CH497456A - Verfahren zur Herstellung von Azetidino(3,2-d)thiazolidinverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Azetidino(3,2-d)thiazolidinverbindungen

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CH497456A CH1697565A CH1697565A CH497456A CH 497456 A CH497456 A CH 497456A CH 1697565 A CH1697565 A CH 1697565A CH 1697565 A CH1697565 A CH 1697565A CH 497456 A CH497456 A CH 497456A
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von   Azetidino [3 ,2-djthiazolidinverbindungen   
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Methodikverfahren zur Herstellung von   Azetidino[3,2-    d]thiazolidinverbindungen, das zur Darstellung von wertvollen Zwischenprodukten und insbesondere bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung fand und zu dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet ist.



   7-Amino-cephalosporansäure kommt folgende Formel zu:
EMI1.1     
 Derivate sind in erster Linie N-Acylverbindungen, worin Acylreste insbesondere diejenigen von wirksamen   N-Acylderivaten    der   7-Arnino-cephalosporan-    säure, wie der Thienylacetyl-, z. B. 2-Thienylacetyl-, Cyanacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest. oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z. B. der tert.-Butyl   oxycarbonylrest,    bedeuten.



   Die Synthese dieser für die Herstellung wertvoller Arzneimittel wichtigen Verbindung und ihrer Derivate beruht auf der Idee, von einer 3,5-unsubstituierten 2,2disubstituierten Thiazolidin-4-carbonsäure, z. B. einer Verbindung der Formel I
EMI1.2     
 auszugehen und die neuartige Synthese   beispielsweise gemäss    folgendem Formelschema durchzuführen:  
EMI2.1     
  
Die Verbindung IN wird wie folgt in die erwünschte 7-Amino-cephalosporansäure und deren Derivate übergeführt.
EMI3.1     
  



  Die als Zwischenprodukt verwendete Verbindung der Formel X wird wie folgt hergestellt:
EMI4.1     

Zu den oben erwähnten, als Zwischenprodukte wertvollen   Azetidino[3,2-dithiazolidinverbindungen    der Formel
EMI4.2     
 worin Ac für eine Acylgruppe steht und X das disubstituierte Kohlenstoffatom des   Thiazolidinringes    bedeutet, gelangt man   überràschenderweise,    indem man eine Verbindung der Formel
EMI4.3     
 worin R1 eine freie oder veresterte Carboxylgruppe darstellt, mit einem zur ss-Lactambildung geeigneten Mittel behandelt. Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung ein Substituent in einen anderen   übergeführt    werden.



   Je nachdem man eine freie oder veresterte   fi-Aii    nocarbonsäure als Ausgangsstoff verwendet, wird die obige Reaktion   unterschiedlich    durchgeführt. So gelangt man durch Behandeln der freien ss-Aminocarbonsäure z. B. mit wasserabspaltenden Mitteln, wie Carbodiimiden z. B.   Dicyclohexylcarhodiimid,    zu den er   wünschen Azetidino [3 ,2-d] thiazolidin-2-on-Verbin-    dungen.



   Ester der als Ausgangsprodukte verwendeten   ,-Aminocarbonsäuren    sind insbesondere aliphatische oder araliphatische Ester, wie Niederalkyl- oder substituierte, z. B.   Halogen-eizthaltende    Niederalkyl-, sowie Phenyl-niederalkylester, sowie aromatische Ester, z. B.



  Phenylester, können durch Behandeln mit organischen Metallverbindungen, wie z. B. organischen Magnesium Grignardverbindungen, insbesondere gehinderten organischen Magnesiumhalogeniden, wie -chloriden oder -bromiden, z. B. tert.-Butyl-magnesium-halogeniden oder Mesityl-magnesium-halogeniden in die erwünschten   Azetidino [3,2-d]thiazolidin-2-on-Verbindungen    übergeführt werden. Als besonders geeignet zur Bildung des Azetidinrings haben sich organische Aluminiumverbindungen herausgestellt. Es handelt sich dabei in erster Linie um Aluminiumverbindungen, welche 1-3 organische Reste aliphatischen oder cycloaliphatischen. aromatischen oder araliphatischen Charakters, insbesondere Niederalkyl, z. B.



