DE2724551A1 - Verfahren zur herstellung von 6- eckige klammer auf d-2-phenyl-2-(4-pyridylformimidoylaminoacetamido)-acetamido eckige klammer zu -penicillansaeure - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 6- eckige klammer auf d-2-phenyl-2-(4-pyridylformimidoylaminoacetamido)-acetamido eckige klammer zu -penicillansaeure

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DE2724551A1 DE19772724551 DE2724551A DE2724551A1 DE 2724551 A1 DE2724551 A1 DE 2724551A1 DE 19772724551 DE19772724551 DE 19772724551 DE 2724551 A DE2724551 A DE 2724551A DE 2724551 A1 DE2724551 A1 DE 2724551A1
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Description

272/&Τ1
BEIL, WOLFF Ä BEIL·
RECHTSANWALT E ADiZLONSTi?ASSE ίν.ί FRANKFURT AM MAIN
Unsere Nr. 21 050 D/mü
Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A.
Verfahren zur Herstellung von 6~/5-2-Phenyl-2~ (4—pyridylf orminiidoylaminoacetamido)-acetamid£7" penicillansäure
709849/1158
2 7 2 A 5 51
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur herstellung der 6-/B-2-Phenyl-2-(4-p;yridylforn:imidoylamino= acetamidojacetaiaido/penicillansäure durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure oder deren Derivaten.
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Al
Die bisher verwendeten Verfahren zur Synthese von Penicil= linen hängen weitgehend ab von der Zugänglichkeit der ausgangsmaterialien und der Struktur des Endprodukts. Es wurde nun gefunden, daiä man die 6-/I)-2-Phenyl-2-(4-pyridylfonni= midoylaminoacetamidojacetamido/penicillansäure, ein anti=
bakterielles Mittel, bequem herstellen kann durch Kupplung von 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin mit 6-Amino= penicillansäure oder deren Derivaten.
Die US-PS 3 951 952 beschreibt das Produkt des vorliegenden erfindungsgecäßen Verfahrens und offenbart seine Herstellung durch Acylierung von D- of-Aminobenzylpenicillin mit
4-Pyridylf ormimidoyj.aminoessigsäure in Porm des Säurechlo= rids oder eines aktivierten Esters sowie durch Umsetzung
von Methyl-4-pyridylfonaimidat mit 6-/B-2-Phenyl-2~(amino= acetamidojacetamido/penicillansäure.
Es wurde nun gefunden, daü das Penicillin der Formel
NH
:-NHCH2CONHCHCONH
S CH.
erhalten werden kann, wenn man ein 4-Pyridylfonnimidoyl«
glycyl-D-phenylglycin der Formel
3-NHCH2CONHCHc-X
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worin X Chlor, den Phenoxy-, 4-Chlorphenoxy-, 4-Nitrophenoxy-, Phenylthio-, 4-Chlorphenylthio-, 4-Nitrophenylthio-, 2-Pyridylthio-, N-Fhthalimidoxy-, N-Üuccinimdoxy- odei- 1-BenzotriazolyloxjTest, einen liest der Formel -U-C(=NR*)NHR", worin R1 und R" Cyclohexyl- oder N-Morpholinoäthylreste bedeuten, oder einen Rest der formel
R-C-O-,
worin R einen Älkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den t-Butylrest bedeutet, darstellt, mit einer 6-Aminopeni= cillansäure der Formel
CH3
, C02-Z
worin Z Wasserstoff oder eine der folgenden Schutzgruppen darstellt
a) einen Rest R
worin R1 und Rp jeweils Älkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste bedeuten,
b) den 3,5-M-t-butyl-4-hydroxybenzylrest, „
c) einen Rest -CHp-Y, worin Y einen Rest -CR-,, worin R, ein Phenylrest oder Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, -CN oder einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
d) einen Rest -N=CHR., worin R. einen Phenylrest oder Alkyl= rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
e) einen Rest Sn(Rj-)-,, worin R^ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
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f) einen Rest-CRgK7Kg, worin R,- und R7 jeweils Wasserstoff, Phenyl oder Methyl und Rg einen Phenyl-, 4-üethoxyphenyi-, 4-Nitrophenyl- oder Idethylrest bedeuten, unter der &ia.ii_
gäbe, daß, wenn Rg und R7 Methyl sind, Rg ebenfalls Lethyl bedeutet,
g) einen Rest -CHpCR^R^R. ., worin Rc. Brom, Chlor oder Jod und R10 und R^1 jeweils Wasserstoff, Brom, Chlor oder Jod
bedeuten, oder
h) einen Rest Bi(CH,)pft.|2» worin ^ip den Methyl- oder 6-
Aminopenicillanoyloxyrest bedeutet,
in einem reaktionsinerten lösungsmittel bei einem pH-Wert
von etv/a 3» 5 bis 8 und einer Reaktionstemperatur von etwa
0 bis -15'
entfernt.
0 bis -15 C umsetzt und anschließend die Schutzgruppe Z
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht in
der Acylierung der genannten 6-Aminopenicillansäure, worin Z die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin der obigen ü'onuel, worin X „
R-C-O-
bedeutet, wobei R ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
Ein zweites Verfahren, das zum Penicillin der Formel
jf λ- C-NHCH2CONHCHCOf
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führt, besteht darin, daß man ein 4-Pyridylformicidoyl=
glycyl-D-phenylglyein der Formel
C-NHCH2CONHCHCOx
worin X Chlor, den Phenoxy-, 4-Chlorphenoxy-, 4-Nitrophen= oxy-, Phenylthio-, 4-Chlorphenylthio-, 4-Nitrophenylthio-, 2-?yridylthio-, N-Phthalimidoxy-, N-üuccinimdoxy- oder
1-Benzotriazoloxyrest, einen hest der Formel -Ü-C(=NK')NHR", worin R1 und R" den Cyclohexyl- oder N-Morpholinoäthylrest bedeuten, oder einen Rest der Formel
R-C-O-
worin R einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den t-Butylrest bedeutet, darstellt, mit einem 6-Aminope=
nicillansäurederivat der Formel
in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einem pH-Wert
von 3,5 bis 8 und einer Reaktionstemperatur von etwa -10 bis -5°C umsetzt und anschließend die Saccharimidgruppe bei pH etwa 8 bis 8,5 durch wässrige Hydrolyse entfernt.
Eine bevorzugte Ausführungsform dieses zweiten erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Acylierung des genannten 6-Aminopenicillansäurederivats mit einem 4-Pyridylformimidoyl= glycyl-D-pheny!glycin der obigen Formel, worin λ
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ο »·
R-C-O-
bedeutet, wobei It ein ülkoxyrest nit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
In den Rahmen der Erfindung fallen ferner die als Zwischenprodukte auftretenden 6-/5-2~Phenyl-2-(4-pyridylformimidoyl= aminoacetamido)acetamido/penicill^nsäure-Zwischenprodukte mit Schutzgruppe, worin Z die angegebene Bedeutung außer Wasserstoff hat, und das Zwischenprodukt 4-Pyridylfonnimidoyl= glycyl-D-phenylglyein.
Nach-dem Acylierungsreaktionen der 6-Aminopenicillansäure hinreichend bekannt sind, ist es besonders überraschend, daß unter den Reaktionsbedingungen des beanspruchten Verfahrens keine spürbare Reaktion zwischen dem Derivat des 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycins mit dem stärker basischen Amidinteil erfolgt.
Ferner scheint keine Razemisierung des D-Phenylglycin-Anteils durch intramolekulare Bildung eines üxazolodonderi= vats einzutreten.
V/ie leicht ersichtlich, ist das Of-Kohlenstoffatom der Penicillin-Seitenkette, woran der 4-PyridyIformimidoyl= aminoacetamido-Rest gebunden wird, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, das zwei optisch kktive Isomere, nämlich die ]>- und L-Diastereoisomeren,sowie das Razemat ermöglicht. In Übereinstimmung mit früheren Beobachtungen zur Aktirität solcher Penicilline mit asymmetrischem of-Kohlenstoffatom ist die erfindungsgemäße Verbindung mit D-Konfiguration aktiver als die Verbindung mit L-Konfiguration, und auf
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erstere wird daher die Erfindung eingeschränkt.
Es sei ferner bemerkt, daß in dem 6-Aminopenicillansäuregerüst, dem Fundament, von dem sich die erfindungsgemäßen Verbindungen ableiten, mehrere Asymmetriezentren vorhanden sind. Diese potentiellen weiteren Isomeren sind hier ohne Belang, da diejenige 6-Aminopenicillansäure zum erfindungsgemäßen Produkt führt, die durch Fermentation erzeugt wird und aus einer einzigen Konfiguration besteht.
Das erste erfindungsgen.äLie Verfahren wird durch folgendes Schema wiedergegeben;
CHC-X
NH
C=O
CH2
NH
C=NH
CH
:-NHCH2CONHCHCONH
CO2Z
NH
C-NHCH 2C0NKCHC0NH
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worin X und Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Die Acylierung erfolgt im allgemeinen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel;, das die lieaktionsteilnehiner in spürbarer Menge löst und weder mit den Heaktionsteilnehmern noch den Produkten unter den Reaktionsbedingungen in höherem Maß reagiert. Vorzugsweise sind die Lösungsmittel stark polare, aprotische Lösungsmittel, die mit Wasser mischbar sind und am unteren Ende des Temperaturbereichs des beanspruchten Verfahrens nicht gefrieren oder sich verfestigen. Zu derartigen LösungsEitteln oder Lösungsiriittelgemischen gehören i-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylformamid, iJimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphoramid. Bevorzugt werden 1-Methyl-2-pyrrolidon und Dimethylformamid.
Das Molverhältnis der Jxeaktionsteilnehmer ist kein kritischer Paktor des beanspruchten Verfahrens. Die Verwendung eines geringen Überschußes des 6-Aminopenicillansäurederivats von bis zu 10$ begünstigt die vollständige Umsetzung und erzeugt keine nennenswerten Probleme bei der Isolierung des gewünschten Produkts in gereinigter .Form.
Auch die Reaktionszeit ist nicht kritisch, sie hängt von Konzentration, Reaktionstemperatur und Reaktionsfreudigkeit der Ausgangsmaterialien ab. Bei Temperaturbedingungen von etwa 0 bis -150C ist die Umsetzung gewöhnlich nach 30 Minuten bis 3 Stunden beendet.
Bevorzugte Reaktionstemperaturen sind solche, die die Umsetzung bei praktischer Geschwindigkeit erlauben und nicht zu einem thermischen Abbau von Ausgangsmaterialien oder Produkten führen. Demzufolge sind Temperaturen von 0 bis -15°C anwendbar.
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-IP*
Die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionsteilnehmer ist nicht kritisch. V/egen der Empfindlichkeit der verschiedenen Derivate des 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenyiglycins werden diese Reaktionsteilnehmer vorzugsweise nicht isoliert. Demzufolge wird bevorzugt das jeweilige Derivat in situ aus dem 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglj'cin hergestellt, ferner wird vorzugsweise das betreffende Derivat im geeigneten Lösungsmittel dem 6-Aminopenicillansäurederivat zugegeben, das ebenfalls in geeignetem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorliegt.
Wie bereits erwähnt, wird das beanspruchte Verfahren bei einem pH-Wert von 3,5 bis 8 ausgeführt. Dies erreicht man am bequemsten, wenn man das 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin-Deriyat als Säureadditionssalz einsetzt. Zu den bevorzugten Salzen gehören das Sulfat, das p-Toluolsul= fonsäuresalz, Hydrobromid, Phosphat und Hydrochlorid.
