AT264533B

AT264533B - Verfahren zur Herstellung von 4,4-disubstituierten 2-Oxo-azetidino[3,2-d]thiazolidinverbindungen

Info

Publication number: AT264533B
Application number: AT852566A
Authority: AT
Inventors: Robert Burns Dr Woodward
Original assignee: Robert Burns Dr Woodward
Priority date: 1965-09-10
Filing date: 1966-09-09
Publication date: 1968-09-10
Also published as: ES330997A1

Description

Verfahren zur Herstellung von 4, 4-disubstituierten 2-0xo-azetidino[3, 2-d]thiazol- idinverbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Methodikverfahren zur Herstellung von Azetidinverbindungen, das zur Darstellung von wertvollen Zwischenprodukten und insbesondere bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung fand und zu dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet ist.

7-Amino-cephalosporansäure kommt folgende Formel XVI zu :
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Derivate sind in erster Linie N-Acylverbindungen, worin Acylreste insbesondere diejenigen von wirksamen N-Acylderivaten der 7-Amino-cephalosporansäure, wie der Thienylacetyl-, z. B. 2-Thienylacetyl-, Cyanacetyl-, Chloräthy1carbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z. B. der tert.-Butyloxycarbonylrest, bedeuten.

Die Synthese dieser für die Herstellung wertvoller Arzneimittel wichtigen Verbindung und ihrer Derivate beruht auf der Idee, von einer 3, 5-unsubstituierten 2, 2-disubstituierten Thiazolidin-4-carbon- säure, z. B. einer Verbindung der Formel I
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auszugehen und die neuartige Synthese beispielsweise gemäss folgendem Formelschema durchzuführen :

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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 4,4-disubstituierten 2-Oxo-azetidin[3,2-d]thiazolidinverbindungen der allgemeinen Formel
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worin R, für Wasserstoff oder einen Acylrest steht, und die Gruppen R2 und R3 unabhängig voneinander je für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, oder R2 und R3 zusammengenommen für einen gegebenenfalls substituierten bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, eine Oxo- oder eine Thionogruppe oder eine Phthaloylgruppe stehen, besteht darin, dass man eine 2,

2-disubstituierte 3-Acyl-5x- amino-thiazolidin-4-carbonsäure der allgemeinen Formel
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Je nachdem man eine freie oder veresterte Carbonsäure als Ausgangsstoff verwendet, wird die obige Reaktion unterschiedlich durchgeführt. So gelangt man durch Behandeln der freien Carbonsäure, z. B. mit wasserabspaltenden Mitteln, wie Carbodümiden, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, zu den erwünschten Azetidino [3,2-d]thiazolidin-2-on-Verbindungen.

Ester der als Ausgangsprodukte verwendeten Carbonsäuren mit Alkoholen, insbesondere aliphatische oder araliphatische Ester, wie Niederalkyl-, oder substituierte, z. B. Halogen-enthaltende Niederalkyloder Phenyl-niederalkylester, sowie aromatische Ester, z. B. Phenylester, können demnach durch Behandeln mit Magnesium-Grignard-Verbindungen, insbesondere gehinderten organischen Magnesiumhaloge-
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dungen übergeführt werden. Als besonders geeignet zur Bildung des Aze : idinrings haben sich anderseits organische Aluminiumverbindungen herausgestellt. Es handelt sich dabei in erster Linie um Aluminiumverbindungen, welche 1-3 organische Reste aliphatischen oder cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Charakters, insbesondere Niederalkyl-, z. B.

Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, n-Pentyl-oder n-Hexylreste, sowie Cycloalkyl-, wie Cyclohexylreste, oder aliphatisch oder cycloaliphatisch verätherte Hydroxylgruppen, wie Niederalkoxy-, z. B. Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder Isobutyloxyreste, enthalten. Aluminiumverbindungen dieser Art sind z. B.

Tri-niederalkyl-aluminium, wie Trimethylaluminium oder Triisobutyl-aluminium, Di-niederalkyl-aluminiumhydride oder-halogenide, wie Diisobutylaluminiumhydrid, Dimethylaluminiumchlorid, Diäthylaluminiumhydrid, Diisobutyl-aluminiumchlorid oder Diäthyl-aluminiumchlorid, oder Tricycloalkylaluminium, wie Tricyclohexylaluminium, oder Dicycloalkylaluminiumhydride oder-halogenide, wie Dicyclohexylaluminiumchlorid (wobei die Aluminiumhalogenidverbindungen vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base verwendet werden), sowie Tri-niederalkoxy-aluminium, wie Aluminiumisopropylat.

