DE2534515A1

DE2534515A1 - Neue zwischenprodukte zur synthese von beta-lactamderivaten und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2534515A1
Application number: DE19752534515
Authority: DE
Inventors: Maurizio Foglio; Giovanni Franceschi; Paolo Masi; Antonino Suarato
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1974-08-02
Filing date: 1975-08-01
Publication date: 1976-02-12
Also published as: FR2295025A1; FR2287451A1; FR2287451B1; JPS6028839B2; JPS5139659A; IT1044247B; GB1482493A

Description

.'ATtNTAKiWALTI-

PROF.DR.DR.J.RdlTSTü fTEH DR.-ING. W. ΒΟΝΤέ DR. W. KINZEBACH D-I MÖNCHEN 43, BAUSRSTaM O C O /, C 1 POSTFACH 780 Z. J v? 4 J I

München, I.August 1975 M/16 172

SOCIETA FARMACEUTICI ITALIA

1/2 Largo Guido Donegani
- 20121 Mailand

Neue Zwischenprodukte zur Synthese von 3-Lactamderivaten und Verfahren zu deren Herstellung

509887/1072

2B34 5 1

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Zwischenprodukte zur Synthese von ß-Lactamderivaten und auf ein Verfahren zu deren Herstellung.

Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf neue Verbindungen der allgemeinen Formel

H CH,

-N

•OM

COR

, (HD

worin R^ und R₆ miteinander einen Teil eines heterocyclischen Thiazolins (A) oder eines heterocyclischen Thiazolidins (B) der Formel

R H. R

(A)

bzw.

(B)

bilden können, worin R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, ■ Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit freiem oder geschütztem Hydroxyl, freiem oder geschütztem Amino, Cyano oder Nitro, Thienylmethyl, Furylmethyl, Naphthylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexadienylmethyl oder eine Gruppe der Formeln

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bedeutet, wobei X Wasserstoff, Halogen, freies oder geschütztes Hydroxyl, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine geschützte Amino-, Nitro- oder Cyanogruppe darstellt, Y eine geschützte Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe bedeutet, η eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, M Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Arylalkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Mesyl-, Tosyl-, Acyl- oder Acyloxygruppe darstellt, R Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, p-Methoxybenzyloxy, p-Nitrobenzyloxy, Benzhydryloxy, Triphenylmethoxy, Phenacyloxy, p-Halogenphenacyloxy, Phthalimidomethoxy, freies Amino oder Amino, substituiert durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder eine Phenyl-, mononucleare heterocyclische, Acyloxymethyloxy-, Acylamidomethyloxy- oder freie oder substituierte Hydrazingruppe ist, Z Wasserstoff, Hydroxy, -O-Alkyl, -O-CO-Alkyl, -Cl, Br, -J, -N₃, -NH₂, -0-CO-CH₃, -0-CO-NH₂, -S-Alkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder einen mononuclearen -S-heterocyclischen Stickstoffring bedeutet, A, und A₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und R_Q Wasserstoff, Alkyl, Acyl oder Alkyloxycarbonyl bedeutet.

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2 5 3 Λ 5 1

Andererseits können Rr und Rg ajch getrennt folgende Bedeutung haben: R₅ ist eine freie oder geschützte Aminogruppe (z.B. geschützt durch eine Tritylgruppe, eine Schiffsche-Base oder eine Benzyloxycarbonyl-, Adaraantoyloxycarbonyl-, tert.Butyloxycarbonyl- oder TrichloräthyloxycarbonylgruppeJ oder R₅ ist ein Acylaminorest der Phthalimidoart oder der allgemeinen Formel R-CONH, worin R die oben angegebene Bedeutung hat; Rr- ist eine Gruppe der Formel

NH-R²
f I₃

- S - N-R

2 3
worin R und R gleich oder verschieden sind und jeweils eine nied.Alkyl-, Aryl- oder mononucleare heterocyclische

Gruppe oder die Gruppe -COR⁴, -COOR⁴, -P-(OR⁴)„, -CONHR⁴

Il ^

2 3 °

bedeuten oder R und R miteinander den Rest

0 >;■> ■ 0

Il Il

/^{c c}

T oder T

C CH₀

darstellen, worin T >CH₂ oder >N-R ist und R⁴ eine nied.-Alkyl-, eine raononucleare heterocyclische oder Arylgruppe darstellt. R, kann aber auch einen Thioäcylrest der Formel R₇-COS- bedeuten, worin R₇ eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Gruppe darstellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen dsr Formel (III) können,ausgehend von den Derivaten der Formel (I)_/ gemäß folgender Gleichung hergestellt werden:

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H

I Nv '

Rr

H

-H <?^Η3

(ID

COR Funktionalisierüng der Methylgruppe

(III)

COR

Die oxydative Abbaureaktion der Methylengruppe (I)—^ (II) erfolgt dadurch, daß die Ausgangsverbindung (I) mit Ozon bei niedriger Temperatur von 0 bis -80 C in einem geeigneten Lösungsmittel der Alkohol- oder nied.aliphatischen Esterart, mit Methanol, Äthylacetat, oder der Halogenalkanart, wie Methylenchlorid, behandelt wird, wobei das Auftreten einer violetten Verfärbung in der Reaktionsmasse als Ende der Reaktion genommen wird.

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Die oxydative Abbaureaktion erfolgt durch ein Ozonid, das nicht isoliert wird, jedoch unter Anwendung üblicher Methoden reduziert wird, oder durch Leiten über einen geeigneten Promotor, wie Siliziumdioxyd, zersetzt wird, oder direkt mit einem elektrophilen Mittel, wie Diazoalkanen, Triazenen, Säurechloriden oder Carbonsäureanhydriden direkt behandelt wird, wobei schließlich die entsprechenden Enoläther und Enolester erhalten werden.

Ein allgemeines Charakteristikum dieser Klasse der Verbindungen (II), worin M Wasserstoff ist, ist die positive Reaktion sowohl mit FeCl- als auch mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin. Jedoch kann aus den IR- und NMR-Charakteristika ersehen werden, daß die bestimmt vorherrschende Form die Enolform ist.

Ein weiteres Charakteristikum ist das Vorhandensein sowohl von eis- als auch trans-Stereoisomeren am Enoläther als auch am Enolester, was durch Isolieren beider Formen und durch ihre bezüglichen IR- und NMR-Daten demonstriert werden kann.

Die so erhaltenen Verbindungen (II) können als solche isoliert und gereinigt werden oder die Methylgruppe kann auf geeignete Weise, beispielsweise durch Behandlung mit Brom, um ein Wasserstoffatom der Methylgruppe durch den Z-Rest, der die oben angegebene Bedeutung hat, zu ersetzen, funktxonalisiert werden.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.

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Beispiel 1: Methyl-α-Ι'-hydroxyäthyliden-3-phenoxymethyl-la,5a-4-thia-2,6-diaza-£3_f2,o3-2-hepten-6
acetat-7-on (V)

COOCH.

H

(IV)

(V)

COOCH.

Eine Lösung von 1,75 g Methyl-ct-isopropenyl-3-phenoxymethyl-1 α, 5 a-4-thia-2,6-diaza-{^3,2 ,o3-2-hepten-6-acetat-7-on (IV) in 60 ml CH₂Cl₂ wird auf -7o°C abgekühlt und ein
0₂/0_-Strom wird durchgeleitet, bis violette Verfärbung auftritt. Dann wird 10 Minuten lang N₂ durchgeleitet und die
Lösung bei Raumtemperatur eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml 90 % AcOH gelöst, auf 0⁰C abgekühlt und pulverisiertes Zink unter Rühren zugesetzt, bis eine negative Reaktion mit
Stärkejodidpapier erhalten wird. Es wird vom Zn und Salzen
durch Filtration abgdrennt, Wasser und CH₂Cl₃ werden zugesetzt und mehrere Male mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird
über Siliziumdioxyd chromatographiert, wobei mit Benzol-Äthylacetat (95:5, V/V) eluiert wird. Auf diese Weise werden 1,4 g Produkt (V) erhalten.

B09887/1Ü72

NMR (CDCl₃): 1,88 (s, 3H, CH₃-C=), 3,82 (s, 3H, CH₃O),

5,00 (d, J=I,5Hz, 2H, CH₂O), 5,78 (d, J=4,0Hz, IH, C(5)H), 6,08 (dt, J=4,0Hz und 1,5Hz; IH, C(I)H), 6,8 bis 7,5 (m, 5H, aromatisches H) und 12,06 its, IH, -OH)

IR (CHCi₃): 1770 cm

-1

(C=O β-Lactam)

— 1

1655 cm (C=O Ester).