Die Umwandlung des 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycins in das zur Acylierung der 6-Aminopenicillansäure geeignete Derivat erfolgt in bekannter Weise.
Bei der Herstellung von Ausgangsmaterialien, bei denen X
Il
R-C-O-
bedeutet, wobei R ein Alkoxy- oder der t-Butylrest ist, wird das .f" ·
4-PyridylforniLiiai'toylglycyl-D-phenylglycin
mit einer etwa äquimolaren Henge des Säurechlorids
R-C-Cl
umgesetzt. Die geeigneten Lösungsmittel zur Herstellung der
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-X-
gecischten Anhydride sind diejenigen! die auch im beanspruchten Verfahren geeignet sind. Bevorzugt werden λθ-aktionstemperaturen von etwa -15°C, wobei die Reaktionszeit 15 bis 20 Llinuten beträgt. Die bevorzugten gemischten Anhydride zur Acylierung der 6-Aninopenicillansäure und ihrer Derivate sind diejenigen, bei denen it die Äth= oxygruppe bedeutet.
Zur Herstellung eines Acylierungüioittels, worin X Chlor bedeutet, v/ird das 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenyl= glycin cit Thionylchlorid in ein oder mehreren Lösungs-
/vorstehend als
mitteln, die zur Durchfuhrung des beanspruchten Verfahrens geeignet /smcr, umgesetzt, iian bevorzugt Reaktionstemperaturen von -15 bis -20 C, wobei die Reaktionszeiten 45 bis 60 Minuten betragen.
Die Herstellung von Acylierungsiaitteln, worin X den Rest -0-Ci=NR1JNHR" bedeutet, wobei R1 und R" Cyclohexyl- oder N^Morpholinoäthylreste sind, erfolgt durch Umsetzung von 4-Pyridylformimidoyl£l,ycyl-D-phen./lglycin mit dem entsprechenden Carbodiimid der Formel R1-N=C=N-R". Man verwendet etwa äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer und führt die Umsetzung in ein oder mehreren Lösungsmitteln, die auch für das beanspruchte Verfahren geeignet sind, aus. Das Reagens entsteht im allgemeinen bei Raumtemperatur nach nur wenigen Minuten Reaktionszeit. Die Lösung des Acylierungsmittels wird anschließend zur Umsetzung mit der 6-Aminopenicillansäure und ihrem Derivat auf 0 bis —15 C abgekühlt.
Diejenigen Acylierungsmittel, bei welchen X den Phenoxy-, 4-Chlorphenoxy-, 4-Nitrophenoxy-, Phenylthio-, 4-Chlorphenyl= thio-, 4-Nitrophenylthio-, 2-Pyridylthio-, N-Phthalicidoxy-,
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N-Succinimidoxy- oder 1-Benzotriazoloxyrest bedeutet, werden, vorzugsweise entweder über das gemischte Anhydrid oder ein Zwischenprodukt hergestellt, in welchem X den nest -Ο-0(=ΝΗ')NHR" bedeutet. Die Herstellung beider Zwischenprodukte wurde vorstehend beschrieben. Nach der Darstellung des gemischten Anhydrids oder Isoharnstoffs in situ wird die N-Hydroxylverbindung, das Phenol oder ϊηϊοΐ in etwa äquimolaren Mengen zugegeben, wobei der entsprechende aktivierte Ester resultiert. Ikan kann auch alle arei Reaktionsteilnehmer, das heißt 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin, Carbodiimid und K-Hydroxyverbindung, raenol oder Thiol gleichzeitig zusammengeben. Die bevorzugten Lösungsmittel zur Herstellung dec aktivierten Eater, sind diejenigen, die auch für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet sind. Zur Herstellung dieser jicylierungsmittel bevorzugt man Raumtemperatur, bei Reaktionszeiten von bis 20 Minuten.
Die genannten Acylierungsmittel können verwendet werden zur direkten Acylierung der 6-Aminopenicillansäure (Z = Wasserstoff) oder zur Acylierung eines Derivats der 6-Aminopenicillansäure (wobei Z abgesehen von Wasserstoff der obigen Definition entspricht). Derartige 6-Aminope= nicillansäurederivate sind bekannt oder relativ leicht herstellbar. Nach der Acylierung dieser Derivate wird die Schutzgruppe Z in entsprechender Weise entfernt.
Die erstgenannte Schutzgruppe ist die Phosphinestergruppe, deren Herstellung aus der DOS 2 218 209 bekannt ist. Unter den Resten R1 und R2 der Gruppe
werden die Llethoxyreste besonders bevorzugt. Das bevorzugte
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Lösungsmittel ist Dimethylformamid, die bevorzugte i'emperatur der Acyiierungsreaktion beträgt bei Verwendung dieses 6-Aminopenicillansäurederivats U C. Die Entfernung der Schutzgruppe erfolgt zweckmäßig durch Zusatz von Wasser.
Eine zweite Schutzgruppe ist der 3»5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzylrest, die Herstellung entsprechender 6-Aminopenicil= lansäurederivate ist aus der DOS 2 033 493 bekannt. Das bevorzugte Lösungsmittel bei dieser Acylierung ist Dimethyl= formamid, die Reaktionstemperatur beträgt -1O°C bei einer Reaktionszeit von 20 bis 30 Minuten. Nach der Acylierung des 6-Aminopenicillansäurederivats wird die Schutzgruppe durch wässrige Hydrolyse bei pH 8,0 entfernt.
Die dritte Art von Schutzgruppen der 6-Aminopenicillansäure sind Reste Z der Formel CH2-Y, worin Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Die Herstellung derartiger 6-Aminopenicillansäurederivate wird in Acta. Chem. Scand., 21, 2210 (1967) beschrieben. Diese Derivate werden vorzugsweise in Dimethylformamid bei einer Keaktionstemperatur von -100C und einer Reaktionszeit von etwa 30 Minuten acyliert. Die Entfernung der Schutzgruppe erfolgt durch Behandlung mit Jodidion, Thiocyanat- oder Mercapt^^ß^äer einem Amin und vorzugsweise mit Kaliumthiophenolat. Der bevorzugte
Rest Y ist bei dieser Schutzgruppe der Rest 0
Il
-C-R5, R, = Phenyl.
Die vierte Schutzgruppe besteht aus Resten -N«CHR-, worin R. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Die Synthese entsprechender 6-Aminopenicillansäure-Zwischenprodukte wird in J, Chem. Soc, 1917 (1971c) beschrieben. Das bevorzugte Lösungsmittel für die Acylierung dieser Derivate ist Di=
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methylformamid bei einer Reaktionstemperatur von O0C und Reaktionszeiten von 30 bis 45 Minuten. Nach beendeter Acylierung kann die Schutzgruppe durch Behandlung mit einem Nucleophil wie z.B. Mercaptid-, Thiocyanat- oder Jodidion entfernt werden. Bevorzugt erfolgt die Entfernung mit Natriumiodid. Der bevorzugte Reste R. bei diesen Schutzgruppen ist der Phenylrest.
Die fünf te Art von Schutzgruppen, die im beanspruchten Verfahren verwendet werden, sind Reste Sn(R5),. Entsprechende 6-Aminopenicillansäurederivate werden nach dem in Acta. Chem. Scand., £2, 367 (1968) beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Acylierung der so geschützten 6-Aminopenicillansäurederivate erfolgt vorzugsweise in Di= methylformamid bei einer Reaktionstemperatur von -50C und Reaktionszeiten von 30 bis 45 Minuten. Die Schutzgruppe kann bequem mit einem Lüercaptid- oder Thiocyanation als Nucleophil entfernt werden. Das bevorzugte Reagens zur Entfernung ist Kaliumthiophenolat, der bevorzugte Rest R5 in obiger Schutzgruppe ist der n-Eutylrest.
Die sechste Schutzgruppe entspricht der formel -673 worin Rg, R^ und R„ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Entsprechende Derivate werden nach der Methode gemäß J. Med. Chem., H, 929 (1968) erhalten. Besonders bevorzugt sind Zwischenprodukte, bei denen Rg und R„ Wasserstoff und Rg den p-Methoxyphenylrest bedeuten. Die Acylierung erfolgt zweckmäßig im bevorzugten Lösungsmittel Dimethylformamid bei einer Reaktionstemperatur von -10°C und Reaktionszeiten von 30 bis 45 Minuten. Nach beendeter Umsetzung kann die Schutzgruppe durch Hydrolyse mit Fluor= wasserstoffeäure oder durch katalytische Hydrierung mit Palladium/Kohle entfernt werden. Beide Methoden sind bevorzugt.
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Die siebte Schutzgruppe entspricht der Formel -CH^CR R^H^ 'worin Rq, R1Q und R11 die vorstehend angegebene .Bedeutung besitzen. Die entsprechenden 6-Aminopenicillansäureaerivate v/erden nach dem Verfahren der DAb 1 937 962 hergestellt. Das bevorzugte Lösungsmittel bei der Acylierung dieser Derivate ist Dimethylformamid, die Keaktionsteinperatur beträgt vorzugsweise -5°C bei Reaktionszeiten von 30 bis 60 Minuten. Die Schutzgruppe, in v/elcher Rq, R1^ und R11 in bevorzugter Weise Chlor bedeuten, wird durch elektrolytische Reduktion entfernt.
Die achte Schutzgruppe besteht aus Resten -SitUH^pR-ip» wo~ rin R„2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und vorzugsweise aus Methyl besteht. Die Acylierung der so blockierten 6-Aminopenicillansäurederivate erfolgt zweckmäßig in Dimethylformamid bei einer Reaktionstemperatur von -100C und Reaktionszeiten von 60 bis 90 Minuten. Die Schutzgruppe wird leicht entfernt durch einfache Hydrolyse mit Wasser. Die blockierten 6-Aminopenicillansäurederivate werden nach dem Verfahren gemäß Ann., 673, 166(1964) hergestellt.
Wie bereits erwähnt, kann das beanspruchte Verfahren auch auf die Acylierung der unblockierten 6-Aminopenicillansäure (Z = V/asserstoff) angewandt werden. Das bevorzugte Lösungsmittel für diese Acylierung ist 1-Methyl-2-pyrrolidon, die Reaktionstemperatur sollte bei etwa -100C gehalten werden. Unter diesen Bedingungen beträgt die Reaktionszeit etwa 15 bis 20 Minuten.
In sämtlichen dieser Acylierungsreaktionen wird das gewünechte Produkt 6-</D"-2-Phenyl~2~(4-pyridylformimidoylaminoacetamido)-
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acetaniido/penicillansäure zweckmäßig durch Ausfällung des Zwitterions isoliert, wobei man dec. Keaktionager^isch nach Entfernung der Schutzgruppe Methanol zusetzt, Sehr geringe Produktkonzentrationen im Keaktionsgemisch cachen die Iso= lierung unter Zusatz eines ausfällenden Lösungsmittels bekanntlich sehr unwirtschaftlich. Vorzugsweise wird daher eine verdünnte Lösung mit 1 bis 2°ß> Produkt im Reaktionsgemisch auf höhere Konzentrationen eingeengt. Im allgemeinen führen Produktkonzentrationen im Reaktionsgemisch von 1Ü# oder mehr bei der Ausfällung mit Methanol zu einer ausgezeichneten Isolierung. v^enn Z Wasserstoff bedeutet, muia selbstverständlich keine Schutzgruppe vor der Isolierung entfernt werden. Die Ausfällung des Produktes sollte so nah als möglich am isoelektrischen Punkt von pH 5»5 erfolgen. Je nachjdem pH -der Lösung nach der Schutzgruppenentfernung kann Salzsäure oder wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben werden zur Einstellung des pH-Werts auf den iso= elektrischen Punkt.
