Wassers das Kondensat durch eine Hülse mit Calciumhydrid zur Reaktionslösung zurückgeleitet wird. Das tiefgelbe Reaktionsprodukte enthaltend eine kleine Menge eines dunklen Harzes, wird abgekühlt, wobei eine kleine Menge nicht-reagierten Ausgangsmaterials auskristallisiert. Nach dem Filtrieren wird die Lösung eingedampft und man erhält als Rohprodukt den Diformylmethylen-malonsäure-dl-(2,2,2-trichloräthyl)-ester der Formel
009849/1919 bad oR,G1NAL
OCH COOCH0CCl,
\ / 2 3
C=C
OCH COOCH2CCl-
als gelbes OeI, welches beim Stehen fast vollständig kristallisiertj Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,72 μ, 5,88 μ, 5,95 μ, 6,θ8 μ, 6,24 μ, 7*35 μ und 8,3 μ.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eiri Gemisch von 41,6 g Malonsäure, 150 g 2,2,2-Trichloräthanol und 0,4 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat in 150 ml Toluol wird unter Rühren und Abscheiden des entstandenen Wassers mit Hilfe eines Wasserabscheiders am Rückfluss (Badtemperatur: 150°) während 16 Stunden gekocht. Die Lösung wird mit der Toluolphase des Wasserabscheiders vereinigt, mit 150 ml Aether verdünnt, zweimal mit je I60 ml einer 2 j&Lgen Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit 100 ml Wasser gewaschen und mit der aus dem Rückwaschen der wässrigen Waschlösungen erhaltenen Aetherlösung vereinigt, getrocknet und die niedersiedenden Aether und Toluol bei-etwa 4o° Badtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in einer Destillationsapparatur (Vigreux-Kolonne, 12 cm) bis zu einer Badtemperatur von l60° bei l6 Torr. erhitzt (das erhaltene Destillationsprodukt wird verworfen)
009849/1919 BAD ORIG.NAL
1b93/20
und der Rückstand destilliert. Der reine Malonsäure-di-2,2,2-trichloräthylester wird bei 120 - 122°/0,25 Torr, nach einem Vorlauf bis zu 12(T/0,25 Torr, erhalten.
Ein Gemisch von 73,5 g Malonsäure-di-(2,2,2-trichloräthyl)-ester und 34,5 ml Essigsäure wird innerhalb 3^ Minuten unter Rühren mit einer Lösung von 41,5 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser versetzt; die Temperatur wird durch Kühlen bei 15 - 20° gehalten und- das Reaktionsgefäss gegenüber der Atmosphäre verschlossen. Das Reaktionsgemisch verfestigt sich und wird mit Hilfe eines Spatels gerührt, über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit 500 ml Methylenchlorid und 200 ml Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 250 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der kristalline Rückstand wird in 250 ml Aether gelöst, die Lösung filtriert und auf ein Volumen von 80 ml konzentriert, und der erwünschte a-0ximino-malonsäure-di-(2,2,2-trichloräthyl)-ester durch Zugabe von 400 ml Pentan kristallisiert; das Produkt schmilzt bei 120 - 121°; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,83 μ, 5,69 μ, 7,28 μ, .7,66 μ, 8,22 μ, 9,03 μ. und 9,53 Μ·# Ultraviolett-Absorptionsbanden in Aethanol \ 225 ΐημ (£ = 9100) und in Aethanol + 1 Tropfen 1-n. Na-
^* max
tronlauge Λ 283 W (fc =15600) und Endabsorption bei 215
IiIu, Jv
QE. = l64Oü). Durch Konzentrieren der Mutterlauge kann eine
009849/1919
weitere Menge des erwünschten Produkts erhalten werden.