  Methyl-,   Athyl-,    n-Propyl-, Isopropyl-,   n-B utyl-,    Isobutyl-, sec. Butyl-, n-Pentyl- oder n-Hexylreste, sowie Cycloalkyl-, wie Cyclohexylreste, oder aliphatisch oder cycloaliphatisch verätherte Hydroxylgruppen, wie Niederalkoxy-, z. B.



  Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder Isobutyloxyreste, enthalten.



   Aluminiumverbindungen dieser Art sind z. B.



  Tri-niederalkylaluminium, wie Trimethylaluminium,   Tri-isobutyl-aluminium, Di-niederalkylaluminium-hydride    oder -halogenide, wie Di-isobutylaluminiumhydrid, Dimethylaluminiumchlorid, Diäthylaluminiumhydrid,   Di-isobutylaluminium-chlorid    oder   Diäthy! aluminiumchlorid,    oder   Tri-cycloalkylalunninium,    wie   Tri-cyclohexylaluminium,    oder   Dicycloalkylaluminium-hydride    oder -halogenide, wie Dicyclohexylaluminium-chlorid, (wobei die   Aluminium-halogenid-Verbindungen    vorteil   hafterweise    in Gegenwart einer Base verwendet werden), sowie Tri-niederalkoxyaluminium, wie Aluminium-isopropylat.



   Die verfahrensgemässe Lactambildung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, unter   Kühlen,    bei Zimmertemperatur oder unter Er   wäntn en,    wenn notwendig, in einer Inertgasatmosphäre und/oder in einem geschlossenen Gefäss vorgenommen.



  Lösungsmittel, welche sich insbesondere in Gegenwart der bevorzugten organischen Aluminiumverbindungen anwenden lassen, sind aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol, oder geeignete   AXther-    oder Thio ätherverbindungen, wie Tetrahydrofuran,   ARthylengly-      coldimethyAäther,    Diäthylenglycoldimethyläther, Dioxan oder   Tetrahydrothiopen.   



   In erhaltenen Verbindungen können Substituenten nach an sich bekannten Verfahren abgespalten und/  oder in andere   übergeführt    werden. So lassen sich z. B.



     tert.-Butylester    unter sauren Bedingungen spalten, und in   eilialtenen    Verbindungen mit einer freien Aminogruppe kann diese, z. B. durch Behandeln mit geeigneten   Acylierungsmitteln,    substituiert werden.



   In den   erfindungsgemäss    erhaltenen Verbindungen sind Acylreste Ac in erster Linie solche, welche in   pharmaliologisch    wirksamen N-Acylderivaten der 7-Amino-cephalosporansäure vorkommen, wie der Thienylacetyl-, z. B. der 2-Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z. B. der tert.-Butyloxycarbonylrest.



   Der Rest -X- steht insbesondere für die Gruppe der Formel
EMI5.1     
 worin   R3    und R2 für Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, z. B. Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder vorzugsweise Methylgruppen, sowie aromatische, insbesondere Phenylgruppen, oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Phenylalkyl-,   z. B.    Benzyl- oder Phenyläthylgruppen, sowie für funktionell abgewandelte, insbesondere veresterte Carboxylgruppen, wie   Carbo-nieditalkoxy-,    z. B. Carbomethoxy- oder Carb äthoxygruppen, oder, wenn zusammengenommen, für einen bivalenten Kohlenwasserstoff-, insbesondere bivalenten aliphatischen   Kohlenwasserstoffrest,    wie eine Niederalkylen-, z.

  B. 1,4-Butylen- oder 1,5-Pentylengruppe, sowie eine Phthaloylgruppe oder für eine Oxo- oder Thionogruppe stehen. Die obgenannten Kohlenwasserstoffreste sind unsubstituiert oder können z. B. durch Niederalkyl-, wie Methyl- oder Athylgruppen,   Niederalkoxy-,    wie Methoxy- oder   Athoxygruppen,    Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Halogenalkyl-, wie Trifluormethylgruppen oder andere geeignete Gruppen, substituiert sein.