Ein zweites erfindungsgemäües Verfahren zur Herstellung von 6-/B~2-Phenyl-2-(4-pyridylformimidoylaminoacetamidojacet= amido/penicillansäure entspricht folgendem Schema:
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-vT-
ΰ CHC-X
NH
I C=O
NH
NH
v -//-C-NHCH2CONHCHCONh
Z=VfJ
N ^C
NH
^n ^-c-nhch^conhchconh
XH.
CO2H.
worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
Die Acylierung erfolgt wie beim zuerst beschriebenen Verfahren in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, das die
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Reaktionsteilnehmer hinreichend löst, ohne mit den Keaktionsteilnehmern oder den Produkten unter den Reaktionsbedingungen in größerem Ausmaß zu reagieren. Die Lösungsmittel sollten wiederum stark polare, aprotische, mit wasser mischbare Lösungsmittel sein, die bei Temperaturen am unteren Ende des Temperaturbereichs des beanspruchten Verfahrens nicht gefrieren oder sich verfestigen. Zu diesen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gehören 1-Me= thyl-2-pyrrolidon, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphoramid. Bevorzugt wird Dimethylformamid.
Dae Molverhältnis der Reaktionsteilnehmer ist kein kritischer Paktor des beanspruchten Verfahrens. Die Verwendung eines schwachen Überschuhes an 6-Äminopenicillansäure-Saccharimidderivat von bis zu 1C^ begünstigt die vollständige Umsetzung und schafft keine wesentlichen Probleme bei der Isolierung des gewünschten Produkts in gereinigter Form«
Auch die Reaktionszeit ist nicht kritisch, sie hängt von Konzentration, Reaktionstemperatur und Reaktionsfreudigkeit der Ausgangsmaterialien ab. Unter den Temperaturbedingungen von etwa -10 bis -5 C is
bis 60 Minuten gewöhnlich beendet
dingungen von etwa -10 bis -5°C ist die Umsetzung nach
Die bevorzugten Reaktionstemperaturen sind solche, die die Umsetzung bei praktischer Geschwindigkeit erlauben, ohne einen thermischen Abbau von Ausgangsmaterialien oder Produkten zu verursachen. Dementsprechend sind 'Temperaturen von -10 bis -50C geeignet, wobei -5°C eine bevorzugte Temperatur darstellt.
Die Reihenfolge bei der Zugabe der Heaktionsteilnehmer ist
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niclit kritisch. Wie bereits erwähnt, werden vorzugsweise die verschiedenen Derivate des 4-Pyridylforminidoylglycyl-D-phenylglycins, die sehr labil sind, nicht isoliert. Diese Derivate v<erden dementsprechend vorzugsweise in situ aus 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin erzeugt. Außerdem wird das entsprechende Derivat in einem Lösungsmittel der vorstehenden Art zum 6-Aminopenicillansäure-Sacchariiaidderivat zugegeben, das ebenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorliegt.
Nach beendeter Acylierung wird die Saccharimidgruppe entfernt, indem man den pH-Wert des Reaktionsgemische mit einer geeigneten organischen Base auf 8 bis 8,5 einstellt und das Gemisch bei Raumtemperatur etwa 3 bis 4 Stunden rührt.
Die Isolierung des angestrebten Produkts erfolgt wie im ersten Verfahren durch Ausfällung des Zwitterions am iso= elektrischen Punkt von pH 5|5. Zur Herabsetzung des pH-V/erts auf den bevorzugten isoelektrischen Punkt wird wässrige Salzsäure verwendet.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Aminopenicillansäure-Saccharimidderivat wird nach dem Verfahren der GB-PS 1 281 952 dargestellt.
In den Rahmen der Erfindung fallen auch als nützliche Zwischenprodukte die mit Schutzgruppen versehenen Derivate der 6-/B-2-Phenyl-2-(4-pyridylformimidoylaminoacetamido)-acetamido/penicillansäure der Formeln:
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-20-
ONH S
I h- ν—^v
CH3 CH3 CO2Z
and
NH C-SHCH_C0SHCHC0NH
2 ι \
II
worin Z die vorstehend angegebene Bedeutung außer Wasserstoff hat, und die der Seitenkette entsprechende Säure 4—Pyridylformimidoylglycyl-ü-phenylglycin.
Zu den besonders bevorzugten Zwischenprodukten gehören solche entsprechend Formel I, worin Z den Rest -PR1Hp bedeutet, wobei R1 und Rp liethoxygruppen sind, solche mit den 3»5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzylrest als Schutzgruppe Z, mit einem Rest der Formel
worin R, der Phenylrest ist, mit einem Rest der formel -H=CHR., worin R- der Phenylrest ist, mit einem Rest
worin R- der n-Butylrest ist, mit einem Rest worin Rg und R~ Wasserstoff und R3 den p-Keth= oxybenzylrest bedeuten, mit einem Rest -CK2CRqR1QR11, wo-
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rin Rq, R10 und R11 Chlor bedeuten, oder mit einem Rest -Si(CH,)^R12, worin R12 kethyl bedeutet. Auch die Verbindung der Formel II ist bevorzugt.
Das vorliegend beschriebene Penicillin zeigt in vitro Wirksamkeit gegen zahlreiche Mikroorganismen einschließlich gram-positiver und gram-negativer Bakterien· Die Wirksamkeit kann anhand von in vitro-Test gegen verschiedene Organismen in Hirn »-Herz—Infusionsmedium mit üblicher zweifacher Serienverdünnung leicht demonstriert werden. Die Aktivität der Verbindung in vitro macht sie brauchbar zur topischen Anwendung in iorm von Salben, Cremes und dergleichen, oder zum Desinfizieren, z.B. von Gegenständen in Krankenzimmern.
Das Penicillin ist auch in vivo bei Tieren und beim Menschen bei parenteraler Verabreichung antibakteriell wirksam.
Die im Einzelfall geeignete Dosis ist vom Arzt zu bestimmen, sie hängt von Alter, Gewicht und Reaktion des Patienten, der Art und dem Ausmaß der Symptome und der Art der zu behandelnden Bakterieninfektion ab.
Unter diesen Gesichtspunkten beträgt eine wirksame Tagesdosis bei parenteraler Verabreichung 25 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 20 bis 75 mg/kg Körpergewicht, mit der die Symptome der Infektion wirksam erleichtert werden. Die Werte dienen nur der Illustrierung, und selbstverständlich kann es Einzelfälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosen angezeigt sind.
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Beispiel 1 6-/D*-2-Phenyl-2-(4-pyridylformimidoylaminoacet§mi=
do)acetamido7Penicillansäure A. Chloracety1-D-pheny!glycin
Der pH-wert eines Gemische aus 120,8 g D-Phenylglycin in 800 ml Wasser wird mit 6 η-wässriger Natriumhydroxidlösung auf 12 eingestellt, die resultierende klare Lösung wird mit 400 ml Benzol überschichtet und auf 50O abgekühlt. Dann werden langsam im Verlauf von 45 Minuten 'unter kräftigem Kühren 277»2 g Chloracetylchlorid zugegeben. Die Temperatur wird durch Kühlung bei 0 bis 30C gehalten, der pH-Wert wird durch periodischen Zusatz von 6 η-wässriger Natriumhydro= xidlösung bei 12,0 gehalten. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei 50C gerührt und dann mit 50ίί iger wässriger Schwefelsäure auf pH 2 angesäuert. Dann wird das Reaktionsgemisch zweimal mit 500 ml Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit 400 ml kaltem Diäthyläther verrieben, filtriert und getrocknet. Dabei werden 130 g (72$ Ausbeute) des gewünschten Produkts erhalten.
B. 4~Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylfilycin Eine Lösung von Chloracetyl-D-phenylglycin in 500 ml konzentrierter wässriger Ammoniumhydroxidlösung (37$) wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird in Aceton aufgeschlämmt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und in 200 ml Methanol von 45°C eine Stunde aufgeschlämmt. Das rohe Glycyl-D-phenyl= glycin wird abfiltriert und getrocknet, Ausbeute 20,4 g·
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Zu einer Suspension des rohen Dipeptids in 100 ml Wasser und 100 ml Dimethylformamid wird 6 η-wässrige Katriurnhy= droxidlösung bis zum pH-Wert 9»4 zugegeben. Zu der resultierenden Lösung werden 20 g Methyl-4-pyridylformimidat in 100 ml Dimethylformamid zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch mit 12 η-Salzsäure auf pH 5»7 angesäuert und mit 200 ml Methylenchlorid gewaschen. Die v/ässrige Lösung wird im Vakuum auf 100 ml eingeengt und mit 350 ml Methanol verdünnt. Nach einstündigem Rühren wird der Niederschlag abfiltriert und in 150 ml Dimethylformamid gelöst. Geringe ungelöste Anteile werden abfiltriert und das PiItrat wird mit 350 ml Methanol verdünnt. Nach einstündigem Rühren wird der Niederschlag abfiltriert und getrocknet, dabei erhält man 24» 14 g (85$) des gewünschten Produkts.
C. 6-/5-2-Phenyl-2-(4-pyridylformimidoylamino= acetamido )acetamido7penicillansäure V
Zu einer Lösung von 10,32 g 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin in 125 ml Dimethylformamid von -15°C werden 3,56 g Chlorameisensäureäthylester zugegeben und die resultierende Lösung wird nach 15-minütigem Rühren bei -15°C auf -200C abgekühlt.
Zu einer Suspension von 7,13 g 6-Aminopenicillansäure in 60 ml Wasser, die mit verdünnter wässriger Natriumhydro= xidlösung auf pH 7,8 neutralisiert und auf 5°C abgekühlt worden ist, werden 40 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Lösung wird dann auf -10°C abgekühlt, worauf die Lösung des gemischten Anhydrids des Dipeptids im Verlauf von 5 Minuten zugegeben wird. Während der Zugabe wird gekühlt, so daß die Temperatur bei -10-10C bleibt. Das Reaktionsgemiscn wird.noch weitere 15 Minuten bei -100C gerührt,
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dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die klare Lösung wird im Vakuum bei 35°C auf etwa 135 ml eingeengt, dann wird mit 40υ ml Methanol verdünnt. Das Gemisch wira über Nacht gerührt, der resultierende Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, Ausbeute 12,97 g (74$S).
Das Produkt unterscheidet sich im 'Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektrum nicht von dem gemäß US-PS 5 951 952 hergestellten Produkt.
Ähnliche Ergebnisse werden erzielt, wenn man anstelle des Chlorameisensäureäthylesters den Methyl-, Isopropyl- oder n-Butylester verwendet.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 1,25 g 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin in 25 ml trockenem Dimethylformamid, die auf -150C abgekühlt ist, werden 485 mg Pivaloylchlorid zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren des Reaktionsgemische bei -1O0C werden 950 mg 6-Aminopenicillansäure in 20 ml V/asser, auf pH 7,8 und eine Temperatur von 5 C eingestellt, zur Dimethylformamidiösung zugegeben. Die Temperatur, die während der Zugabe auf 70C ansteigt, wird 15 Minuten bei 00C gehalten, dann läßt man im Verlauf von einer halben Stunde auf Raumtemperatur erwärmen.