Die verfahrensgemässe Lactambildung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen, wenn notwendig, in einer Inertgasatmosphäre undloder in einem geschlossenen Gefäss vorgenommen. Lösungsmittel, welche sich insbesondere in Gegenwart der bevorzugten verwendeten organischen Aluminiumverbindungen anwenden lassen, sind aliphatische
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In erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Acylreste Rj in erster Linie solche, welche in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 7-Amino-cephalosporansäure vorkommen, wie der Thienylacetyl-, z. B. der 2-Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl-oder Phenylacetylrest, oder leicht abspalt-
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oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Phenylalkyl-, z. B. Benzyl- oder Phenyläthylgruppen, sowie für funktionell abgewandelte, insbesondere veresterte Carboxylgruppen, wie Carbo-niederalkoxy-, z. B. Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen, oder, wenn zusammengenommen, für einen bivalenten Kohlenwasserstoff-, insbesondere bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkylen-, z.

B. 1, 4-Butylen- oder 1, 5-Pentylengruppe sowie eine Phthaloylgruppe, oder für eine Oxo- oder Thionogruppe. Die obgenannten Kohlenwasserstoffreste sind unsubstituiert oder können z. B. durch Niederalkyl-, wie Methyl- oder Äthylgruppen, Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder Äthoxygruppen, Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Halogenalkyl-, wie Trifluormethylgruppen oder andere geeignete Gruppen, substituiert sein.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach Ausgangsstoffe in Form von Salzen verwendet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe können z. B. nach dem unten beschriebenen Ver-
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z. B. Phenyl- oder Nitrophenylester.

Erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen können, wie im Formelschema gezeigt wird. in die 7-Aminocephalosporansäure und deren Derivate ungewandelt werden ; die Umwandlung kann z. B. nach dem in der belgischen Patentschrift Nr. 686. 670 beschriebenen Verfahren erfolgen.

Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : Ein Gemisch von 3, 832 g L-2, 2-Dimethyl-3-tert. -butyloxy-carbonyl-5IX-amino-thiazolidin- 4-carbonsäuremethylester (VIII) in 160 ml absolutem Toluol wird mit Eis gekühlt und unter Rühren und in einer Stickstoffatomosphäre mit 29 ml einer 0, 96-m. Lösung von Triisobutyl-aluminium in Toluol langsam versetzt. Nach 64stündigem Rühren bei 70 wird das Gemisch mit Eis unter Eisbadkühlung während 2 h gerührt und durch ein Filterhilfsmittel filtriert. Letzteres wird mit Toluol und Chloroform gut nachgewaschen ; die organische Phase des Filtrats wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verminderten Druck eingedampft.

Der Rückstand wird in 75 ml Cyclohexan und 10 ml Hexan gelöst ; unter Kühlen bei -180 entsteht ein kristalliner Niederschlag, der abfiltriert, mit Hexan gewaschen
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320 g Silicagel chromatographiert, wobei jeweils Fraktionen von 150 ml entnommen werden.

Mit 127 : 23-bis 125 : 25-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester (450 ml) erhält man eines der Isomeren des 2, 2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-4-aminomethylen-thiazolidin-5-ons der Formel
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welches bei 1050 schmilzt, mit 300 ml 124 : 26-bis 123 : 27-Gemischen Benzol und Essigsäureäthylester wird das Gemisch der beiden Isomeren und mit 300 ml 122 : 28- bis 121 : 29-Gemischen derselben Lösungsmittel das andere Isomere eluiert ; letzteres schmilzt nach Umkristallisieren aus Hexanbei 109, 5-110 ; in einer anderen Modifikation schmilzt das Produkt bei 89, 5-90 .

Durch Eluierung mit 750 ml von 120 : 30- bis116 : 34-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man als Hauptprodukt das 3-tert. -Butyloxycarbonyl-4, 4-dimethyl-azetidino[3, 2-d]thiazolidin-2-on der Formel
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Aus dem Chromatogramm kann durch Eluieren mit 115 : 35- bis 100 : 50-Gemischen Benzol und Essigsäureäthylester (600 ml) unreagiertes Ausgangsmaterial erhalten werden ; eine weitere Menge der erwünschten Lactam-verbindung kann durch erneutes Chromatographieren der Kristallisationsmutterlauge und der Nebenfraktionen an Silicagel gewonnen werden.

Beispiel 2 : Zu 0,059 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5&alpha;-amino-thiazolidin-4-carbon säuremethylester in 2 ml absolutem Toluol wird unter einer Stickstoffatmosphäre und bei Zimmertemperatur 0, 4 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutyl-aluminiumhydrid in Toluol zugegeben ; das Reaktionsgemisch erwärmt sich auf etwa 35 und verfärbt sich gelb. Nach 20 min wird Eis zugegeben und geschüttelt, dann mit Cyclohexan verdünnt und die Aluminiumrückstände abzentrifugiert, und zweimal mit Cyclohexan aufgerührt und jeweils zentrifugiert. Die abdekantierten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und verdampft.