   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende   Verbindungen    als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten, z. B. von Salzen, verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.



   Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die   Reaklionsbedingungen    so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.



   Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe können z. B. nach dem in der Anmeldung G.Nr.



     497 451    (Wo 7) erhalten werden. Bevorzugte Ausgangsstoffe sind in erster Linie Verbindungen der Formel
EMI5.2     
 wobei Ac und X die oben gegebene Bedeutung haben und Ra für den Rest eines Alkohols, wie eines aliphatischen oder araliphatischen Alkohols, insbesondere eines Niederalkanols oder eines substituierten Niederalkanols, wie eines Halogen-niederalkanols, sowie eines Phenylniederalkanols steht.



   Erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen können, wie im Formelschema gezeigt wird, in die 7-Aminocephaiosporansäure und deren Derivate umgewandelt wrden; die Umwandlung kann z. B. nach dem in den Anmeldungen G.Nr. 497 371 (wo 9), G.Nr. 497 369 (Wo 10), G.Nr. 497 457 (Wo 11), G.Nr. 497 460 (Wo 12), G.Nr. 497 379 (Wo 13) und G.Nr. 497 461 (Wo 14) beschriebenen Verfahren erfolgen.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiell
Ein   C;emisch    von 3,832 g   L-2, 2-Dimethyl-3-tert.-butyloxy-carbonyl-    5-amino-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester in 160 ml absolutem Toluol wird mit Eis gekühlt und unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre mit 29 ml einer 0,96-m. Lösung von Triisobutyl-aluminium in Toluol langsam versetzt. Nach 64-stündigem Rühren bei 70 wird das Gemisch mit Eis unter Eisbadkühlung während 2 Stunden gerührt und durch ein Filterhilfsmittel filtriert. Letzteres wird mit Toluol und Chloroform gut nachgewaschen; das Filtrat wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

  Der Rückstand wird in 75 ml Cyclohexan und   10    ml Hexan gelöst; unter Kühlen bei   -18     entsteht ein kristalliner Niederschlag, der abfiltriert, mit Hexan gewaschen und aus Cyclohexan umkristallisiert wird; das so in kleiner Menge erhaltene Produkt stellt den   N-(/3-Amino-a-formyl-ethenyl)- carbaminsäure-tert.-butylester    der Formel
EMI5.3     
 dar, welches nach einer weiteren Kristallisation aus Benzol bei   145,5-147     schmilzt.

 

   Das Filtrat wird eingedampft und in einem   1 42,5:7,5-Gemisch    Benzol und Essigsäureäthylester an 320 g Silicagel chromatographiert, wobei jeweils Fraktionen von   150 ml    entnommen werden. Mit 127:23bis 125:25-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester (450 ml) erhält man eines der Isomeren des   2,9-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-    4-aminomethylen-thiazolidin-5-ons der Formel  in 2 ml absolutem Toluol wird unter einer   Stickstoffat-    mosphäre und bei Zimmertemperatur 0,4 ml einer 20 %igen Lösung von   Diisobutyl-aluminiumhydrid    in Toluol zugegeben: das   Reaküonsgemisch    erwärmt sich auf   etwa    350 und verfärbt sich gelb.

  Nach 20 Minuten wird Eis zugegeben und geschüttelt, dann mit Cyclohexan verdünnt und die   Aluminiumrückstände    abzentrifugiert, und 2 mal mit Cyclohexan aufgerührt und jeweils centrifugiert. Die abdekantierten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und verdampft.

  Der Rückstand wird an 8 g Silicagel chro   matographiert;    mit drei 25   ml-Fraktionen    eines 22:3 Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester wird ein Produkt eluiert, das nochmals an 5 g Silicagel chro   matographiert,    durch Eluieren mit   einem    23,25:1,75 Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man das gewünschte   3 -tert. -Butyloxycarbonyl-4,4-dimethyl azetidino[3,2-djthiazolidin-2-on, welches im Infrarotspektrum bei 5,64 eine starke      Bande    zeigt.