Beispiel 2: Methyl-α-Ι·-methoxyathyliden-3-phenoxymethyl-la,5a-4-thia-2_/6-diaza-[]3,2,o3r2-hepten-6-acetat-7-on (VI)

2 (eis + trans)

OCH.

COOCH.

(IV)

(VI)

Ein 02/0₃-Strom wird durch eine Lösung von 2,0 g Methyl-a-isopropenyl-3-phenoxymethyl-la,5a-4-thia-2,6-diaza- £3,2,oJ-2-hepten-6-acetat-7-on (IV) in 80 ml CH₂Cl₂ geleitet und auf -70°C abgekühlt, bis violette Verfärbung auftritt. Dann wird 10 Minuten lang N₂ durchgeleitet und die Lösung bei Raumtemperatur eingeengt. Darauf wird Diazomethan zugesetzt

509887/10 72

und die Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Bei Eindampfen dieser Lösung werden 1,7 g Produkt (VI) als Mischung der eis·,trans-Isomeren erhalten.

CH-,

NMR (CDCl₃): 1,92 (s, l/^5Hr\^

), 2,51 (s, 1,5H,

COOC(H₃)

CH

), 3,72, 3,73, 3,75 und 3,85 (4s, 6H, CH,,0

COOC(H₃)

und CH-OCO der cis+trans Isomeren), 4,98 (m, 2H, CH₂O), 5,75 bis 6,20 (m, 2H, H des ß-Lactams) und 6,85 bis 7,556 (m, 5H, aromatisches H) IR (CHCl₃): 1765 cm"¹ (C=O ß-Lactam) 1710 cm"¹ (C=O Ester)

Beispiel 3: 2¹,2',2'-Trichloräthyl-a-1'-hydroxyäthyliden-3-phenoxymethyl-la,5a-4-thia-2,6-diaza-[_3,2,0 J-2-hepten-6-acetat-7-on (VIII)

H

COOCH₂CCl

CH.

"N)H

COOCH₂CCl₃

(VII)

(VIII)

509887/1072

25 3 4 51b

Ein 0₂/0_-Strom wird bei -70°C in eine Lösung von 4,0 g 2',2 ' ,2'-Trichloräthyl-a-isopropenyl-3-phenoxymethyl-Ia, 5a-4-thia-2 , 6-diaza-[^3 ,2 ,o3"2-hepten-6-acetat-7-on (VII) in 100 ml Methylenchlorid geleitet, bis violette Verfärbung auftritt. Dann wird 10 Minuten lang N₂ durchgeleitet, das Lösungsmittel bei Raumtemperatur abgedampft und der Rückstand über Siliziumdioxyd chromatographiert, wobei mit Benzol-Äthylacetat (90:10, V/V) eluiert wird. Auf diese Weise werden 3,4 g Produkt (VIII) erhalten. NMR (CDCl-,): 1,93 (s, 3H, CHU-C=), 4,63 und 5,06 Carei d,

J=E,OHz, 2H, CH₂-CCl₃), 5,01 (d, J=I,OHz, 2H, CH₂Q, 5,91 (d, J=4,0Hz, IH, C(5)H), 6,10 (dd, J=4,0Hz und 1,0Hz, C(I)H), 6,8 bis 7,6 (m,

5H

,C₆H₅) und 11,61 δ (s, IH, -OH)

-1

IR (CHCl₃): 1775 cm (C=O ß-Lactam) 1675 cm"¹ (C=O Ester)

Beispiel 4: 2¹,2',2'-Trichloräthyl-a-1'-methoxyäthyliden-3-phenoxymethyl-la, 5a-thia-2 ,6-diaza-[]3 , 2 ,oJ-2-hepten-6-acetat-on (IX)

1^. 0

Ah.