Der Rückstand wird an 8 g Silicagel chromatographiert ; mit drei 25 ml Fraktionen eines 22 : 3-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester wird ein Produkt eluiert, das noch-
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25 : 1, 75-Gemisch[3, 2-d] thiazolidin-2-on, welches im Infrarotspektrum bei 5, 64 fil eine starke Bande zeigt.

Beispiel 3 : Ein Gemisch von 0, 145 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5&alpha;-amino-thiazolidin- 4-carbonsäure-methylester in 4 ml absolutem Toluol und 2 ml einer 0, 975-m. Lösung von Aluminium-isopropylat in absolutem Toluol (hergestellt aus frisch destilliertem Aluminiumisopropylat) wird während 15minbei100 erhitzt.NachweiteremErhitzenbei115 (15min)kannimInfrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) das Auftreten einer starken ss-Lactambande bei 5, 63 fil und einer nur schwachen Esterbande bei 5, 73 fil festgestellt werden. Das erwünschte 3-tert.-Butyloxycarbonyl-4, 4-dimethyl-azetidino [3, 2-d] thiazolidin-2-on kann nach dem in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Beispiel 4 : Ein Gemisch von 1, 162gL-2, 2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5x-amino-thiazolidin-4- carbonsäuremethylester und 1, 4 ml Äthyl-diisopropylamin in 75 ml absolutem Toluol wird unter Rühren im Eisbad gekühlt, mit Stickstoff entgast und darauf mit 5, 76 ml einer 8 mMo1 Diäthylaluminiumchlorid enthaltenden Toluollösung versetzt. Nach 32stündigem Rühren bei 70 wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform verdünnt und mit Eis und einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung während 10 min gerührt und filtriert. Die wässerige Phase wird einige Male mit Chloroform extrahiert.

Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Hilfe eines Filtrierhilfsmittels filtriert, letzteres mit Chloroform gewaschen und die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird an 115 g Silicagel chromatographiert ; die Kolonne wird mit einem 95 : 5-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester hergestellt und jeweils Fraktionen von 100 ml entnommen.

Mit 200 ml von 87, 5 : 12, 5- bis 87 : 13-Gemischen Benzol und Essigsäureäthylester wird eine kleine Menge eines Iso-
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2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-4-aminomethylen-thiazolidin-5-ons,8, 63 fL, 9, 25 fL und 9, 92 ijl, mit 200 ml 86, 5 : 13, 5- bis 86 : 14-Gemischen (200 ml) ein Gemisch der beiden Isomeren, und mit 200 ml von 85, 5 : 14, 5- bis 85 : 15-Gemischen das andere Isomere eluiert ; F. 109-110 nach Umkristallisieren mit Hexan ;

Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2, 88 [i, 3, 00 .,
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des erwünschten Produkts wird mit 400 ml von 84, 5 : 15, 5- bis 83 : 17-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert ; das 3-tert.-Butyloxycarbonyl-4,4-dimethyl-azetidino[3,2-d]thiazlidin-2-on

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erhält eine weitere Menge des erwünschten Produktes.

Beispiel 5 : Eine Lösung von 0, 132 g L-2, 2-Dimelhyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5K-amino-thiazolidin- 4-carbonsäuremethylester in 0, 5 ml Äther wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei-70 mit 0, 4 ml einer 1, 35-n. Lösung von Mesityl-magnesiumbromid in Äther tropfenweise versetzt. Nach 5 min wird das Kühlbad emfernt, das Gemisch während 20 min gerührt und dann auf 2 ml einer 10% igen wässerigen Ammoniumchloridlösung gegossen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, der organische Extrakt getrocknet und verdampft und der viskose Rückstand an 10 g gereinigtem Silicagel mit einem 9 : 1-Gemisch Benzol und Essigsäureäthylester chromatographiert, wobei Fraktionen zu 5 ml abgetrennt werden.

Fraktionen 8 und 9 enthalten laut Dünnschichtchromatogramm und Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid, charakteristische Bande bei zo das erwünschte 3-tert. -Butyloxycarbonyl-4, 4- dimethyl-azetidino [3, 2-d] thiazolidin-2-on, das nach den in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahren isoliert werden kann.

Beispiel 6 : Ein Gemisch von 0, 005 g 4, 4-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-azetidino [3, 2-d] thia- zolidin-2-on und 1 ml Trifluoressigsäure wird während 2 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Wasserstrahlvakuum abgedampft und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen ; die organische Lösung wird mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gewaschen und
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4-Dimethyl-azetidino[3, 2-d]thiazolidin-2-onzolidin-2-on und 7, 5 m1 Trifluoressigsäure wird 20 min bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter Wasserstrahlvakuum eingedampft.