   Beispiel 3
Ein Gemisch von 0,145 g   AL-2,2-DimeíAlyl-3-tert.-butyloxycarboilyl- Sa-amino-thiazolidin-4-carbonsäure-    methylester in 4 ml absolutem Toluol und 2 ml einer 0,975-m.



  Lösung von Aluminium-isopropylat in absolutem Toluol (hergestellt aus frisch destilliertem   Aluminium-    isopropylat) wird während 15 Minuten bei   1000    erhitzt.



  Nach weiterem Erhitzen bei   115     (15 Minuten) kann im Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) das Auftreten einer starken ss-Lactambande bei   5,63 u    und einer nur schwachen Esterbande bei 5,73   festgestellt werden. Das erwünschte   -tert. -Butyloxycarbonyl-4,4-dimethyl- azetidino [3 ,2-d] thiazolidin-2-on    kann nach dem in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren erhalten werden.



   Beispiel 4
Ein Gemisch von 1,162 g L-2,2-Dimethyl-3 -tert. -butyloxycarbonyl   Sa-amAino-thiazolidin-4-carbonsäure-    methylester und   1,4 ml      Äthyl-diisopropylamin    in 75 ml absolutem Toluol wird unter Rühren im Eisbad gekühlt, mit Stickstoff entgast und darauf mit 5,76 ml einer 8 mMol Diäthylaluminiumchlorid enthaltenden Toluollösung versetzt. Nach 32-stündigem Rühren bei 70 wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform verdünnt und mit Eis und einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung während 10 Minuten gerührt und filtriert. Die wässrige Phase wird einige Male mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Hilfe eines Filtrierhilfsmittels filtriert, letzteres mit Chloroform gewaschen und die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und verdampft.

  Der Rückstand wird an 115 g Silicagel chromatographiert; die Kolonne wird mit einem 95:5 Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester hergestellt und jeweils Fraktionen von 100 ml entnommen.



     Mit    200 ml von 87,5:12,5- bis 87:13-Gemischen Benzol und Essigsäureäthylester wird eine kleine Menge
EMI6.1     
 welches bei 1050 schmilzt. Mit 300 ml 124:26- bis   123:27-Gemischen    Benzol und Essigsäureäthylester wird das Gemisch der beiden Isomeren und mit 300 ml 122:28- bis   121:29-Gemischen    derselben Lösungsmittel das andere Isomere eluiert; letzteres schmilzt nach Umkristallisieren aus Hexan bei   109,5-1100;    in einer anderen   Modiikation    schmilzt das Produkt bei   S9.S-C0".   



   Durch Eluierung mit 750 ml von 120:30- bis 116:34-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man als Hauptprodukt das 3   -tert.-Butyloxycarb      onyl-4,Sdimethyl-      azetidino[3,2-d]thiazoliAdin-2-on    der Formel
EMI6.2     
 Nach Umkristallisieren aus Hexan schmilzt das Produkt bei   120,50;    [a]D =   +2740    (in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,95  , 5,62  , 5,90  , 7,25  , 7,35  ,   7,75 lu,    8,65   9,36  , 10,60  , 11,65   und 12,30  ; es hat die Konfiguration des   L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxyzarbonyl-    5α-amino-thiazolidin-4-carbonsäureesters beibehalten.



   Aus dem Chromatogramm kann durch Eluieren mit 115:35- bis 100:50-Gemischen Benzol und Essigsäureäthylester (600 ml) unreagiertes Ausgangsmaterial erhalten werden: eine weitere Menge der erwünschten   Tactam-Verbindung    kann durch erneutes Chromatographieren der   Kristallisationsmutterlauge    und der   Nebenfraktionen    an Silicagel erhalten werden.