Eine Lösung von 40 g a-0ximino-malonsäure-di-(2,2,2-trichloräthyi *>-(.£* er in 4CÜ ml Aether wird so lange mit einer ätherischen Diazomethanlösung versetzt, bis die Stickstoff-Entwicklung aulhcrt und die schwache Gelbfärbung während 10 Minuten verbleibt; es werden etwa 400 ml der Diazomethanlösung gebraucht. Der Ueberschuss des Reagens wird .lurch Zugai *■ einiger ml Essigsäure zerstört, die Lösung eingedampft und der Rückstand, enthaltend ein Gemisch des a-Methylaijiiiiw-fr.aloni:äure-di-(£,2,2-trichloräthyl)-ester-N-oxyds un<i ies a-Methoxyimino-trai ^nsäure-di-v2,2,2-trichloräthyl )-esteis, wird in 400 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit t?0 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur während einer Stunde gerührt. Nach Zugabe von 60 g kristallinen Natriumacetats wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingedampft, dann mit 400 ml Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen und die Waschlösung mit 2Ö0 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte werden getrocknet, unter ver- nindertem Druck eingedampft und bei 0,1 Torr, zur Trockne gebracht. Der kristalline Rückstand wird mit 120 ml Pentan trituriert und bei -10° stehen gelassen; man erhält so den a-Hydroxy-tartronsäure-di-(2,2,2-trichloräthyl)-ester, F. II3 115°; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei
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2,82 μ, 5,70 μ, 7,36 μ, 7,80 μ, 8,37 μ, 8,85 μ und 12,15 μ.
Der Rückstand der Mutterlauge wird an Silicagel, enthaltend 5 % Wasser, chromatographiert; nach dem Auswaschen des a-Methoxyimino-malonsäure-di-(2,2,2-trichloräthyl)-esters (F. 48 - 49° nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol; Infrarot-Absorptionsbanden in Methylenchlorid bei 5,69 μ, 6,30 μ, 7,30 μ, 7,62 μ, 8,22 μ, 9,02 μ und 9,65 μ; Ultraviolett -Absorptionsbanden in Aethanol Am „ 237 πιμ (£ = 9150)) mit
TO el X
Benzol und einem l:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man mit Essigsäureäthylester allein eine weitere Menge des a-Hydroxy-tartronsäure-di-(2,2,2-trichloräthyl) -esters.
Eine Suspension von 5 g des a-Hydroxy-tartronsäure-di-(2,2,2-trichloräthyl)-esters in 50 ml Toluol wird unte: Verwendung eines Wasserabscheiders während 4 1/2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschliessend unter Normaldruck entfernt und der Rückstand bei 0,02 Torr* destilliert. Der erwünschte Mesoxalsäure-di-(2,2,2-trichloräthyl)-ester wird bei II3 - 120°/0,02 Torr, gewonnen und kristallisiert langsam bei Zimmertemperatur. Diese Verbindung kann anstelle ihres Hydrats, des a-Hydroxy-tartronsäuredi-(2,2,2-trichloräthyl)-esters als Ausgangsmaterial verwendet werden.
SAD ORIGINAL 009849/1919
Beispiel 4 :
Eine Lösung von 0,223 g Glyoxylsäure-2,2,2-trichloräthylester-hydrat in 8 ml trockenem Toluol wird bei 120° während 2 Stunden zwecks Dehydratisierung erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 0,075 g Malondialdehyd in Toluol während 2 1/2 Stunden gerührt- Das Lösungsmittel Wird abgedampft und durch Behandeln des Rückstandes erhält man den 3*3-Diformylmilchsäure-2,2,2-trichloräthylester in tautomerer Form der Formel
O=GH COOCH2GCl3
C CH
HO-CH OH
IO-CH
F. 114 - 116°; Infrarot-Absorptionsbanden (in Kaliumbromid) bei 5*7 μ und 6,2 μ; Ultraviolett-Absorptionsspektrum in Aethanol + Säure: λ 24-7 ΐημ (£ = 19100) und in Aethanol + Base: J\max 269 ημ (E= 27600).