Die Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie einer Probe zeigt eine Ausbeute von 1,17 g (58$) an 6-/D-2-Phenyl-2-(4-pyridylfοrmimidoylaminoacetamido)acetamid o/penicillansäure an, die mit dem Produkt von .Beispiel 1 identisch ist.
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Beispiel 3
Eine Suspension von 2,16 g 6-Aminopenicillansäure in 4U ml fciethylenchlorid vvird n.it 1,U3 g x'riäthylanin versetzt und bei Raumtemperatur gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Diese Lösung wird auf Ü°C abgekühlt und mit 1,28 g Dimethpxychlorphosphin versetzt.
Nach 15-minütigem Rühren wird eine Lösung des gemischten Anhydrids, das hergestellt wurde durch Zusatz von 1,18 g Chlorameisensäureäthylester zu 3,12 g 4-Pyridylformimidoyl= glycyl-I)-phenylglycin in 40 ml Dimethylforrcamid von -15 C, im Verlauf von 5 Minuten zugegeben, während die Reaktionstemperatur bei O bis -5°C gehalten wird. Dann wird noch 30 Minuten gerührt, worauf das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser verdünnt wird. Das hydrolysierte Reaktionsgemisch wird 20 Minuten gerührt, die wässrige Phase wird abgesondert und mit 200 ml Methanol versetzt. Das aus der wässrigmethanolischen Lösung kristallisierende Produkt ist mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch.
Beispiel 4
Die folgenden Paare aus gemischten Anhydriden und Phosphinpenicillansäureestern ergeben nach dem Verfahren von Beispiel 3 die gewünschte 6-/B-2-Phenyl-2-(4-pyridylformimi=
4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin-methoxyameisen= säureanhydrid und Di-n-propylphosphinyl-4-aminopenicillanat;
4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin-i-propoxyameisen= säureanhydrid und Diphenylphosphinyl-4-aminopenicillanat;
4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin-n-butoxyameisens* eäureanhydrid und Dimethoxyphosphinyl-4-anjinopenicillanat;
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272Α.551
^-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin-pivalinsäure= anhydrid und Dimethoxyphosphinyl-4-aminopenicillanat;
4-Pyridylf ormimidoylglycyl-D-phenylglycin-äthoxyaineisen= säureanhydrid und M-n-propylphosphinyl-4-aminopenicilJsnat und
4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin-pivalinsäurean= hydrid und Diphenylphosphinyl-4-aminopenicillanat.
Beispiel 5 A.4-Pyridylfcrmimidoylglycyl-D-phenyl=
glycin-athoxyameisensaureanhydrid.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird eine Lösung von 3,12 g 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin in 40 ml Dimethylformamid von -15 C mit 1,18 g Chlorameisensäure= äthylester versetzt. Nach 15-miniitigem Kühren bei -150C wird die Lösung auf -50°C abgekühlt. B. 6-/E-2-Phenyl-2-(4-pyridylformimidoylamino= acetamido)acetamido7penicillansäure
Eine Lösung von 5 g o-Aminopenicillansäure^1 >5'-di-t-butyl-4'-hydroxybenzylester in 50 ml N-Methyl-2-pyrrolidcn von -100C wird mit einer Lösung von 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin-äthoxyameisensäureanhydrid (siehe Beispiel 5A) versetzt. Nach 20-minütigem Rühren bei -10 bis -15°C wird das Kühlbad entfernt, dann wird eine Lösung von 1,82 g Natrium-2-äthylhexanoat in 20 ml Methanol .zugegeben. So= dann wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf 200 ml Methanol zugegeben v/erden. Das Produkt, das auskristallisiert, ist mit dem Produkt gemäß Beispiel 1 identisch.
Beispiel 6
Folgende gemischten Anhydride geben bei der Umsetzung mit 6-Aminopenicillansäure-3'15'-di-t-butyl-4-hydroxybenzylester nach dem Verfahren von Beispiel 5B die gewünschte 6-/3-2-
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Ph enyl-2-(4-pyridy If onEiEidoylatGinoacetamido) acetamid ο/~ penicillansäure:
4-Py ridylf onaimidoylglv cj-1-iJ-phenylgly cin-se thoxy= ameisensäureanhydrid,
4-Pyridylfcrmimidoylglycyl-D-phenylglycin-i--propoxy= ameisensäureanojdrid;
4~Pyridylfonniiaidoylglycyl-D-phen,ylglycin-n-butoxy= aineisensäureanhydrid und
4-Pyridylf orinimidoylglycyi-Ii-phen.) IgIycin-pivalin= säureanhydrid.
Beispiel 7
Zu einer eiskalten Suspension von 4,9 g des Benzolsulfon= säuresalzes des e-Aminopenicillansäurephenacylesters in 50 al Dimethylformamid werden 1,1 g Triethylamin zugegeben. Zur resultierenden Lösung, die auf -5 bis -10°C abgekühlt wird, wird langsam das gemischte Anhydrid gemäß Beispiel 5A zugesetzt. Nach 30-minütigem Kühren in der Kälte wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Äthyl= acetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt, Der Rückstand wird in 40 ml Di= methylformamid gelöst und mit einer Lösung von 1,2 g Ka= llumthiophenolat in 10 ml Dimethylformamid versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der pH-Wert der Lösung durch Zusatz von 2 η-Salzsäure auf 5»5 eingestellt, dann werden 200 ml Methanol zugegeben. Das gewünschte Produkt, das langsam aus der Lösung kristallisiert, ist in jeglicher Beziehung mit der 6-/j)-2-Phenyl~ 2- (4-py ridylf ormimidoy laminoace tamido ) ace tamido7Pe nicil= !ansäure der vorangehenden Beispiele identisch.
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Beispiel 8
6—/B-2-Phenyl-2-(4-pyridylformiinidoylaminoacetainido)acei;= amido/penicillansäure, die mit den Produkten der vorangehen-^ den Beispiele identisch ist, v/ird nach dem Verfahren von Beispiel 7 aus folgenden Keaktionsteilnehmera erhalten:
^Pyridylfonnimidoylglycyl-D-phenylglycin-methoxyameisen= säureanhydrid und e-Aminopenicillansäure-acetonylester;
4-Pyridylfonnimidoylglycyl-D-phenylglycin-n-butoxyanieisen= säureanhydrid und 6-Aininopenicillansäure—cyanmethylesterj
^Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin-äthcxj'EE-eisen= säureanhydrid und e-Aminopenicillansäure-methoxycarbo= methylester;
4-Pyridylfoimiinidoylglycyl-D-phenylglycin-pivalinsäure= anhydrid und e-Aminopenicillansäure-phenacylester;
^Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin-i-propoxyainei— sensäureanhydrid und o-Aininopenicillansäure-propionyl= methylester;
^Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin-äthoxyaiaeisen= säureanhydrid und 6-Aiainopenicillansäure-i-butyrylmethyl= ester;
4-Pyridylformiinidoylglycyl-D-phenylglycin-pivalinsäure= anhydrid und e-Aminopenicillansäure-n-propoxycarbomethyl= ester;
4-Pyridylfonnimidoylglycyl-D-phenylglycin-n-butoxyaEeisen= säureanhydrid und e-iminopenicillansäure-cyaniaetnylester
4—lyridylfonniinidoylglycyl—D-phenylglycin-pivalinsäure= anhydrid und e-Aminopenicillansäure-acetonylester.
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Beispiel 9
Eine Lösung von 4,9 g des p-'i'oluolsulfonsäuresalzes von 0~(6-Aminopenicillanoyl)benzaldehyd-oxim in 50 ml N-Methyl-2-pyrrclidcn von O0C wird mit 1,1 g Triäthyiamin versetzt und dann mit 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycinäthoxyameisensäureanhydrid in 40 ml des gleichen Lösungsmittels, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 5A. Nach halbstündigem Rühren in der Kälte wird die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt, dann werden 1,5g Natriumiodid in 20 ml Aceton zugegeben. Dann wird noch 3 Stunden gerührt, worauf die Lösung mit 2vü ml !..ethanol verdünnt und mit 2 n-üalzsäure auf pH 5,5 eingestellt wird. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, es ist identisch mit der nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellten 6-/5-2-Phenyl-2-(4-pyridylformimidoylaminoacetamido)acetamido7-penicillansäure.
Beispiel 10
Nach der Vorschrift von Beispiel 9 werden folgende 6-Amino= penicillansäureester und -anhydride umgesetzt unter Bildung der 6-/E-2-Phenyl-2-(4--pyridylformimidoylaminoacetamido)· acetamido/penicillansäure, die mit den Präparaten gemäß den vorangehenden Beispielen identisch ist:
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S KHCH^COJIHCHCOX
«HCHjCOKHCH-COira
0-0- 0-
CH3-CH3-
C2H5-
C2H5-
D-C3H7-
-0-C-OCH3
-0-C-OC4H9
-0-C-OC3H7
O -0-CC(CH3)3
O -0-C-OC2H5
-0-CC(CH3)3 O
-OCC(CH3)3
It
-0-C-OCH3 O
-0-C-OCH3
-0-C-OC4H9
709849/11SI
-0-C-OC1H.
Beispiel 11
Zu einer Lösung von-5,0 g 'i.'ri-n-butylzinn-6-aniino penicillin nat in 50 ml Dimethylacetamid von -5°0 wird eine Lösung von 4-Pyridylformimidoylglycyl-Jj-phenylglycin-äthoxyameisen= säureanhydrid (Herstellung siehe Beispiel 5A) zugegeben. Nach halbstündigem führen in der Kälte wird das Reakticnsgereisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann werden 1,62 g Kaliunithiophenolat zugesetzt. Nach halbstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Feststoff abfiltriert und das Piltrat wird mit 200 ml Methanol verdünnt. Das kristallisierte Llaterial wird abfiltriert, dabei erhält man die gewünschte 6-/D-2-Phenyl-2-(4-pyridylformimidoylamino= acetamidoJacetamido/penicillansäure, die mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.
Beispiel 12
Nach dem Verfahren von Beispiel 11 erhält man aus den folgenden Paaren von Reaktionsteilnehmern 6-^D-2-Phenyl-2-(4-pyridylformimidoylaminoacetamidojacetamido/penicillansäure, die mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist:
4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin~äthoxyameisen= säureanhydrid und l'rimethylzinn-e-aminopenicillinat;
A-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin-pivalinsäure= anhydrid und Triäthylzinn-6-aminopenicillinat;
4_Pyridylfo:nnimidoylglycyl-D-phenylglycin~methoxyameisen= säureanhydrid und !Cri-n-propylzinn-6-aminopenicillinat;
4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin-n-butoxyameisen= säureanhydrid und Tri-i-butylzinn-6-aminopenicillinat;
4-Pyridylformimidoylglycyl-O-phenylglycin-i-propoxyameisen= säureanhydrid und Tri-i-propylzinn-6-aminopenicillinat;
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4-Pyridylformimido.ylglycyl-D-phenylglycin-pivalinsäure= anhydrid und Tri-s-butylzinn-b-airinopenicillinat und
4-Pyridylf ormimidoylglycyl-D-phenylglycin-äthox^aiiieisen= säureanhjdrid und Tri-n-propylzinn-S-aminopenicillinat.