   Beispiel 2   
Zu 0,059 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl- 5t-amino-thiazolidin4-carbonsäure-    methylester  eines Isomeren des 2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl4-aminomethylen-thiazolidin-5-ons, F.   105";    Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   2,85,u,    3,02  ,   5,97 ,      6,05 lt      6,22,u,      6,60 lt      7,23 lt      7,46,u,      8,63 lt,    9,25   und   9,92 lt    mit   200 ml    86,5:13,5- bis 86:14-Gemischen (200 ml) ein Gemisch der beiden Isomeren, und mit 200 ml von   85,5:145-    bis 85:15-Gemischen das andere Isomere eluiert;

  F.   109-110    nach Umkristallisieren mit Hexan; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   2,88,,      3,00 lt      5,98,m,      6,15,u,    7,23  ,   7,48,a,    8,65  , 9,23  ,   9,90 lt    und 11,51  , wobei letzteres schon das 3-tert.-Butyloxvycarbonyl-4,4-dimethyl- azetidino   [3,2-d]thiazolidin-2-on    als Verunreinigung enthält.

  Die   Hauptmenge    des er   erwünschten    Produkts wird mit   400ml    von 84,5:15,5bis   83:17-Gemischen    von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert; das 3-tert.-Butyloxycarbonyl-4,4-dimethyl- azetidino   [3 ,2-d]    thiazolidin-2-on schmilzt nach Umkristallisieren aus Hexan bei 120-121 . Die Mutterlauge wird mit dem mittels 200   ml    von 82,5:17,5- bis   82:1 8-Gemischen    eluierten Produkt in Hexan bei   -18"    stehen gelassen und man erhält eine weitere Menge des erwünschten Produktes.



   Beispiel 5
Zu einer Lösung von 0,132 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl- 5α-amino-thiazolidin-4-carbonsäuremthylester in   05    ml Äther wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei   700    mti 0,4 ml einer 1,35-n. Lösung von Mesitylmagnesiumbromid in Äther tropfenweise versetzt. Nach 5 Minuten wird das Kühlbad entfernt, das Gemisch während 20 Minuten gerührt und dann auf 2 ml einer 10 %igen wässrigen Ammoniumchloridlösung gegossen.



  Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, der organische Extrakt getrocknet und verdampft und der viskose Rückstand an 10 g gereinigtem Silicagel mit einem 9:1-Gemisch Benzol und Essigsäureäthylester chromatographiert, wobei Fraktionen zu 5 ml abgetrennt werden. Fraktionen 8 und 9 enthalten laut Dünnschichtchromatogramm und Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid, charakteristische Bande bei 5,60   lt)    das erwünschte 3 -tert.-Butyloxycarbonyl-4,4-dimethylazetidino[3,2-d]thiazolidin-2-on, das nach den in obigen Beispielen beschriebenen Verfahren isoliert werden kann.



   Beispiel 6
Ein Gemisch von 0,005 g 4,4-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-   azetidinor3,2-d]thiazolidin-2-on    und 1 ml Trifluoressigsäure wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Wasserstrahlvakuum abgedampft und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen; die organische Lösung wird mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gewaschen und eingedampft.



  Man erhält so das 4,4-Dimethyl-azetidino [3 ,2-d] thiazolidin-2-on der Formel
EMI7.1     
 welches im Infrarotspektrum (Methylenchlorid) bei 2,92   sl    und 5,66   ,t!    charakteristische Banden zeigt.



   Beispiel 7
Ein Gemisch von 0,103 g 3-tert.-Butyloxycarbonyl-4,4-dimethylazetidino[3,2-d]thiazolidin-2-on und 7,5 ml Trifluoressigsäure wird 20 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Nach dem Neutralisieren mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert; der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und man erhält das kristalline   4,4-Dimethyl-azetidino[3 ,2-d]    thiazolidin-2-on, welches bei   114-117     schmilzt. Im Gegensatz zum Ausgangsmaterial erhält man eine positive Nitroprussidnatrium-Reaktion, was darauf hindeutet, dass das Produkt zum Teil in der Form des 3-Isopropylidenamino4-in ercapto-azetidin-2-ons der Formel
EMI7.2     
 vorliegt.

  Im Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) beobachtet man Banden bei   2,93,u,      5,67,u,      9,20      lt    und 10,58  .