Eine Lösung von 0,277 g des 3,3-Diformyl-milchsäure-2,2,2-trichloräthylesters in 5 ml 1,2-Dimethoxyäthanwird unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre innerhalb 50 Minuten zu 15 ml schwach siedendem n-0ctan zugetropft; dabei wird die Badtemperatur so gehalten, dass gleichzeitig 10 ml des Lösungsmittelgemisches abdestilliert werden können. Man erhält eine tiefgelbe Lösung, wobei sich während der
009849/1919 bad ohig.nal
_ 18 _ 1 ί>93 /20
Wasserabspaltung und beim Abkühlen polymeres Material in •Flocken und als gelbbraunes Harz abzuscheiden beginnt. Die Lösung wird vom festen Material abdekantiert und bei 30° Badtemperatur und 0,2 Torr, eingedampft. Man erhält den 3,3-Diformyl-acrylsäure-2,2,2-trichloräthylester der Formel
OCH
XI=CH-
OCH
als gelbes OeI, welches sich bei langsamer Destillation bei 0,001 Torr, zersetzt. Taucht man einen unter einem Druck von 0,001 Torr, gehaltenen Kolben in ein auf l40° vorgeheiztes Oelbad, so kann das erwünschte Produkt innerhalb 15 - 30 Sekunden als ein gelbes OeI sublimiert werden, das beim Abkühlen zähflüssig wird; es zeigt im KernresonanzSpektrum (in Tetrachlorkohlenstoff) Signale bei 4,82 ppm. (2H), 7*07 ppm. (IH), 9,92 und 10,44 ppm. (je IH); Infrarot-Absorptionsspektrum (in Tetrachlorkohlenstoff) Banden bei 3*70 μ, 5,75 H-* 5,98 μ, 6,15 μ, 7*35 μ, 8,50 μ, 9*70 μ und 10,70 μ; und Ultraviolett-Absorptionsspektrum (in Cyclohexan) Λ 234 ιημ.
niet Jv
Das verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch von 33,5 g d-Weinsäure, 200 ml frisch destilliertem 2,2,2-Trichloräthanol, 100 ml absolutem Toluol und 1,92 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat wird 12 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht, wobei entstandenes Wasser (8 ml)
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- in - 1b93 /20
im Wasserabscheider aufgefangen wird. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit je 50 ml eines l:l-Gemisches einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Eiswasser und zweimal mit je 6o ml Eiswasser gewaschen, die wässrigen Extrakte mit Benzol ausgezogen und die vereinigten organischen Lösungen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Ueberschuss des 2,2,2-Trichloräthanols wird abdestilliert und der Rückwand wird in 2CO ml heissem Benzol gelöst. Die Losung wird mit 100 ml Hexan verdünnt, abgekühlt und angeimpft. Der kristalline d-Weinsäure-di-2,2,2-trichloräthylester wird abfiltriert, mit Hexan gewaschen und bei Zimmertemperatur getrocknet; er schmilzt nach Umkristallisieren aus Benzol bei 101,5 - 103,5°; [α]β «= + 9° + 1° (c * 1,04 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,75 μ, 5,7 μ, 7,35 μ, 7,8 μ, (8,3 μ), 8,5 μ, 8,9 μ, 9,15 μ, 9,95 μ und 12,35 μ. Eine weitere Menge des erwünschten Produkts kann aus der Mutterlauge isoliert werden.
Eine Lösung von 123,4 g d-Weinsäure-di-(2,2,2-trlchloräthyl)-eSter in 2000 ml Methanol wird mit 800 ml Wasser verdünnt^ das Gemisch wird auf 10° abgekühlt und mit einer warmen (30 - 40°) Lösung von 70,59 g Natriumperjodat in 600 ml Wasser tropfenweise innerhalb von 45 Minuten und bei einer Temperatur von 10 -12° versetzt. Nach dem Erreichen der Zimmertemperatur wird während 19 Stunden bei 23° weitergerührt, dann 600 g Kochsalz und 2000 ml Essigsäureäthylester zugesetzt. Nach zweistündigem Rühren wird die organische
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BAD
Phase abgetrennt^ das übrigbleibende Gemisch wird während 20 Minuten mit 1000 ml Essigsäureäthylester kräftig gerührt und nach dem Abtrennen der organischen Lösung nochmals mit 1000 ml und 500 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die zwei ersten Extrakte werden zusammengenommen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; der Rückstand wird mit Xylol nochmals zur Trockne eingedampft. Die beiden anderen organischen Extrakte werden gleich behandelt, mit dem ersterhaltenen Rückstand vereinigt und einmal mit 500 ml und zweimal mit je 250 ml heissem Aceton extrahiert. Das Lösungsmittel wird verdampft, ein Gemisch des Rückstands in 500 ml Benzol wird zur Trockne eingedampft und das Rohprodukt in 1600 ml siedendem Benzol gelöst und filtriert. Nach Zugabe von 2 - 3 ml Wasser wird das Gemisch bei 5° gerührt und man erhält nach dem Waschen mit Benzol und Pentan und Trocknen an der Luft das Glyoxylsäure-2,2,2-trichloräthylester-hydrat in farblosen Plättchen, P. 94,5 - 95,5°· Aus der Mutterlauge kann eine weitere Menge des erwünschten Produkts erhalten werden.