Nach dem Neutralisieren mit wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert ; der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und man erhält das kristalline 4, 4-Dimethy1azeti- dino [3, 2-d] thiazolidin-2-on, welches bei 114-1170 schmilzt. Im Gegensatz zum Ausgangsmaterial erhält man eine positive Nitroprussidnatrium-Reaktion, was darauf hindeutet, dass das Produkt zum Teil in der Form des 3-Isopropylidenamino-4-mercapto-azetidin-2-ons der Formel
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vorliegt. Im Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) beobachtet man Banden bei 2, 93 5, 67 jjL, il und 10,58 qu.

Beispiel 8 : Ein Gemisch von 1, 162 g L-2, 2-Dimethyl-3-tert. -butyloxycarbonyl-51X-amino-thiazolidin- 4-carbonsäuremethylester und 1, 4 ml Äthyldiisopropylamin in 75 ml absolutem Toluol wird unter Rühren mit Eis gekühlt, mit Stickstoff entgast und mit 5, 76 ml Diäthylaluminiumchlorid in Toluol mittels Zutropfen aus einer Injektionsnadel versetzt. Nach 32stündigem Stehenlassen bei +7 wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform verdünnt und mit einem Gemisch von Eis und einer gestättigten Natriumhydrogencarbonatlösung während 10 min geschüttelt, durch ein Filterhilfsmittel nitriert und der Rückstand mit Chloroform nachgewaschen.

Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft ; der Rückstand wird an 115 g Silicagel chromatographiert, wobei die Kolonne mit einem 95 : 5-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester hergestellt wird und Fraktionen von 100 ml entnommen werden. Mit 200 ml 87, 5 : 12, 5- bis 87 : 13-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester wird eines der Isomeren des 2, 2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-4-aminomethylenthiazolidin-5-ons, F. 105 , mit 200 ml von 86, 5 : 13, 5- bis 86 : 14-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester ein Gemisch der beiden Isomeren des 2, 2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-4-aminomethylen-thiazolidin-5-ons und mit 200 ml von 85, 5 : 14, 5- bis 85 : 15-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester das beinahe reine zweite Isomere erhalten ;

es enthält schon eine kleine Menge des 3-tert. -Butyloxycarbonyl-4, 4-di-

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(200 ml) von Benzol-Essigsäureäthyles, er eluierten Produkt vereinigt und aus Hexan umkristallisiert ; man erhält so eine weitere Menge des erwünschten Produkts. Unreagiertes Ausgangsmaterial kann mit weiteren Benzol-Essigsäureäthylester-Gemischen eluiert werden.

Beispiel 9 : Eine Lösung von 5, 805 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5&alpha;-amino-thiazolidin- 4-carbonsäuremethylester in 400 ml absolutem Toluol und 7, 5 ml Äthyldüsopropylamin wird nach Entgasen mit Stickstoff gekühlt und bei -150 kräftig gerührt. Darauf werden etwa 20 ml einer etwa 1, 75molaren Lösung von Dimethyl-aluminiumchlorid in Toluol tropfenweise innerhalb 45 min zugegeben ; die Lösung verfärbt sich gelb und die Temperatur steigt auf-10'. Nach 45minütigem Rühren bei-10 bis-15 werden wiederum 15 ml des Reagens während 10 min zugegeben, nach 60 min weitere 3-4 ml.

Nach 30minütigem Rühren wird das Gemisch bei-5 auf 200 ml Toluol, 400 ml Eis und 50 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung ausgegossen, während 10 min kräfdg gerührt und durch ein Filterhüfsmittel filtriert, welches mit mehreren Portionen Methylenchlorid ausgewaschen wird. Die wässerige Phase wird 3mal mit Methylenchlorid extrahiert ; die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und der Rückstand an 370g Silicagel chromatographiert ; die Kolonne wird in einem 90 : 10-Gemisch von Benzol-Essigsäureäthylester hergestellt. Mit je 500 ml
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mit 200 ml eines 79 : 21-Gemisches von Benzol-Essigsäureäthylester eluiert.

Mit 300 ml eines 79 : 21-, 500 ml eines 78 : 22-, 500 ml eines 77 : 23-und 300 ml eines 76 : 24-Gemisches von Benzol-Essigsäure- äthylester wird das 3-tert.-Butyloxycarbonyl-4,4-dimethyl-azetidino[3,2-d]thiazolidin-2-on eluiert, welches spontan kristallisiert und aus Hexan umkristallisiert wird ; durch erneutes Chromatographieren der Mutterlauge erhält man eine weitere Menge des erwünschten Produkts.