   Beispiel 8
Eine Suspension von 1,652 g   B-Amino-p-phenyl-    propionsäure in   50 ml    absolutem Toluol wird mit 1,72 ml einer Benzollösung enthaltend   20 mMol    Triisobutylaluminium   bei-18     und unter einer Stickstoffatmosphäre versetzt. Nach 16-stündigem Rühren bei   25     werden weitere 9 ml einer Benzollösung enthaltend   1û,5 mMol    Triisobutylaluminium bei   25     zugegeben, worauf das bis anhin ungelöste Material schnell in Lösung geht und diese sich gelb verfärbt. Nach 6-stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch während 17 Stunden und unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt, dann mit Eis und Chloroform versetzt; die organische Phase wird durch ein Filterhilfsmittel filtriert, mit Natriumsulfat getrocknet und verdampft. 

  Der Rückstand wird an   100    g Silicagel chromatographiert, wobei  die Kolonne in einem   95,5:0,5-Gemisch    Benzol und Essigsäureäthylester hergestellt wird und 100 ml Fraktionen entnommen werden. Mit 200 ml von 92:8- bis 91:9-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester und 200 ml von 87:13 bis 86:14-Gemischen des gleichen Lösungsmittelgemisches werden Nebenprodukte ausgewaschen, während man mit 600 ml 77:23- bis   70:30-Gemischen    von Benzol und Essigsäureäthylester das erwünschte 4-phenyl-azetidin-2-on eluiert, welches nach   Umkristalllsieren    aus Hexan bei   105-105,5     schmilzt.



   Beispiel 9
Ein Gemisch. von 1,162 g   L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butylcarbonyl- 5ss-amino-thiazolidin-4-carbonsäure- methylerter    und 1,4 ml   Äthyldiisopropyiamin    in 75 ml absolutem Toluol wird unter Rühren, mit Eis gekühlt, mit Stickstoff entgast und mit 5,76 ml   Diätliylalmniniumchiorid    in Toluol mittels Zutropfen aus einer hypodermischen Nadel versetzt. Nach 32-stündigem Stehenlassen bei   t-75    wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform verdünnt und mit einem Gemisch von Eis und einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung während 10   taIinuten    geschüttelt, durch ein Filterhilfsmittel filtriert und der Rückstand mit Chloroform nachgewaschen.



  Die organische Lösung wird über Natriumsulfat ge   trnckner,    filtriert und eingedampft; der Rückstand wird an 115 g Silicagel chromatographiert, wobei die Kolonne mit einem 95:5-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester hergestellt wird und Fraktionen von 100 ml entnommen werden.

  Mit 200 ml 87,5:12,5- bis   87:13-Gemischen    von Benzol und Essigsäureäthylester wird eines der Isomeren des 2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl4-aminomethylen-thiazolidin-5-ons, F.   105",    mit 200 ml von 86,5:13,5- bis 86:14-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester ein Gemisch der beiden Isomeren des 2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl4-aminomethylen-thiazolidin-5-ons und mit 200 ml von 85,5:14,5- bis   85:15-Gemischen    von Benzol und Essigsäureäthylesters das beinahe reine zweite Isomere erhalten;

   es enthält schon eine kleine Menge des 3-tert.-Butyloxycarbonyl-4,4   dimethyl-azetidino [3,2-d]thiazolidin-4-ons    und schmilzt nach Umkristallisieren aus, Hexan bei   109-110".    Mit 400 ml von 84,5:15,5- bis 83:17-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester wird das 3-tert.-Butyloxycarbonyl-4,4-dimethyl   azetidino [3 ,2-d] thiazolidin-2-on    eluiert, das nach dem Kristallisieren aus Hexan bei   120-i210    schmilzt. Die Mutterlauge wird mit dem durch 82,5:17,5- bis 82:18-Gemische (200 ml) von Benzol-Essigsäureäthylester eluierten Produkt vereinigt und aus Hexan umkristallisiert; man erhält so eine weitere Menge des erwünschten Produkts. Unreagiertes Ausgangsmaterial kann mit weiteren Benzol-EssigsäureäthylesteryGemischen eluiert werden.



   Beispiel 10
Eine Lösung von 5,805 g   L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-    5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester in 400   ml    absolutem Toluol und 7,5 ml   athyldiisopro-    pylamin wird nach Entgasen mit Stickstoff gekühlt und bei   -15"    kräftig gerührt.