Beispiel 5 :
Der pH einer Lösung von 22,5 S rohem Natriumsalz des Malondialdehyd-dihydrate in 500 ml Wasser wird mit 1-n. Schwefelsäure auf etwa 9 gestellt und die Lösung mit 33,5 g
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BAD ORIGINAL
kristallinem Glyoxylsäure-2,2,2-trichloräthylester-hydrat versetzt. Man erhält durch kräftiges Rühren eine klare gelbe Lösung, die nach etwa 1 1/2 - 2 1/2 Stunden, wenn notwendig nach Filtrieren, durch langsame Zugabe von 150 ml 1-n Schwefelsäure unter Kühlen auf 5° angesäuert wird; pErJ 3· Nach dem Animpfen wird das Gemisch während 2-3 Stunden bei 0° gerührt, dann filtriert; der Rückstand wird getrocknet und der erhaltene 3,3-Diformyl-milchsäure-2,2,2-trichloräthylester schmilzt bei 114 - Il6°. Durch kontinuierliches Extrahieren des Piltrats mit Aether in einem Soxhlet-Apparat kann eine weitere Menge des erwünschten Produkts erhalten werden, P. 114 - Il6°.
Ein Gefäss, enthaltend eine Lösung von 0,3 g 3*3r Diformyl-mJ]chsäure-2,2,2-trichloräthylester in 5ml frisch destilliertem Phthalsäure-dibenzylester und einen wassergekühlten Kühlfinger, wird auf einen Druck von 0,001 mm Hg evakuiert und in ein auf l4o° vorgeheiztes Oelbad eingetaucht. Die Wasserabspaltung findet unter starkem Aufschäumen und Gelbfärben der Lösung statt und der erwünschte 3,3rDiformylacrylsäure-2,2,2-trichloräthylester kondensiert sich am KUhI-finger.
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Beispiel 6 :
Eine Lösung von 0,134 g Glyoxylsäure-benzhydrylester-hydrat in 1 ml Methanol wird mit 0,049 g des Natriumsalzes des Malondialdehyds versetzt und das Gemisch während 16 Stunden bei Zimmertemperatur in einem geschlossenen Gefäss stehen gelassen. Nach dem Eindampfen der gelb-orangefarbenen Lösung unter vermindertem Druck erhält man ein gelbes glasartiges Material, das zweimal mit je 5 ml Aether behandelt wird. Der unlösliche Rückstand (Natriumsalz des 3*3-Diformyl-äpfelsäure-benzhydr*ylesters) wird in 4 ml Wasser gelöst, mit 0,1 g Zitronensäure versetzt und die Suspension mit 20 ml eines 2:1-Gemisches von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester extrahiert. Nach dem Trocknen wird der organische Extrakt unter vermindertem Druck eingedampft und der kristalline Rückstand aus einem 1:4-Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert. Der erhaltene J>t J)-Di?ovmylmilchsäure-benzhydrylester der Formel
OCH COOGH(C6H5)2
CH—CH
OCH OH
schmilzt bei 114,5 - 117°; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 3 μ (breit), 5,8 μ, 6,03 μ* 6,12 μ, 8,32 μ (stark) und 9,32 μ.