Aus dem ersten Chromatogramm wird mit 200 ml eines 76 : 24-, 500 ml eines 65 : 35-und 500 ml eines 50 : 50-Gemisches von Benzol-Essigsäureäthylester unreagiertes Ausgangsmaterial eluiert ; der L-2, 2- Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5&alpha;-amino-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester kristallisiert spontan und schmilzt bei 55-58 .

Beispiel 10 : Eine Lösung von 0, 587 g L-2, 2-Dim2thyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5 < x-amino-thiazolidin- 4-carbonsäuremethylester in 40 ml absolutem Dioxan wird unter Rühren und in einer Stickstoffatomosphäre auf 80'erhitzt und dann mit 3 ml einer 1, 6-molaren Lösung von Triäthylaluminium in absolutem Toluol rasch versetzt. Man rührt während 15 min bei 80 und unter der Stickstoffatmosphäre weiter und versetzt
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wässeriger Zitronensäure und 100 g Eis aus und extrahiert 2mal mit je 150 ml Methylenchlorid. Der organische Extrakt wird mit 50 m1 Wasser gewaschen, getrocknet, und eingedampft.

Das als Rückstand erhaltene klare Öl weist im Infrarot-Absoiptionsspektrum (in Methylenchlorid) die für das 3-tert.-Butyloxycarbonyl-4,4-dimethyl-azetidino[3,2-d]thiazolidin-2-on charakteristischen Banden bei 2, 85 [j !., 5, 60
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2-Dimbutyloxycarbonyl-4-aminomethylen-thiazolidin-5-one; das Gemisch kann z. B. wie im Beispiel l beschrieben getrennt werden.

Beispiel 11 : Eine Lösung von 0, 587 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5&alpha;-amino-thiazolidin- 4-carbonsäuremethylester in 40 ml Toluol wird auf 80 erwätmt und unter Rühren mit Stickstoff gespült.

Nach einer Stunde werden 0, 093 g Anilin und kurz darauf 4,8 mMol Triäthylaluminium in Toluol zugegeben. Nach 15minütigem Rühren bei 80 wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml tert.-Butanol versetzt und das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 10 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält ein öliges Produkt, welches im Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) die für das 3-tert.-Butyloxycarbonyl- 4,4-dimethyl-azetidino[3,2-d]thiazolidin-2-on charakteristischen Banden bei 2, 85 , 5, 60 [jL und 9, 35 (., sowie die Banden der beiden isomeren 2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-4-aminomethylen-thiazolidin-5-one bei 2, 75 , 6, 0 , 6, 15 u. und 9, 25 tri zeigt.

Die quantitative Analyse des Kernresonanzspektrums zeigt folgende Zusammensetzung: 10% L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5&alpha;-amino-thiazolidin-4- carbonsäuremethylester, 75% 3-tert.-Butyloxycarbonyl-4,4-dimethyl-azetidino[3,2-d]thiazolidin-2-on und 15% der isomeren 2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-4-aminomethylen-thiazolidin-5-one; das Gemisch kann wie z. B. im Beispiel l beschrieben aufgearbeitet werden.

Die in den obigen Beispielen verwendeten Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt :
Eine Suspension von 80 g L-Cystein-methylester-hydrochlorid in 1250 ml Aceton wird unter Rühren am Rückfluss während 4 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird während 2 weiteren Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, das kristalline Material wird abfiltriert und vorsichtig mit 500 ml Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus einem 5 : 1-Gemisch von Aceton und Methanol schmilzt

das erwünschte L-2,2-Dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester-hydrochlorid bei 131,5-134,5 (Zersetzung); [&alpha;]D=-70 ¯0,5 (c = 1,97 in Methanol) ; Infrarot-Absorptionsbanden (Kaliumbromid) bei 5, 76 , 7, 50 [j. und 8,02 ira.

Zu einem Gemisch von 69 g Natriumbicarbonat, 500 g Eiswasser und 500 ml Methylenchlorid werden vorsichtig und in kleinen Portionen 173, 8 g L-2, 2-Dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester-hydro- chlorid zugegeben. Das Gemisch wird gerührt, die Methylenchloridphase wird abgetrennt und die wässerige Lösung 2mal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wird
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bei 3, 05 , 5,75 und 7,5 .

Phosgen wird während 1 h durch eine Lösung von 135 g L-2,2-Dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester und 93, 2 g Dimethylanilin in 1000 ml Methylenchlorid geleitet. Während der Reaktion wird die Temperatur bei 20 gehalten. Das Lösungsmittel und der Überschuss an Phosgen werden vorsichtig entfernt und man erhält ein viskoses Material, welches mit 500 ml eines 4 : 1-Gesmiches von Benzol und Hexan behandelt wird. Nach 10stündigem Stehen bei 0 wird das Gemisch filtriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und man erhält den L-2,2-Dimethyl-3-chlorcarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester
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stische Infrarot-Absorptionsbande bei 5,57 (Film).