  Darauf werden etwa 20 ml einer ca. 1,75-molaren Lösung von Dimethyl-aluminiumchlorid in Toluol tropfenweise innert 45 Minuten zugegeben; die Lösung verfärbt sich gelb und die Temperatur steigt auf   -100.    Nach 45-minütigem Rühren bei   -10"    bis   -150    werden wiederum 15 ml des Reagens während 10 Minuten zugegeben, nach 60 Minugen weitere   3-4 ml.    Nach 30-minütigem Rühren wird das Gemisch bei   -5     auf 200 ml Toluol, 400 ml Eis und 50 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung ausgegossen, während 10 Minuten kräftig gerührt und durch ein Filterhilfsmittel filtriert, welches mit mehreren Portionen Methylenchlorid ausgewaschen wird.

  Die wässrige Phase wird 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert; die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und der Rückstand an 370 g Silicagel chromatographiert; die Kolonne wird in einem 90:10-Gemisch von Benzol-Essigsäureäthylester hergestellt. Mit je 500 ml von 87,5:12,5-, 85:15-, 82,5:17,5- und 80:20 Gemischen von Benzol-Essigsäureäthylester erhält man die 2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl   4-annomethylen-thiazolidin-5-one,    deren Gemisch man mit 200 ml eines 79:21-Gemisches von Benzol-Essigsäureäthylesters eluiert.

  Mit 300 ml eines 79:21-, 500   ml    eines 78:22-, 500 ml eines 77:23und   300ml    eines 76:24-Gemisches von Benzol-Essigsäureäthylesters wird das   3 -iert.-Butyloxycarbonyl-4,4-dimethyl-aze ,2- d] thiazolidin-2-on    eluiert, welches spontan kristallisiert und aus Hexan umkristallisiert wird; durch erneutes   CCh,romatographie-    ren der Mutterlauge erhält man eine weitere Menge des erwünschten Produktes.



   Aus dem Chromatogramm wird mit 200 ml eines 76:24-, 50 ml eines 65:35- und 500   mi    eines 50:50: Gemisches von Benzol-Essigsäureäthylester unreagiertes Ausgangsmaterial eluiert; der   L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl- 5a-aminoqhiazolidin-4-carbonsäure-    methylester kristallisiert spontan und schmilzt bei   55-58 .   



   Beispiel 11
Eine Lösung von 0,587 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl   5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäure-    methylester in 40   ml    absolutem Dioxan wird unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre auf 800 erhitzt und dann mit 3 ml einer 1,6-molaren Lösung von Triäthylaluminium in absolutem Toluol rasch versetzt. Man rührt während 15 Minuten bei 800 und unter der Stickstoffatmosphäre weiter und versetzt das Reaktionsgemisch dann mit 5 ml tert.-Butanol und giesst dann auf ein Gemisch von 20 ml 20    /oiger    wässriger Zitronensäure und 100 g Eis aus und extrahiert 2 mal mit je 150 ml Methylenchlorid. Der organische Extrakt wird mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.



  Das als Rückstand erhaltene klare Öl weist im Infrarot   Absorptionsspektrnm    (in Methylenchlorid) die für das 3 -tert.-Butyloxycarbonyl-4,4   dimethyl-azetidino[3,34]thiazolidin-2-on    charakteristischen Banden bei   2,85,u,      5,60 lot    und     9,35,u,    sowie die für die beiden Isomeren 2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl4-Aminomethylen-thiazolidin-5-one charakteristischen Banden bei   2,75 lot      6,0 lt      6,15 lt    und 9,25   lt    auf.

  Die quantitative Analyse des Kernre   sonanzspektrums    ergibt folgende Zusammensetzung des Produktes: 10   O/o      L-2,2-Dimethyl-3-tert. -butyloxycarbonyl-      Sa-amino-thiazolidin-4-carbonsäure    methylester, 60   Oio      3 -tert.-Butyloxycarbdnyl-4,4,-dimethyl-      azetidino [3 ,2-d] thiazolidin-2-on    und 30   O/o    der isomeren   2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl- 4-aminomethylen-thiazolidin-5-one;    das Gemisch kann z. B. wie im Beispiel 1 beschrieben, getrennt werden.