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Dem oberen Ende eines etwa 20° geneigten, von einem Glasmantel umgebenen und mit wasserfreien Calciumsulfatkörnern gefüllten Rohr von etwa 1 cm Durchmesser wird 0,5 g 3,3-Diformyl-milchsäure-benzhydrylester zugegeben und langsam aus einem Tropftrichter Toluol zugetropft; gleichzeitig wird der aussere Mantel mit Toluoldampf von etwa 120° geheizt. Die Toluolzugabe wird so dosiert, dass der gebildete ·., VDiformylacrylsäure-benzhydrylester langsam aus der helssen Zone entfernt und in einer vor Feuchtigkeit geschützten Vorlage aufgefangen wird. Durch Eindampfen der Toluollösung unter vermindertem Druck erhält man den 3*5-Diformylacrylsäure-benzhydrylester der Formel
OCH
G=CH-COOCH (C6H5) 2 OCH
als gelbes, zersetzllches OeI, das im Kernresonanzspektrum (Chloroformlösung) u.a. Signale bei 10,^3 (IH), 9,92 (IH), 7,1 (IH) und 6,1 ppm (1 OH) zeigt.
Das verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 1,841 g Glyoxylsäure-hydrat in 20 ml trocknem Tetrahydrofuran wird tropfenweise innerhalb von 30 Minuten unter Rühren und Kühlen bei 10° eine Lösung von 3,88 g Diphenyldiazomethan in 25 ml Aether zugegeben. Nach einstündigeai Rühren wird die leicht rosagefärb-
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BAD ORIGINAL
te Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und das gelbe viskose OeI in 250 ml Methylenchlorid gelöst und mit einem l:l-Gemisch einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Eiswasser gerührt, wobei etwas gesättigte Kochsalzlösung zur Zerstörung der Emulsion zugesetzt wird. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der obige Rückstand wird an 250 g fiilicagel chromatographiert. Nach dem Auswaschen mit 2250 ml Benzol eluiert man mit 2000 ml eines 9:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester das gewünschte Glyoxylsäure-benzhydrylester-hydrat in sirupartiger Form und isoliert es in den Fraktionen 3-7 von insgesamt 7 Fraktionen; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,85 μ, 5,75 μ, 6,72 μ, 8,27 μ und 9>2 μ.
Beispiel 7 '·
Eine Lösung von 38,4 g. Mesoxalsäure-diäthylesterhydrat in l4o ml Methanol wird unter Rühren mit 18#8 g Natrium-malondialdehyd versetzt. Die klare rote Lösung wird während 35 Minuten stehen gelassen und dann während 3 1/2 Stunden unter vermindertem Druck ohne zu erwärmen eingeengt, filtriert und mit 650 ml eines 9;1-Gemisches von Methylenchlorid und Hexan gewaschen; das FiItrat wird wiederum fil-
BAD ORlGiNAL
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triert und das abfiltrierte Material mit dem ersten Pilterrückständ vereinigt und in I30 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 20 g Zitronensäure angesäuert (pH 3), 600 ml Methylenchlorid und 10 ml Hexan zugegeben, das Gemisch kräftig geschüttelt, 40 ml einer gesättigten Kochsalzlösung zugegeben und wiederum geschüttelt. Nach nochmaligem Extrahieren der wässrigen Lösung mit 600 ml Methylenchlorid und 10 ml Hexan und zweimal mit 300 ml Methylenchlorid werden die organischen Extrakte zusammengenommen und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Der erhaltene a-Diformylmethyl-tartronsäurediäthylester wird mit Hexan gewaschen, F. 126,5 - 127,5°· Aus der Mutterlauge und der wässrigen Phase können noch weitere Mengen des erwünschten Produkts erhalten werden.
Zu 25 ml Xylol wird bei I300 innerhalb 1 1/2 Stunden eine Lösung von 1 g a-Diformylmethyl-tartronsäure-diäthylester in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan zugegeben; 15 ml eines Destillats werden abgetrennt. Die Lösungsmittel werden verdampft und der Rückstand mit heissem Cyclohexan extrahiert. Man erhält so als Rohprodukt den DiformylmethylenmalonsäurQ-diäthylester sowie einen Cyclohexan-unlöslichen Rückstand, enthaltend unreagiertes Ausgangsmaterial.