Eine Lösung von 0, 898 g des erhaltenen Produktes in 18 ml tert.-Butanol (über Calciumhydrid destilliert) wird in einem geschlossenen Gefäss während 12 h bei 1000 erhitzt. Nach dem Verdampfen unter vermindertem Druck erhält man ein gelbes glasartiges Material, welches in 20 ml Methylenchlorid gelöst wird. Die Lösung wird einmal mit 10 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Das so erhaltene gelbe Öl wird an 15 g wasserfreiem Silicagel chromatographiert ; die Kolonne wird mit 50 ml Benzol und dann mit Benzol, welches 5% Essigsäureäthylester enthält, gewaschen. Die ersten 25 ml des Lösungsmittelgemisches enthalten kein Material ; mit den folgenden 60 ml wird ein farbloses Öl eluiert.

Der so erhaltene L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin- 4-carbonsäuremethylester der Formel
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01 mm Hg ; MAzo-dicarbonsäure-dimethylester werden in einem mit Rührer und Rückflusskondenser ausgerüsteten trockenen Glasgâäss unter Rühren und Ausschluss von Luftfeuchtigkeit während 45 h bei 102-108'er- hitzt. Darauf wird die auf etwa 45-50 abgekühlte Flüssigkeit in ein Zentrifugiergefäss gebracht, angeimpft und über Nacht unter Verschluss stehen gelassen. Der Überschuss des Azo-dicarbonsäure-dimethyl- esters wird durch etwa 5minütiges Zentrifugieren bei 2800 Umdr/min vom kristallinen Material abgetrennt und letzteres mit total etwa 500-600 ml Benzol aufgerührt.

Das Gemisch wird wiederum zentrifugiert, die überstehende Lösung abdekantiert und das kristalline Material mit einem 3 : 7-Gemisch von Hexan und Äther (Totalvolumen 500-600 ml) wiederum aufgerührt und zentrifugiert. Das erhaltene kristalline Produkt wird abfiltriert und mit dem Hexan-Äther-Gemisch gewaschen ; man erhält so den L-2, 2-Dimethyl- 3-tert.-butyloxycarbonyl-5ss- (N, N'-dicarbom : thoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester der Formel
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gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die organische Lösung verdampft und man erhält ein klares gelbes viskoses Öl, welches durch Zugabe von Hexan und einer kleinen Menge Äther I kristallisiert.

Das kristalline Produkt wird mit einer 7 : 3-Mischung von Hexan und Äther gewaschen und getrocknet ; man erhält so eine weitere Menge des L-2, 2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ss- (N, N'- carbom2thoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäuremethylesters, wobei weiteres Material aus der Mutter- lauge isoliert werden kann.

Zu einer Lösung von 384 g des L-2, 2-Dimethyl-3-tert. -butyloxycarbonyl-5- (N, N'-dicarbomethoxy- hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäuremethylesters werden 980 g Bleitetracetat auf einmal zugegeben. Die
Lösung verfärbt sich dunkelbraun und wird erhitzt, wobei sie eine goldgelbe Farbe annimmt und das weisse
Bleidiacetat auszufallen beginnt. Nach 2stündigem Rühren und Erhitzen unter Rückfluss wird 0, 5 ml Äthylenglykol zugegeben, das Reaktionsgemisch durch ein Glasfilter filriert und der Rückstand mit total
4000-5000 ml trockenem Benzol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft und der gelbe, ölige Rückstand dreimal in 500 ml trockenem Benzol aufgenommen und das
Lösungsmittel jeweils unter vermindertem Druck verdampft.

Der langsam kristallisierende Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung filtriert und verdampft und das Produkt, bestehend zur Hauptsache aus einem Gemisch des L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5&alpha;-acetyloxy-thiazolidin- 4-carbonsäuremthylester und dessen 5ss-Acetyloxy-Isomeren, und das ebenfalls den 2, 2-Dimethyl-3-tert.-
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gung weiterverarbeitet.

Eine Lösung von 363 g des obigen Produkts in 8000 ml trockenem Methanol wird mit 150 g Natriumacetat versetzt und das Gemisch unter Rühren während 24 h am Rückfluss gekocht und dann vorsichtig unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit je 1500 ml Benzol verrührt und jeweils zur Trockne eingedampft und dann während 6 h mit einem Totalvolum : n von 5000 ml Methylenchlorid gut extrahiert. Die organische Lösung wird verdampft und das erhaltene dunkelbraune Öl in 1000 ml trockenem Benzol gelöst und an 1900 g Silicagel, enthaltend 5% Wasser, chromatographiert, wobei jeweils Fraktionen von 2000 ml abgetrennt werden.