Beispiel 13
Eine Lösung von 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylgl.ycinäthoxyameisensäureanhydrid, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 5A, wird im Verlauf von 5 Minuten zu einer Lösung von 3,3 g 6-Aminopenicillansäure-p-Eethoxybenzyl= ester in 40 ml Dimethylformamid von -100C zugegeben. Dann wird noch 30 Minuten in der Kälte gerührt, worauf 200 ml Wasser zugesetzt werden. Der pH-Wert wird auf 6,0 eingestellt und die Lösung wird zweimal mit Methylisobutylketon gewaschen. Dann wird der pH-Wert der wässrigen Phase auf 2,0 gesenkt und diese wird dreimal mit 5cß> DioctylsulfO= bernsteinsäure in Mexhy.lisobutylketon extrahiert. Die organische Phase wird abgesondert, mit verdünnter Salzsäure gewaschen und mit Wasser überschichtet, dessen pH-«.'ert auf 6,0 eingestellt wird. Die wässrige Phase wird abgesondert und lyophylisiert, dabei erhält man als rohes Zwischenprodukt das Hydrochlorid des p-Methoxybenzylesters der 6-/I)-2-Phenyl-2-(4-pyridylformimidoylaminoacetamido)-acetamido/penicillansaure.
Dieses rohe Hydrochlorid wird zu 100 ml Aceton, das 10 g wasserfreien Fluorwasserstoff enthält, zugegeben und das Gemisch wird bei 00C 1 Stunde gerührt. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird bei O0C und vermindertem Druck entfernt, der Kücl^tand wird in 25 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert der wässrigen Lösung wird mit 2 n-Natriumhydroxid= lösung suf 5,5 erhöht, dann wird rit Entfärbungskohle be-
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handelt. Das Filtrat wird mit 25 ml Dimethylformamid und 200 ml Methanol versetzt. Das auskristallisierende Produkt ist mit der gemäß .Beispiel 1 erhaltenen 6-^/13— 2—
Phenyl-2-(4-pyridylforminiidoylaminoacetainido)acetamid^7-penicillansäure identisch.
Beispiel 14
Nach der Vorschrift von Beispiel 13 werden folgende 6-Aminopenicillansäureester und -anhydride umgesetzt unter Bildung einer 6-i/D-2-Phenyl-2-(4-pyridylformimidoylamino= acetamido)acetamidcj/p^icil^öftsäure, die rait dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist:
CH.
CH1
/NHCH2CONHCHCOx
x-NHCH2CONHCh-CO
709849/115$
R6 R7 R8
CH3- CH3- CH3- -0-C-OC2H.
CH3- CH3- CH3- 0
-0-CC(CH3)3
H- CH3- 4-CH,0C,H.-
3 6 4		 0
-0-C-OCH3
H- CH3- 4-CH3OC6H4- 0
-0-C-OC3H7
CH3- CH3- 4-CH3OC6H4- 0
-0-C-OC2H5
CH3- CH3- 4-CH3OC6H4- 0 .
-0-C-OC4H9
H- H- 4-NO2C6H4- 0
-0-C-OC2H5
H-
H-		 C6H5-
C6H5-		 C6H5~
C6H5"		 0
-0-C-OC2H5
0
-0-CC(CH3)3
C6H5- C6H5- C6H5- 0
-0-CC(CH3)3
C6H5- C6H5- C6H5- 0
-0-C-OCH3
0
C6H5" C6H5~
C5H5- C5H5- 4-NO2C6H4- -0-CC(CH3)
H- CH3- 4-NO2C6H4- -0-C-OC2H5
H- CH3- 4-NO2C6H4- -0-C-OCH3
709849/115·
Beispiel 15
Zu einer Lösung von >,4S g G-Aiainopenicillansaure-ß,j3,ß— trichloräthylester in 4C icl DiitethylfonEaDcid von -1U°C wird ie Verlauf von 5 Minuten eine Lösung von 4-Pyridyl= formimidoylglycyl—D-phenylglycin-äthoxyaraeisensäureanhydrid (Herstellung Beispiel 5A) in Dimethylfomaaisid zugetropft. Nach 30—minütigem Hühren bei -5 bis -100C wird das Gemisch mit 20 ml Wasser verdünnt und in das Kathodenabteil einer präparativen Elektrolysenzelle eingegossen. Das Anodenabteil wird mit 0,1 m-Nat riumc hlo ridlös ucg, die 1 g Hydrazin= hydrochlorid enthält, gefüllt. Dann werden plattierte Gra= phitanöden und —kathoden (2,5 x 4 cm) eingeführt und die Kathode wird mit einem Potentiostat (Princeton Applied Electronics Modell 373) auf -1,5 Volt (gg. S.C.E.) eingestellt. Sie Elektrolyse mit konstantem Potential wird ausgeführt, bis der Stroic auf 5$ seines Ausgangswerts gefallen ist. Während dieser Zeit wird der pH-Wert im Kathoden= abteil bei 5,5 und die Innentemperatur bei 200C gehalten. Während der Elektrolysenzeit von 3 Stunden werden insgesamt 650 Milliampere verbraucht.
Per Inhalt des Kathodenabteils wird dekantiert und die Lösung wird mit 200 ml Methanol versetzt. Die resultierende Lösung ergibt beim Stehen ein kristallines Material, das mit dem Produkt gemäß Beispiel 1 identisch ist.
Ahnliche Reduktionsergebnisse erzielt man, wenn man den rohen Trichloräthylester in Lösung mit ausreichend Säure bis pH 1,0 behandelt und anschließend eine Stunde bei 00C mit 1 g Zinkstaub umsetzt.
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HS
Bei
Beispiel 16
Unter Anwendung der elektrolytischen Keduktion spiel 15 werden folgende Ester als Ausgangsrcaterialien zur Synthese von 6-/5-2-Phenyl-2-(4-pyridylformimidoylamino= acetamido)acetamido7penicillansäure verwendet:
HN /NHCH.CONHCHCONH
^c'
ho hi
Cl H H
I H H
Cl Cl H
Cl Br H
Br I H
Cl Br Br
Cl Cl Br
Cl I H
Cl Cl I
Br Br H
Br Br Br
709849/1158
Beispiel 17
Das Verfahren von Beispiel 13 wird wiederholt: 1 g des Hydrochlorids des 6-/S-2-Phenyl-2-(4-pyridylformimidoyl= aminoacetamido)acetamid£7peniciliansäure-p-methoxybenzyl= eaters in 10 ml Wasser und 20 ml Dimethylformamid wird mit 2 g 1O$£ Palladium/Kohle versetzt und das resultierende Gemisch wird in Wasserstoffatmospbäre bei Normaldruck geschüttelt. Nachdem die theoretische Wasserstoffiuenge absorbiert wurde, wird der verbrauchte Katalysator abfiltriert, das Filtrat wird auf pH 5,5 eingestellt und mit 10ü El Methanol verdünnt. Ngch dem Kristallisieren erhält man die 6-/D-2-Phenyl-2-(4-pyridylformimidoylamino= acetamido)acetamido/penicillansäure, die mit dem Produkt gemäß Beispiel 1 identisch ist.
Auf analoge Weise werden die Zwischenprodukte gemäis Beispiel 14 zum gewünschten Produkt hydriert.
Beispiel 13
Zu 50 ml Dimethylformamid in einem trockenen Rundkolben werden 3,12 g 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin zugegeben. Die resultierende Lösung wird auf -15°C abgekühlt und dann mit 1,08 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird in der Kälte 15 Minuten gerührt.
2,25 g 6-Aminopenicillansäure werden in 20 ml Dimethyl= formamid aufgeschlämmt und mit 1,08 g Chlortrimethylsilan behandelt. Zur resultierenden Lösung werden 1,01 g Tri= äthylamin zugegeben, wobei ein Niederschlag aus Triäthyl= .aminhydrochlorid entsteht. Das Gemisch wird auf -100C abgekühlt und zur Lösung des gemischten Anhydrids zugegeben.
709849/1158
Das resultierende keaktionsgemisch wird auf -25°C abgekühlt und eine Stunde gerührt. Dann lätft man aie rote Lösung sich ic Verlauf von 2 Stunden auf Kaumteaperatur erwärmen.
Zum Eeaktonsgeicisch werden 2Ü ml Wasser zugegeben, dann wird das Volumen auf ein Drittel bis die Hälfte eingeengt und die zurückbleibende Lösung wird mit 300 elL lietha= nol versetzt. Die verdünnte Lösung wird filtriert und das PiItrat wird über Nacht (21 Stunden) gerührt. Die auskristallisierte 6-/D-2-Phenyl-if- (4-py ridy l£oiaiifinSbyläiaino= acetamido)acetamido/penicillansäure wird abfiitriert und* getrocknet, Ausbeute 2,24 g. Sie ist in säntliaben Eigenschaften mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 18, jedoch unter Ersatz des 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin-ätb= oxyameisensäureanhydrids durch das Metaoxyameisensäure= anhydrid, Isopropoxyameisensäureanhydrid oder Pivalinsäure= anhydrid, so werden vergleichbare Ergebnisse erzielt.
Beispiel 19
Zu einer Aufschlämmung von 3»12 g 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin in 40 ml Dimethylformamid von -20°C werden 1,0 g N-Methylmorpholin und dann 1,2 g Thionylchlorid zugegeben. Die resultierende Lösung wird 45 Minuten bei —13° bis -20°C gerührt, dann werden 2,16 g 6-Aminopenicillansäure in 20 ml Wasser und 10 ml Dimethylformamid, pH 7to, zugesetzt. Nach 10-minütigem *ühren bei -100C läßt man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie der Lösung ergibt eine Ausbeute von 335 mg 6-/5-2-Phenyl-2-(4-pyridyIfonnimi=
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1N6PECTBD
272A551
doylaminoacetaiuidojacetainido/peniciilansäure (6
Beispiel 20
Das Verfahren von Beispiel 19 wird wiederholt zur Herstellung von 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycyl= Chlorid. Die 6-Aminopenicillansäure wird durch das nachfolgend erwähnte Derivat ersetzt, dann erfolgt die Umsetzung unter den Bedingungen des jeweils genannten Beispiels, wobei man das gewünschte Produkt 6-/D-2-Phenyl-2-(4-pyridylformimidoylaminoace tamido)ace tamido7penicillan= säure erhält:
709849/1158
(CH3O)2P-
6j
3',5'-(C-C4H9)2-4-C,H.C0CH,-CH3COCH2-NCCH2-CH3O2CCH2-CH3CH2COCH2-(CH3)2CHC0CH2-
C,H.CH-N-O J
CH3CH-N-C2H5CH-N-11-C3H7CH-N-H9) 3Sn-
j3 (C2H5)
C-
Ji-CH3OC6H4C (CH3) 2-
CCl3CH2-ICH2CH2-Br3CCH2-Br2CHCH2-
709849/115· Keaktionsbedingungen gem. Beispiel 3
5B
11 11 11 11 11 11 13 13 13 13 13 13 15 15 15 15
Beispiel 21
Zu einer Suspension von 3,12 g 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin in 4ü ml 1-li:ethyl-2-pyrrolidon von -2Ü C werden 1,0 g N-Lethyimorpholin und dann 1,2 g Thionylchlorid zugegeben. Die resultierende klare Lösung wird 45 Miauten bei -15 bis -200C gerührt.