   Beispiel 12
Eine Lösung von 0,587 g   L-2,2-Dimethyl-3 -tert.-butyloxycarbonyl- 5ayamino-thiazolidin-4-carbon,säure-    methylester in 40 ml Toluol wird auf   80"    erwärmt und unter Rühren mit Stickstoff gespült. Nach einer Stunde werden 0,093 g Anilin und kurz darauf 4,8 mMol Triäthylaluminium in Toluol zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei 800 wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml tert.-Butanol versetzt und das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 14 beschrieben aufgearbeitet.

  Man erhält ein öliges Produkt, welches im Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) die für das 3-tert.-Butyloxycarbonyl-4,4   dimethyl-azetidino [3,2-d]thiazolidin-2-on    charakteristischen Banden bei   2,85etc,      5,60u    und   9,35,u,    sowie die Banden der beiden isomeren 2,2-Dimethyl-3 -tert.-butyloxycarbonyl4-Aminomethylen-thiazolidin-5-one bei   2,75,a,      6,0      6,15,    und   9,25lt      zeigt.Diequan-    titative Analyse des Kernresonanzspektrums zeigt folgende Zusammensetzung: 

   10    ,o    L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5a-amino-thiazolidin-4carbonsäuremethylester, 75   O/o    3-tert.-Butyloxycarbonyl-4,4dimethyl-azetidino [3   ,2-d]thiazolidin-2-on    und 15   o/o    der isomeren 2,2-Dimethyl- 3-tert.-butyloxycarbonyl-4aminomethylen-thiazolidin-5-one; das Gemisch kann wie z. B. im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet werden.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von AeetidIao[3,2rdjthia zolidinverbindüngen der Formel EMI9.1 worin Ac für eine Acylgruppe steht und X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinringes bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI9.2 worin R1 eine freie oder verestere Carboxylgruppe darstellt, mit einem zur ss-Lactambildung geeigneten Mittel behandelt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine als Ausgangsmaterial verwendete freie Carbonsäure mit wasserabspaltenden Mitteln, wie Dicyclohexylcarbodiimid, behandelt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen als Ausgangsmaterial verwendeten Ester mit einer organischen Metallverbindung behandelt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen als Ausgangsmaterial verwendeten Ester mit einer Magnesium-Grignardverbindung, z. B. einer gehinderten organischen Magnesiumhalogenidverbindung, behandelt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen als Ausgangsstoff verwendeten Ester mit organischen Aluminiumverbindungen behandelt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen als Ausgangsmaterial verwendeten Ester mit Aluminiumverbindungen mit 1-3 organischen Resten aliphatischen, cycloaliphatisuchen, aromatischen oder araliphatischen Charakters behandelt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen als Ausgangsmaterial verwendeten Ester mit Tri-niederalkyl-aluminium, Di-niederalkyl-aluminium-hydride, Di-niederalkyl-aluminium-halogenide, Tri-cycloalkyl-aluminium, Di-cycloalkyl-aluminium-hydride, Di-eycloalkyl-aluminium-halogenide oder Tri-niederalkoxy-aluminium behandelt.
    7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Aluminium-halogenidverbindungen in Gegenwart von Basen verwendet.
    8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IXa gemäss Patentanspruch herstellt, worin Ac den Acylrest eines pharma kologisch wirksamen N-Acylderivates der 7-Aminocephalosporansäure oder ein leicht absphaltbarer Acylrest bedeutet, und X die Formel EMI10.1 hat, worin die Gruppen Rt und R, für aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, oder wenn zusammengenommen, für einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, eine Oxooder Thionogruppe stehen.
    9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IXa gemäss Patentanspruch herstellt, worin Ac einen ThienylacetylR hlor- äthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest oder den Rest eines Halbesters der Kohlensäure darstellt und die Gruppe X die Formel EMI10.2 hat.
    10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man 3 -tert.-Butyloxycarbonyl-4,4-dimethyl azetidino[3,2-d]thiazolid,in-2-on herstellt.
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