Mit etwa 16000-18000 ml Benzol, enthaltend 3% Essigsäureäthylester, werden in erster Linie apolare Nebenprodukte ausgewaschen und mittels 40000ml Benzol, enthaltend 5% Essigsäureäthylester und 8000 ml Benzol, enthaltend 10% Essigsäureäthylester, erhält man den L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ss-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester der Formel
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als gelbes Öl, welches aus Hexan, enthaltend eine Spur von Äther, als fast weisses Produkt kristallisiert, F. 101-120 (nach 3stündigem Trocknen bei 90 /0,01 mm); [&alpha;]D = +48 ¯1 (c = 1, 14 in Chloro-
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; Infrarot-Absorptionsbandenwiederum an Silicagel chromatographiert, und eine weitere Menge des erwünschten Produkts kann so erhalten werden.

Eine Lösung von 66 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ss-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester in 900 ml trockenem Dimethylformamid wird mit 141, 5 ml Äthyldiisopropylamin versetzt und unter kräftigem Rühren und bei einer Temperatur von 15 bis 180 tropfenweise mit 51, 7 ml Methansulfonylchlorid behandelt. Nach 25 min ist die Zugabe beendet ; das Reaktionsgemisch, enthaltend den L-2, 2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ss-msthylsulfonyloxy-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester der Formel

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wird bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt und dann tropfenweise unter kräftigem Rühren mit einer Lösung von 73, 7 g Natriumazid in 181 ml Wasser behandelt.

Die Zugabe, welche bei 200 erfolgt, ist nach 45 min beendet, und das Reaktionsgemisch wird in 6000 ml Äther ausgegossen. Die organische Lösung wird zweimal mit je 100 mu 20% piger wässeriger Zitronensäurelösung, einmal mit 500 ml kalter gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 6mal mit je 2000 ml kaltem Wasser, gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Lösung unter Wasserstrahlvakuum bei Raumtemperatur erhält man ein braunes Rohprodukt, welches sofort an der 40fachen Gewichtsmenge Silicagel, enthaltend 5% Wasser, chromatographiert wird.

Die Kolonne wird in reinem Benzol aufgezogen ; mit einem 9 : 1-Gemisch von Benzol und Essigsäuremethylester wird ein gelbes Öl eluiert, welches in Pentan gelöst und durch eine Ko-
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erhaltene farblose viskose Material kristallisiert unter Tiefkühlung aus dem gleichen Volumen Pentan und man erhält den L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5&alpha;-azido-thiazolidin-4-carbonsäure-methyl- ester der Formel
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schmilzt ; M D =-525 jrl (c = 1, 0071.

Verfahren zur Herstellung von 4, 4-disubstituierten 2-0xo-azetidinc[3, 2-d]thiazolidinverbindungen der allgememen Formel
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einen gegebenenenfalls substituierten bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, eine Oxo- oder eine Thionogruppe oder eine Phthaloylgruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2, 2-disub- stituierte 3-Acyl-5oc-amino-thiazolidin-4-carbonsäure der allgemeinen Formel
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worin R2 und R3 die oben gegebene Bedeutung haben, mit einem wasserabspaltenden Mittel, wie einem Carbodiimid, behandelt, oder dass man einen Ester der Carbonsäure VIII a mit einer Magnesium-GrignardVerbindung oder einer organischen Aluminiumverbindung behandelt, und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IX a, worin R eine Acylgruppe darstellt,

gegebenenfalls durch Behandeln mit Säure in eine Verbindung der allgemeinen Formel IX a, worin R für Wasserstoff steht, überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l zur Herstellung von 4,4-disubstituierten 2-Oxo-azetidino[3,2-d]thiazolidinverbindungen der allgemeinen Formel IX a gemäss Anspruch l, worin Ri ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe darstellt, und die Gruppen R und R3 unabhängig voneinander je für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, oder R2 und R3 zusammengenommen für einen gegebenenfalls substituierten bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, eine Oxo- oder eine Thionogruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine2, 2-disubsti- tuierte 3-Acyl-5cx-amino-thiazoliJin-4-carbonsäure der allgemeinen Formel VIII a gemäss Anspruch 1, worin R,

R2 und R3 die oben gegebene Bedeutung haben, mit einem wasserabspaltenden Mittel, wie einem Carbodiimid, behandelt, oder dass man einen Ester der Carbonsäure VIII a mit einer Magnesium-GrignardVerbindung oder einer organischen Aluminiumverbindung behandelt, und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IX a, worin Ri eine Acylgruppe darstellt, gegebenenfalls durch Behandeln mit Säure in eine Verbindung der allgemeinen Formel IX a, worin R, ein Wasserstoff bedeutet, überführt.

3. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbodiimid Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbodiimid Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial einen EMI12.5

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial einen Niederalkyl-, einen halogenienen Niederalkyl-oder Phenyl-niederalkylester einer 2, 2-disubstituierten 3-Acyl-5α-amino-thiazolidin-4-carbonsäure verwendet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Magne- sium-Grignard-Verbindung eine sterisch-gehinderte, z. B. eine tert.-Butyl-oder Mesityl-, Magnesiumhalogenidverbindung verwendet. <Desc/Clms Page number 13>

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Magnesium- Grignard-Verbindung eine sterisch-gehinderte, z. B. eine tert.-Butyl-oder Mesityl-, Magnesiumhalogenidverbindung verwendet.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche l und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Aluminiumverbindungen solche mit 1-3 organischen Resten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Charakters verwender.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Aluminiumverbindungen solche mit 1-3 organischen Resten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, oder araliphatischen Charakters verwendet.

11. Verfahlen nach einem der Ansprüche 1, 5 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Aluminiumverbindungen Tri-niederalkyl-aluminium, Di-niederalkyl-aluminium-hydride, Diniederalkyl-aluminium-halogenide, T ricyc1oalkyl-aluminium, Di-cyc1oalkyl-aluminium-hydride, Di-cyc1o- alkyl-aluminium-halogenide oder Tri-niederalkoxy-aluminium verwendet.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,6 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Aluminiumverbindungen Tri-niederalkyl-aluminium, Di-niederalkyl-aluminium-hydride, Di- niederalkyl-aluminium-halogenide, Tri-cycloalkyl-aluminium, Di-cycloalkyl-aluminium-hydride, Di-cyclo- alkyl-aluminium-halogenide oder Tri-niederalkoxy-aluminium verwendet.

13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Aluminium-halogenidverbindungen in Gegenwart von Basen verwende;.

14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Aluminium-halogenidverbindungen in Gegenwart von Basen verwendet. EMI13.1 diese durch Behandeln mit Trifluoressigsäure gegen Wasserstoff austauscht.

16. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher eine Acylgruppe Ri eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe bedeutet, diese durch Behandeln mit Trifluoressigsäure gegen Wasserstoff austauscht.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7,9, 11,13 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form von Salzen verwendet werden.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8, 10,12, 14 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form von Salzen verwendet werden.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7,9, 11,13, 15 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel VIII a gemäss Anspruch 1 oder Ester davon verwendet, worin Ri den Acylrest eines pharmakologisch wirksamen N-Acylderivats der 7-Amino-cephalo- sporansäure oder einen leicht abspaltbaren Acylrest bedeutet, und die Gruppen R2 und R3 die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4,6, 8,10, 12,14, 16 und 18, dadurch gekennzeichnet, EMI13.2 tungen haben.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4,6, 8,10, 12,14, 16 und 18, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel VIII a gemäss Anspruch 1 oder Ester davon verwendet, worin Ri einen Thienylacetyl-, Chloräthy1carbamyl- oder Phenylacetylrest oder den Rest eines Halbesters der Kohlensäure darstellt und jede der Gruppen R2 und R3 eine Methylgruppe darstellt.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4,6, 8,10, 12,14, 16 und 18, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel VIII a gemäss Anspruch 1 oder Ester davon verwendet, worin R den 2-Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl oder Phenylacetylrest oder den Rest eines Halbesters der Kohlensäure darstellt und jede der Gruppen R2 und R3 eine Methylgruppe darstellt.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4,6, 8,10, 12,14, 16 und 18, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe die L-2, 2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5tx-amino-thiazolidin-4-carbon- säure oder einen Ester davon verwendet.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4,6, 8,10, 12,14, 16 und 18, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe den L-2, 2-Dimethyl-3-tert. -butyloxycarbonyl-51X-amino-thiazolidin-4-carbon- säuremethylester verwendet.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4,6, 8,10, 12,14, 16 und 18, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der in den Ansprüchen 21 und 22 beschriebenen Verbindungen als Ausgangsstoff verwendet und aus der erhaltenen Verbindung die tert.-Butyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure abspaltet.

26. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3-tert.-Butyloxycarbonyl-4, 4-dimethyl-azetidino- [3, 2-d] thiazolidin-2-on, dadurch gekennzeichnet, dass man L-51X-Amino-3-tert. -butyloxycarbonyl-2, 2- dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester mit Triisobutyl-aluminium behandelt.