2,25 g 6-Aminopenicillansäure werden in 20 ml 1-&iethyl-2-pyrrolidon aufgeschlämmt und die Aufschlämmung wird mit 1,08 g Chlortrimethylsilan versetzt. Zur resultierenden Lösung werden 1,01 g Triäthylamin zugegeben, wobei ein Niederschlag aus Triäthylaminhydrochlorid entsteht. Das Gemisch wird auf -10 C abgekühlt und zur Lösung des 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycylchlorids zugesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird auf -25°0 abgekühlt und eine Stunde gerührt, dann auf Kaumtemperatur erwärmen gelassen.
Dann werden 20 ml Wasser zugegeben und das Volumen des Reaktionsgemische wird im Vakuum auf die Hälfte verringert. Die zurückbleibende Lösung wird mit 300 ml Methanol versetzt. Die dabei ausfallende 6-/5-2-Phenyl-2-(4-pyridyl= formimidoylaminoacetamido)acetamido/penicillansäure wird abfiltriert und getrocknet, sie ist mit dem Produkt gemäß Beispiel 1 identisch.
Beispiel 22
Eine Lösung von 3,12 g 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenyl« glycin in 30 ml Dimethylformamid wird auf -15°C abgekühlt und mit 1,18 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 15-minütigem führen werden 1,15 g N-Hydroxysuccinimid zugegeben und die Lösung wird auf Räumtenperatur erwärmen
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gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 60 ml Diäthyläther verdünnt und das N-Hydroxysuccinimidester-Hydrochlorid wird kristallisieren gelassen. Dieses Zwischenprodukt v.ird abfiltriert und mit kaltem Äther gewaschen.
Eine Lösung von 3,5 g des Ester-Hydrochlorids in 40 ml Di= methylformamid wird mit 2,16 g 6-Aminopenicillansäure versetzt und zur resultierenden Aufschlämmung werden 850 mg Pyridin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Liinuten bei -10°C und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt φ Dann wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Methanol verdünnt und der pH-Wert wird mit verdünnter Salzsäure auf 5,5 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, er ist mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch.
Beispiel 23
Eine Lösung von 3,12 g 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenyl= glycin in 40 ml Dimethylformamid wird mit 1,35 g 1-Hydroxy= benzotriazol und dann mit 2,10 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Die Lösung wird auf 0°0 abgekühlt, dann werden 2,16 g 6-Aminopenicillansäure und 1,1 g Triäthylamin in 25 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde in der Kälte gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 50 ml Wasser hy= drolysiert. Der ausgefällte Harnstoff wird abfiltriert und das Piltrat wird mit 200 ml Methanol verdünnt, die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 5,5 eingestellt, dann wird der sich beim Stehen bildende Niederschlag abfilviert und im Vakuum getrocknet. Das Produkt ist mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch.
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Beispiel 24
Zu 3,12 g 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin in 30 k1 1-Kethyl-2-pyrrolidon von -15°0 werden 1,18 g Chlorameisensäureäthylester zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren in der Kälte werden 1,8 g N-Hydroxyphthalimid zugesetzt und die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Dann werden 60 ml Diäthyläther zugegeben und das ausgefällte Ester-Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet.
Eine Lösung von 4»57 g dieses üster-Hydrochlorids in 45 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon wird auf O0C abgekühlt und mit 2,16 g 6-Aminopenicillansäure und 850 mg Pyridin behandelt. Das Gemisch wird 1 Stunde in der Kälte gerührt und dann allmählich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 30 Minuten wird der pH-Wert auf 5i5 eingestellt und die Lösung wird mit 225 ml Methanol verdünnt. Das Produkt wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, es ist mit dem Produkt gemäß Beispiel 1 identisch.
Beispiel 25
Die in den Beispielen 22, 23 und 24 verwendeten und iso« lierten 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycinderivate werden mit folgenden e-Aminopenicillansäurederivaten unter den Reaktionsbedingungen des jeweils angegebenen Beispiele zum Produkt gemäß Beispiel 1 gekuppelt:
709849/115$
keaktions bedingungen gein. Beispiel
z
(CH3O)2P- 3
Cn-C3H7)2P- 3
(C6H5)2P- 3
3f,5f-(t-C4Hg)2-4'-HOC6H2CH2- ' 53
C6H5COCH2- 7
CH3COCH2- 7
CH3O2CCH2- Ί
CH3CH2COCH2- 7
(CH3)2CHCOCH2- 7
CH3(CH2)2O2CCH2- 7
C,H.CH=N- 9 ο j
CH3CH-N- 9
C2H5CH=N- 9
H-C3H7CH=N- 9
(Q-C4H9)3Sn- 11
(CH3)3Sri- 11
(C2Hj)3Sn- 11
(A-W 3Sa~ ll
(H-C3H7)3Sn- 11
6H4CH2- 13
(CH3) 3C- 13
C6H4C(CH3)2- 13
(C6H5)2CH- 13
- 13
CCl3CH2- 15
H2- 15
Br3CCH2- 15
Br2CHCH2- 15
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Beispiel 26
Zu einer Auf schläminung von 2,25 g 6-Aminopenicillansäure in 20 ml Dimethylformamid werden 1,08 g Chlortrimethyl= silan und dann 1,01 g Triäthylamin zugegeben. Das Keaktionsgemisch wird auf -10 C abgekühlt, dann werden 3,5 g 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin-N-hydroxysuccin= imidester-Hydrochlorid (Herstellung siehe Beispiel 22) in 35 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das resultierende Reektionsgemisch wird auf -200C abgekühlt und 2 Stunden gerührt, dann wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Zum Reaktionsgemisch werden 20 ml V/asser zugegeben und das Volumen wird bei vermindertem Druck auf ein Drittel eingeengt. Die zurückbleibende Lösung wird mit 300 ml Methanol versetzt, das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Die so erhaltene 6-/33-2-Pheny 1-2-/?-pyridyl= formimidoylaminoacetamido7acetamido) penicillansäure ist mit dem Produkt gemäß Beispiel 1 identisch.
In obigem Beispiel kann man auch die N-Hydroxysuccinimid= verbindung durch die 1-Hydroxybenzotriazol- oder N-Hydro=» xyphthalimidester des 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenyl= glycins ersetzen, wobei man analoge Ergebnisse erzielt.
Beispiel 27
Zu einer auf O0C abgekühlten Lösung von 5,04 g Tri-n-butyl» zinn-6-aminopenicillinat und 3,12 g 4-Pyridylformimidoyl= glycyl-D-phenylglycin in 50 ml Dimethylformamid werden 2,10 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Das Gemisch wird eine Stunde in der Kälte gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, worauf nochmals 2 Stunden gerührt wird. Das resultierende Reaktionsgemisch wird mit 1,6 g Kalium=
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thiophenolat versetzt und noch eine Stunde weiter gerührt. Dann wird das Gemisch nit 20 ml vnasser verdünnt und der pH-Wert wird auf 7,5 eingestellt. Der unlösliche Harnstoff wird abfiltriert und das 1!1Utrat wird auf pH 5» 5 eingestellt und mit 200 ml Methanol verdünnt. Das resultierende Produkt wird abfiltriert und getrocknet, es ist mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch.
Analoge Ergebnisse werden erzielt, wenn man im Verfahren von Beispiel 27 das Dicyclohexylcarbodiimid durch Ν,Ν-Bis-(morpholinoäthvl)carbodiimid ersetzt.
Beispiel 28
Ausgehend von 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin und Dicyclohexylcarbodiimid oder N,N-Bis(morpholinoäthyl)-carbodiimid wird das Verfahren von Beispiel 27 wiederholt, wobei man jedoch das Tri-n-butylzinn-6-aminopenicillinat durch das in der folgenden Tabelle genannte 6-Aminopenicil= lansäurederivat ersetzt und nach dem Verfahren des jeweils angegebenen Beispiel vorgeht. Dabei erhält man die gewünschte 6-/B-2-Phenyl-2-(4-pyridylformimidoylaminoacet= amido)acetamido7penicillansäure:
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CH, CH.
CO2Z
(CH3O)2P-Cn-C3H7) (C6H5) 3',5'-
(C6H5)2P-
C,H.C0CH,-
CH3COCH2- NCCH2- CH3O2CCH2-CH3CH2COCH2-
2CHC0CH2-CH3(CH2)202CCH2-
C,H_CH=N-o j
CH3CH=N-C2H5CH=N- 11-C3H7CH=N-
sn-
CCCH3)2-
(C6H5)2CH-
CCl3CH2-
Br3CCH2-Br2CHCH2-H-
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Reaktions bedingungen
gem. Beispiel
5b
11 11 11 11 11 11 13 13 13 13 13 13 15 15 15 15 1
Beispiel 29
Zu einer Aufschlämmung von 2,25 g ö-Aminopenicilxansäure in 20 ml Dimethylformamid werden 1,08 g Uhlortrimethyl= silan und dann 1,01gi'riäthylan,in zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -10°G abgekühlt, dann erfolgt Zusatz von 3,12 g 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin und 2,1 g Dicyclohexylcarbodiimid in 35 ml Dimethylformamid. Das resultierende Reaktionsgemisch wird auf -20°C abgekühlt und 2 Stunden gerührt, dann y/ird noch eine Stunde bei Räumt em= peratur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Wasser versetzt, der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, das Volumen des Piltrats wird bei vermindertem Druck auf ein Drittel eingeengt. Die zurückbleibende Lösung wird mit 300 ml Methanol behandelt, das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Die so erhaltene 6-/I5-2-Phenyl-2-(4-pyridylformimidoylaminoacetamid£jacetaniido)-penicillansäure ist mit dem Produkt gemäß Beispiel 1 identisch.
Anstelle des Dicyclohexylcarbodiimids kann in obigem Beispiel auch NjN-BisimorpholinoäthylJcarbodiimid verwendet werden, wobei man ähnliche Ergebnisse erzielt.
Beispiel 30
Eine Lösung von 3f12 g 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenyl= glycin in 40 ml Dimethylformamid wird mit 1,39 g p-Nitro= phenol und dann mit 2,10 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Die Lösung wird auf 0 C abgekühlt, dann werden 2,16 6-Aminopenicillansäure und 1,1 g Triäthylamin in 25 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde in der Kälte gerührt und dann auf Raumtemperatur
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νζ sz
272A551
erwärmen gelassen. Nach einstündigem Kühren bei Raumtemperatur v/ird der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Gemisch wird mit 2üO ml Methanol verdünnt. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 5>5 eingestellt. Der sich beim Stehen bildende Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das Produkt ist mit dem Produkt gemäß Beispiel 1 identisch.