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Beispiel 8 :
Ein Gemisch von 1,75 g Glyoxylsäure-äthylester und 1,27 g frisch aus dem Natriumsalz hergestelltem Malondialdehyd erwärmt sich auf etwa 45° und es bildet sich ein halbfestes orange-farbenes Produkt. Nach der Zugabe von 10 ml Aether wird durch Erwärmen eine klare Lösung hergestellt, der Aether unter Normaldruck abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck bei 50 - 60° .erhitzt. Der Rückstand ist der rohe 3*3-Diformyl-milchsäureäthylester der Formel
OCH COOC H5
CH CH ί
OCH OH
Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,80 μ, 3*5 μ, 3*65 μ, 5*78 μ, 5*95 μ, 6,12 μ und etwa 8,25 μ; Ultraviolett-Absorptions banden in Aethanol /|_ 248 ηιμ, in
0IIjC
Aethanol + 0,1-n. Salzsäure Am 245 ΐημ und in Aethanol +
uge A_
0,1-n. Kalilauge λ 269
Dem oberen Ende eines etwa 20° geneigten, von einem Glasmantel umgebenen und mit wasserfreien Calciumsulfatkörnern gefüllten Rohr von etwa 1 cm Durchmesser wird eine Lösung von 0,5 g 3,3-Diformyl-fflilchsäurefithylester in einem Gemisch von 2 ml Glycoldlmethyläther. und 2 ml Toluol zuge-
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tropft; gleichzeitig wird der äussere Mantel mit Toluoldampf von etwa 120° geheizt. Sobald die Lösung die heisse Zone erreicht, findet die Wasserabscheidung statt. Nach voll· endeter Zugabe wird das Rohr durch langsame Zugabe von reinem Toluol solange gewaschen, bis die Lösung farblos erscheint; die Reaktlons- und Waschflüssigkeit wird unter Ausschuss von Feuchtigkeit aufgefangen. Durch Eindampfen der erhaltenen Leibung unter vermindertem Druck erhält, man als Rückstand den 3,3-Diformyl-acrylsäureäthylester der Formel
OdH
OCH
als gelbes OeI, das im Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Cyclohexan) ein A bei 233 ^M- zeigt.
IfI 3. X
BAD ORIGINAL 009849/1919

Claims (8)

Patentansprüche :
1. Verfahren zur Herstellung von Estern der Diformyl methylen-methancarbonsäure der allgemeinen Formel
OCH COOR \ / a
OCH
worin R den Rest eines Alkohols darstellt und R, ein a l
Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -COOR. bedeutet, worin R, für den Rest eines Alkohols steht, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Oxome thane ar bonsäur ehester der allgemeinen Formel
COOR
/ a C=O
mit Malondialdehyd oder einem Salz davon umsetzt und aus dem erhaltenen α-DiformylmethylTa-hydroxy-methanearbonsäureester der allgemeinen Formel
OCH COOR
CH C OH
OCH
C 01
Wasser abspaltet.
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N Uterlage;j«·
09849/1919 Neue Unterlage;ι j«··
'^" 1533720
2. Ester der Diformylmethylen-methancarbonsäure der allgemeinen Formel
OGH COOR
C=C ,
OGH
worin R den Rest eines Alkohols darstellt und R, ein Wasa 1
serstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -COOR, bedeutet, worin R. für den Rest eines Alkohols steht,und Tautomere davon.
3. Verbindungen der Formel gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R einen unsubstituierten oder substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und R, Wasserstoff oder die Gruppe der allgemeinen Formel -COOR, bedeutet, worin R, einen unsubstituierten oder substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, und Tautomere davon.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel Xa
OCH COOH
C=CH f
OCH 009849/1919
Ib9372
worin R den Rest eines Alkohol darstellt, und Tautomere
3.
davon.
5. Verbindungen der Formel gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R einen unsubstituierten oder
substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und Tautomere davon.
6. Diformyl-methylen-malonsäure-diäthylester und dessen Tautomeres.
7. Diformylmethylen-malonsäure-di-(2,2,2-trichloräthyl)-ester und dessen Tautomeres.
8. 3,3-Diformyl-acrylsäure-2,2,2-trichloräthylester und dessen Tautomeres.
009849/1919
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