Beisiel 31
Die Herstellung des 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenyl: glycinesters gemäß Beispiel 30 wird mit dem nachstehend angegebenen Phenol oder Thiophenol wiederholt. Dieser Ester wird sodann mit dem 6-Aminopenicillansäurederivat unter den Acylierungs- und Aufarbeitungsbedingungen des genannten Beispiels gekuppelt, wo Dei man die gewünschte 6-^S-2-Phenyl-2-(4-pyridylformimidoylaminoacetamido)-acetamido/penicillansäure erhält:
H-N
/.VHCH^CONHCHCOX
NHCH2CONHCH-CONh
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Reaktions bedingungen gem, iaeispiel
(CH3O)2P- C6H5O-
(CH3O)2P- 2-C5H4NS-
(a-C3H7)2P- 4-ClC6H4O-
(C6H5)2P- 4-ClC5H4S-
<C6H5>2P- 4-N0-C,H.S-
2 6 4
3',5'-(t-C4H9)2-
4-HOC6H2CH2- 4-ClC6H4O-
C6H5COCH2-
C6H5COCH2- 4-NO2C6H4S-
CH3COCH2- 4-NO2C6H4S-
CH3COCH2- 2-C5H4NS-
CH3COCH2- 4-NO2C6H4O-
NCCH2- 4-NO2C6H4O-
CH3O2CCH2- C6H5S-
CH3O2CCH2- 2-C5H4NS-
CH3CH2COCH2- 4-ClC6H4O-
CH3CH2COCH2- 4-ClC6H4S-
(CH^)-CHCOCHa- 4-ClC6H4S-
(CH3) 2CHCOCH2- 4-NO2C6H4O-
CH3 (CH2) 2°2CCH2" C6H5O-
. CH-(CH-)—0—CCHj— C6H5S"
C6H5CH-N- C5H5S-
C2H5CH-N- 4-ClC6H4S-
C2H5CH-N- 4—Mn C HiO-
2 5"
3 3 3 3 3
5B
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Fortsetzung:
Keaktions bedingungen Z X^ preis. Beispiel
11 11 11 11 11 13 13 13 13 13 13 13 15 15 15 15 15 15
(Q-C4H9)3Sn- r 4-ClCgH4O-
(CH3)3Sn- 4-ClCgH4O-
U-C4H9) 3Sn- C6H5S" '
Cn-C3H7) jSn- C6H5S"
2-CHjOCgH4CH2- 4-C1C-H.S-
b 4
2-CHjOCgH4CK2- 2-C5H-NS-
5 4
(CHj)jC- 4-NO2CgH4O-
2-CH3OCgH4C(CHj)2- 4-ClCgH4S-
2-NO2CgH4CH2- 4-NO2CgH4O-
2-NO2CgH4CH(CH3)- CgH5O-
CCl3CH2- 4-ClCgH4O-
CCl3CH2- 4-ClCgH4S-
CCl-CH--
ο i 		4-NO2CgH4S-
ICH2CH2- CgH5O-
Br3CCH2- 2-C5H4NS-
Br2CHCH2- 4-ClCgH4O-
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Beispiel 32
Zu einer Aufschlämmung von 4,5 g 6-Airiinopeniciiiansäure in 40 ial Dimethylformamid werden 1,23 g Dichlordinethyl= silan und dann 2,02 g !'riäthylamin zugegeben. Das Iteaktionsgemisch wird auf -100C abgekühlt, dann werden 7,0 g 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin-N-hydroxysuc= cinimidester-Hydrochlorid (Herstellung siehe Beispiel 22) in 70 idI Dimethylformamid zugesetzt. Das resultierende Reakticnsgemisch wird auf -2O0C abgekühlt und 2 stunden gerührt, anschließend wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Zu dem resultierenden Reaktionsgemisch werden 40 ml Wasser zugegeben und das Volumen wird bei vermindertem Druck auf ein Drittel eingeengt. Die zurückbleibende Lösung wird mit 600 ml Methanol versetzt und das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Die so erhaltene 6-/I5-2-Phenyl-2~/4-pyridylformimidoylaminoacetamid^/acetamidojpenicillan= säure ist mit dem Produkt gemäß Beispiel 1 identisch.
Beispiel 33
Eine Suspension von 4,2g ö-Aminopenicillansäuresaccharimid-Hydrochlorid in 50 ml Dimethylformamid wird mit 1,01 g Tri= ätnylamin behandelt und die Xösung v/ird auf -50C abgekühlt. Zu dieser Lösung wird 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenyl= glycin-äthoxyameisensäureanhydrid (Herstellung Beispiel 5A) im Verlauf von 5 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten in der Kälte gerührt und dann mit 840 mg Natriumhicarbonat in 10 ml Wasser versetzt. Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt worden ist,wird der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 5,5 eingestellt. Das Volumen des Reaktionsgemischs wird im Vakuum auf etwa 60 ml eingeengt, dann werden 2υΟ ml Methanol zugegeben. Der sich
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beim Stehen bildende Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, dabei erhält man 6-/D-2-Phenyl-2-( 4-pyridylfor= micidoylaEinoacetainidG jacetamidjj/penicillansäure, die mit dem Produkt gemäß Beispiel 1 identisch ist.
Beispiel 34
Das Verfahren von Beispiel 33 wird wiederholt unter Ersatz des 4-Pyridylforaimidoylglycyl-D-phenylglycin-äth= oxyameisensäureanhydrids durch folgende gemischte Anhy= dride, die die gewünschte 6-/D-2-Phenyl-2-(4-pyridyl= forminidoylaminoacetairiidoJacetaLiido/penicillansäure ergeben:
4-Pyridylformimidoylglycyl-D~phenylglycin-pivalinsäure= anhydrid;
4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin-methoxyamei= sensäureanhydrid;
4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin-i-propoxyamei= sensäureanhydrid;
4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin-n-butoxyainei= sensäureanhydri d.
Beispiel 35
Zu einer Aufschlämmung von 3»12 g 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin in 40 ml Dimethylformamid von -200C werden 1,0 g N-Methylmorpholin und dann 1,2 g Thionylchlorid zugegeben. Die resultierende Lösung wird 45 Minuten bei -15 bis -200C gerührt und dann auf -5°C erwärmen gelassen.
Eine Suspension von 4,2 g o-Aminopenicillansäuresaccharimid-Hydrochlorid in 50 ml Dimethylformamid wird mit 1,01 g TriäthylaiGin versetzt, auf -50C abgekühlt und im Verlauf von 5 Minuten zum obigen oäurechlorid zugesetzt. Das resul-
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tierende Reaktionsgemisch wird 30 Linuten bei -50C gerührt, dann werden 840 mg NatriuEbicarbonat in 10 n:l Wasser zugegeben und die resultierende Lösung wird 3 Stunden bei zi&umtemperatur gerührt. Danach wird der pH-'».ert mit verdünnter Salzsäure auf 5,5 eingestellt und das Volumen der Lösung wird bei vermindertem Druck auf etwa 60 ml eingeengt. Danach werden 200 ml Methanol zugegeben und α ie Lösung wird bei Raumtemperatur stehengelassen, bis die Kristallisation aufhört. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet, es ist mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch.
Beispiel 36
Eine Lösung von 3,5 g 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenyl= glycin-N-hydroxysuccinimidester-HydroChlorid (Herstellung siehe Beispiel 22) in 40 ml Dimethylformamid wird mit 4»2 g e-Aminopenicillansäuresaccharimid-Hydrochlorid bei -5°C behandelt und zur resultierenden Aufschlämnung v/erden 1,7 g Pyridin zugegeben. Dann wird noch 45 Minuten in der Kälte gerührt, anschließend werden 840 mg Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser zugesetzt. Nach 3-stündigeia Kühren bei Raumtemperatur wird der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 5,5 eingestellt, worauf 200 ml Methanol zugegeben.werden. Das -Produkt kristallisiert beim Stehen aus, es wird anschließend abfiltriert und getrocknet. Man erhält auf diese Vrfeise 6-/15-2-Phenyl-2-(4-pyridylformimidoylaminoacetamido)-acetamido/penicillansäure, die mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.
Beispiel 37
Eine Lösung von 3,12 g 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenyl= glycin in 40 ml Dimethylformamid wird mit 1,35 g 1-Hydroxy= benzotriazol und dann mit 2,10 g Dicyclohexylcarbodiimid
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versetzt. Die Lösung wird auf -5°C abgekühlt, dann werden 4»2 g S-Aminopenicillarssäuresaccharimid-Hy drochlorid und 1,1 g Triäthylamin in 25 ml Dimetnylformanid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde in der Kälte gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Dann werden 84O mg Natriumbicarbonat in 30 ml Wasser zugegeben und das ReaktionsgeKisch wird 3 Stunden gerührt. Der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat wird auf pH 5,5 eingestellt. Nach dem Einengen im Vakuum auf etwa 50 ml werden 2UO ml Methanol zugegeben und die Lösung wird bei Kaumten;peratur stehengelassen. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet, es erwies sich als identisch mit der 6~/I)-2-Phenyl-2-(4-pyridylformimidoylaminoacetmido)-acetamido/penicillansäure gemäß Beispiel 1.
Beispiel 33
Eine Lösung von 4»57 g 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylgly ei n-N-hyd ro xy phthalimid es ter-Hydrochlo rid (Herstellung siehe Beispiel 24) in 45 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon von -5°C wird mit 4,2 g ^-Aminopenicillansäuresaccharimid-Hydrochlorid und dann mit 850 mg Pyridin versetzt. Nach 45-minütigem Rühren bei -5°C wird das üemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Dann werden 840 mg Natrium= bicarbonat in 10 ml Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch wird noch 3 Stunden gerührt. Der pH-Wert wird auf 5»5 eingestellt, dann werden 200 ml Methanol zugesetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, er ist identisch mit der Säure gemäß Beispiel 1.
Beispiel 39
Zu einer auf -50O abgekühlten Lösung von 4,2 g 6-Aminopeni= cillansäuresaccharimid-Hydrochlorid, 3»12 g 4-Pyridylformimi= doylglycyl-D-phenylglycin und 1,01 g Triäthylamin in 50 ml
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DimethyIfοrciamid werden 2,10 g Dicyclohexylearbodiimid zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 4-5 Minuten in eier Kälte gerührt. Dann wird das Gemisch auf naumteiLperatur erwärmen gelassen, worauf 84^ ffig Katriumbicarbonat in 2u ml V/aaser zugesetzt werden. Der ausgefällte Dicyclohexylharn= stoff wird abfiltriert und das ü'iltrat wird auf etwa 45 ml eingeengt. Der pH-Wert wird auf 5»5 eingestellt, worauf 200 ml Methanol zugesetzt werden. Das resultierende Produkt, das abfiltriert und getrocknet wird, ist mit der Säure gemäß Beispiel 1 identisch.
Beispiel 40
Eine Lösung von 3|12 g 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenyl= glycin in 40 ml Dimethylformamid wird mit 1,39 g p-Nitro= phenol und dann mit 2,10 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Die Lösung wird auf -5°C abgekühlt, dann werden 4,2 g e-Aminopenicillansäuresaccharimid-Hydrochlorid und 1,1 g Triethylamin in 25 ml Dimethylformamid zugegeben. Das keaktionsgemisch wird 1 Stunde in der Kälte gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur mit 84Ο mg Natriunbicarbonat in 10 ml Wasser wird der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Gemisch wird mit 200 ml Methanol verdünnt. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 5»5 eingestellt, der sich beim Stehen bildende Niederschlag wird abfiltriert und ie Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Produkt ist mit dem Produkt gemäß Beispiel 1 identisch.
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Beispiel 41
Nach der Vorschrift von Beispiel 4U wird der 4-Pyridyl= formimidoylglycyl-D-phenylglycinester mit dem betreffenden Phenol oder Thiophenol gemäß folgender Tabelle hergestellt. Dieser Ester wird mit dem 6-Aminopenicillansäuresaccharimid-Derivat unter den beschriebenen Acylierungs- und Aufarbeitungsbedingungen gekuppelt, wobei man die gewünschte 6-/D-2-Phenyl-2-(4-pyridylforffiimidoylaminoacetamido)· acetanido/penicillansäure erhält:
NHCH.CONHCHCOX
4-ClC6H4O-C6H5O-C6H5S-4-ClC6H4S-4-NO2C6H4S-2-C5H4NS-
Für: Pfizer Inc.
New York J.N.Y., V.St.A,
Dr. Rech
.Beil tsanwalt
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Claims (36)

  1. Patentansprüche;
    Verfahren zur Herstellung einer Verbindung de
    N1H C-NHCH0CONHCHCONh
    CH.
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
    NH ■ 0
    Il M
    N ,y- C-NHCH-CONHCHC-X \\ ff L
    worin X Chlor, den Phenoxy-, 4-Chlorphenoxy-, 4-Nitro= phenoxy-, Phenylthio-, 4-Chlorphenylthio-, 4-Nitro= phenylthio-, 2-Pyridylthio-, N-Phthalimiäoxy-, N-Succinimidoxy- oder "!-!benzotriazoloxyrest, einen Rest der Formel -C-C-(=NR )NHR worin R' und R" den Cyclo= hexyl- oder N-Morpholinoäthylrest bedeuten, oder einen Rest der j?ormel „
    R-C-O-,
    worin R einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den t-Butylrest bedeutet, darstellt, . mit einer 6-Aminopenicillansäure der Formel
    709849/1158
    -Vg-
    umsetzt, worin Z wasserstoff oder eine der folgenden Schutzgruppen bedeutet:
    a) /R1
    -P , worin R1 und R0 jeweils Alkylreste mit 1 R2
    bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste nät 1 bis 3 Kohlenstoff atojren oder Phenylreste bedeuten,
    b) den 3,5-Di-t-butyl-4~hydroxybenzylrest, „
    c) -CHp-Y, worin Y einen Rest der Formel -C-R,, worin R, ein Phenylrest oder Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen ist, -CN oder einen Carbalkoxyrest ηit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
    d) -N=CH-R., worin R. den Phenylrest oder einen Alkyl= rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    e) -Sn(R1-),, worin R^ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    f) -CR6R7Rg, worin R6 und R7 jeweils Wasserstoff, Phenyl- oder Methylreste und Rq einen Phenyl-, 4-kethoxyphenyl-, 4-Nitrophenyl- oder Methylrest darstellen, unter der Maßgabe, daü, wenn R6 und R7 Methyl bedeuten, Rg ebenfalls Methyl ist,
    g) -CHpCRqR10R11, worin Rq Brom, Chlor oder Jod und R.q und R11 jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod bedeuten, und
    h) -Si(CH,J2R12I worin R12 den Methyl- oder 6-Amino= penicillanoyloxyrest bedeutet,
    v/o bei die Umsetzung in einem zteaktionsinerten Lösungsmittel bei einem pH-Wert von etwa 3*5 bis 8 und Reaktionstemperaturen von etwa 0 bis 15°C erfolgt, und die Schutzgruppe Z entfernt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    X einen Rest „ darstellt, worin R einen Alk=
    oxyrest mit H-C-O- 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
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    -UJ-
  3. 3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dali R die Äthoxygruppe und Z wasserstoff bedeutet, und daß das reaktionsinerte Lösungsmittel aus l-Liefr.yl-2-pyrro= lidun besteht und die Reakticnsteiiiperatur -1Ü°(J beträgt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, datf R die Äthoxygruppe und Z eine Schutzgruppe u
    y λ
    worin R1 und Rp jeweils Iwethoxygruppen -P ,
    sind, darstellen, das reaktionsinerte Lö- 2
    sungsmittel aus Dimethylformamid besteht und die Reak— tionsteinperatur O0C beträgt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe Z durch wässrige Hydrolyse entfernt
    wird.
  6. 6· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R die Äthoxygruppe und Z den 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxy= benzylrest als Schutzgruppe darstellen, das reaktionsinerte Lösungsmittel aus Dimethylformamid besteht und
    die Reaktionstemperatur -1O0U beträgt.
  7. 7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe Z durch wässrige Hydrolyse bei pH etwa 8 entfernt wird.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R die Äthoxygruppe und Z einen Rest -CHg-Y, worin Y
    0 bedeutet, wobei R, ein Phenylrest ist, darstelleot
    •I J
    P .p das reaktionsinerte Lösungsmittel aus Dir-methyl=
    ^ formamid besteht und die Reaktionstemperatur -100C beträgt.
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    -xr-
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daii die Schutzgruppe Z mit Kaliumthiophenolat entfernt wird.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R die Athoxygruppe und Z einen Rest -N=CHR. darstellen, worin R- einen Phenylrest bedeutet, das reaktionsinerte Lösungsmittel aus Dimetnylformamid besteht und die Reaktionstemperatur 00C beträgt.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, äaa die Schutzgruppe Z mit Natriumiodid entfernt wird.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
    R die Athoxygruppe und Z einen Rest -Un(Rc)-Z darstellen, worin R^ den n-Butylrest bedeutet, das reaktionsinerte Lösungsmittel aus Dimethylformamid besteht und die Reaktionstemperatur -5 C beträgt.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe Z mit Kaliumthiophenolat entfernt wird.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
    R die Athoxygruppe und Z einen Rest -CRgR^Ro darstellen, worin R6 und R« Wasserstoff und Rg den p-Methoxyphenyl= rest bedeuten, das reaktionsinerte Lösungsmittel aus Dimethylformamid besteht und die Reaktionstemperatur -1O0C beträgt.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 14» dadurch gekennzeichnet, dab die Schutzgruppe Z durch saure Hydrolyse mit Fluorwasserstoffsäure entfernt wird.
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    -Xf-
  16. 16. Verfahren nach anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dais die Schutzgruppe Z durch kataljtische Hydrierung entfernt wird .
  17. 17· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß κ die Athoxygruppe und Z einen Rest -CIIpChQR1QXi11 darstellen, worin Rg, R1(. und R11 Chlor bedeuten, das reaktionsinerte Lösungsmittel aus Dimethylformamid besteht und die Reaktionstenperatur -5 C beträgt.
  18. 18o Verfahren nach Anspruch 17, dadurcn gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe Z durch elektrolytische Reduktion entfernt wird.
  19. 19» Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,daß R die Athoxygruppe und Z einen Rest -Si(CH^)p^ip darstellen, worin R^ Methyl bedeutet, das reaktionsinerte
    Lösungsmittel aus Dimethylformamid besteht und die Reaktionstemperatur -100C beträgt.
  20. 20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe Z durch wässrige Hydrolyse entfernt
    wird.
  21. 21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der formel
    NH //-C-NHCH-CONHCHCONH
    dadurch gekennzeichnet, daii man eine Verbindung der
    Formel
    7 0 9849/1158
    NH O
    Il
    :-NHCH9C0NHCH-C-X
    worin X Chlor, den Phenoxy-, 4-Chlorphenoxy-, 4-Nitro= phenoxy-, Phenylthio-, 4-Chlorphenylthio-, 4-Nitro= phenylthio-, 2-Pyridylthio-, N-Phthalimidoxy-, N-Öuccini= midoxy- oder 1-Benzotriazoloxyrest, einen Rest der For-
    I Il
    mel -ü-C(=iiR JNKR , worin K1 und η" den Cyclohexyl- oder N-Morpholinoäthylrest bedeuten, oder einen Rest der Formel „
    H-C-O-
    worin R einen Alkoxy rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den t-Eutylrest bedeutet, darstellen, mit einer 6-Aminopenicillansäure der Formel
    in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von etwa -10 bis -5°C umsetzt und anschließend die Saccharimidgruppe durch wässrige Hydro= lyse bei einem pH-Wert von etwa 8 bis 8,5 entfernt.
  22. 22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß X den Rest °
    R-C-O-
    bedeutet, worin R die Äthoxygruppe ist, das reaktionsinerte lösungsmittel aus Dirnethylformamid besteht und die Reaktionstemperatur -50C beträgt.
    709849/1158
    -κ-
  23. 23· Verbindung der Poriael
    C-JiHCH2CONH-CH-CONH
    •der
    C-NHCH-,CONK-CH-CONH-^ /'
    ί ! ι
    CH.
    CON
    worin Z einen Rest -PR1R2, worin R1 und R2 jeweils Al= kylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatonnen oder den Phenylrest bedeuten, den 3,5-Di~t-butyl~4-hydroxybenzylrest, einen Rest -CHQ-Y, worin Y einen Rest der iforrcel 0 worin R, ein Phenylrest oder Alkylrest mit 1 -C-R,, bis 3 Kohlenstoffatomen ist, -CN oder einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, einen Rest -N=CHR., worin R. den Phenylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, einen Rest -Sn(Rc)TZ, worin R,- einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenetoffatomen bedeutet, einen Rest -CR6R-RgJworin R6 und R- jeweils Wasserstoff, Phenyl oder diethyl und Rg den Methyl-, Phenyl-, 4-Methoxyphenyl- oder 4-Nitrophenyl= rest bedeuten, unter der Maligabe, daii, wenn R6 und R7 Methyl bedeuten, Rq ebenfalls Methyl ist, einen Rest -CH2CRqR10R11, worin RQ Brom, Chlor oder Jod und R10 und
    709849/1158
    R11 jeweils Wasserstoff, Brom, Chlor oder Jod bedeuten, oder einen Rest Si(CH,)OR1Q, worin R.o den Methyl- oder 6-Aminopenicillanoyloxyrest bedeutet, darstellt.
  24. 24· Verbindung nach Anspruch 23 der Formel I, worin Z den Rest -PR1R2 bedeutet, worin R1 und Rp Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind.
  25. 25. Verbindung nach Anspruch 24, worin R1 und R2 Methoxy= gruppen sind.
  26. 26. Verbindung nach Anspruch 23 der Formel I, worin Z den 3,5~Di-t-butyl-4-hydroxybenzylrest bedeutet.
  27. 27· Verbindung nach Anspruch 23 der Formel I, worin Z einen Rest -CHgC.ORJaedeutet, worin k. Phenyl ist.
  28. 28. Verbindung nach Anspruch 23 der Formel I, worin Z einen Rest -N=CHR. bedeutet, worin R. Phenyl ist.
  29. 29. Verbindung nach Anspruch 23 der Formel I, worin Z einen Rest -Sn(Rc)5 bedeutet, worin R5 der n-Butylrest ist.
  30. 30. Verbindung nach Anspruch 23 der Formel I, worin Z einen Rest -CRgR-Rg bedeutet, worin Rg und R7 Wasserstoff, Phenyl oder Methyl sind.
  31. 31· Verbindung nach Anspruch 30, worin Rg und R- V/asserstoff und Rg Phenyl bedeuten.
  32. 32. Verbindung nach Anspruch 23 der Formel I, worin Z den Rest -CH2CRqR10R11 bedeutet, wori stoff, Brom, Chlor oder Jod sind.
    Rest -CH2CRqR10R11 bedeutet, worin R.q und R11 Wasser
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  33. 33· Verbindung nach Anspruch 32, worin Chlor bedeuten.
    272A551
    und It
  34. 34. Verbindung nach Anspruch 2'5 der ü'ormel I, worin Z den Rest -Si(CH3)3 bedeutet.
  35. 35. Verbindung nach Anspruch 23 der Formel II.
  36. 36. 4-Pyridylfonuimidoylglycyl-D-phenylglycia der formel
    NH
    Νχ Λ- C-NHCh9CONHCHCO2H
    7098A9/1 158
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