H

ΐγ s

--H

H

(VII)

COOCH₂CCl

(IX)

COOCH₂CCl

9887/107

λλ

25 3 4 b1b

2,6 g 2¹,2' ,2^I-Trichloräthyl-α-isopropenyl-3-phenoxymethyl-lα , 5a-4-thia-2,6-diaza-[_3,2,0J-hepten~6-acetat-7-on (VII) werden in 80 ml Methylenchlorid gelöst und bei -70°C mit einem 0„/0₃~Strom ozonisiert, bis violette Verfärbung auftritt. Dann wird 10 Minuten lang N₂ durchgeleitet, die Lösung darauf bei Raumtemperatur eingeengt und CH₂N,, zugesetzt, worauf die Mischung 2 Stunden bei 24°C stehengelassen wird. Nach Eindampfen wird ein Rückstand erhalten, der bei Chromatographie auf übliche Weise 2,1 g des Produktes (IX) in Form einer cis,trans-Mischung ergibt.

Beispiel 5: Methyl-a-1'-hydroxyäthyliden-3-phenoxymethyl-2,1'-adamantyloxycarbonyl-la,5a-4-thia-2,6-diaza-[3,2 ,o]-heptan-6-acetat-7-on (XI)

OOCH.

(XI)

JAd = 1-Adamantyl"l

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Eine Lösung von 1,0 g Methyl-a-isopropenyl-3-phenoxymethyl-2 ,1'-adamantyloxycarbonyl-loc,5a-4-thia~2,6-diaza-[3,2,0 J-heptan-6-acetat~7-on (X) in 40 ml Methylenchlorid wird auf -70⁰C abgekühlt; ein 0₂/0₃-Strom wird durchgeleitet, bis violette Verfärbung auftritt, worauf 10 Minuten lang ein N₂-Strom durchgeleitet und die Lösung dann bei Raumtemperatur eingedampft wird. Der Rückstand wird über Siliziumdioxyd chromatographiert, wobei mit Benzol-Äthylacetat (9.0:10, V/V) eluiert wird; es werden 0,75 g des Produktes (XI) erhalten.

Beispiel 6: Methyl-a-1'-methoxyäthyliden-3-phenoxymethyl-2,1 · -^adamantyloxycarbonyl-la, 5a-4-thia-2,6-diaza-J~3,2 ,o]-heptan-6-acetat-7-on (XI' bis)

OOCH.

AdOC ^r >

(cis+trans)

(XI'bis) COOCH₃

= 1-Adamantyl

50 9 887/1072

Eine Lösung von 2,0 g Methyl-a-isopropenyl-3-phenoxymethyl-2,1'-adamantyloxycarbonyl-la,5a-4-thia-2,6-diaza-[3,2,o3-heptan-6-acetat-7-on (X) in 70 ml Methylenchlorid wurde bei -TO⁰C mit einem 0₂/0₃~Strom ozonisiert, bis violette Verfärbung auftrat. Dann wurde 10 Minuten lang N₂ durchgeleitet, die Lösung eingeengt, Diazomethan zugesetzt und über Nacht bei O⁰C stehengelassen. Es wurde eingedampft und über Siliziumdioxyd chromatographiert, wobei mit Benzol/ Äthylacetat (97:3, V/V) eluiert wurde. Die so gebildeten beiden Produkte (XI) wurden getrennt; sie erwiesen sich auf Grund der IR-, NMR- und Massecharakteristika als die beiden eis- und trans-Methylather (die im nachstehenden angegebenen Eigenschaften sind jene des Isomers, in welchen die Methylgruppe hinsichtlich der Carboxymethylgruppe in cis-Stellung ist) .
NMR (CDCl₃): 1,66 und 2,18 (breites s, 6H und 9H, Absorption

der Protonen des Adamantanrestes), 2,51 (s,

3H,

COOC(H₃)
3,71 und 3,74 (zwei s, 6H, CH,0 und CH,OCO),

3,7 bis 4,0 (m, IH, -CH ), 4,15 bis 4,65 (m,

"^N 2H, CH₂O), 5,62 und 5,74 (zwei d, J = 4,0Hz,

2H, H von 3-Lactam) und 6,8 bis 7,5 δ(m, 5H, aromatisches H).

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-1

IR (CHCl₃): 1765 cm (C=O 3-Lactam)

1700 cm (C=O Ester und Carbamat)

Masse:

m/e 542 (M )

m/e 371/M-

m/e 135

OC=N-C=C

-CH-

COOCH

Beispiel 7: Methyl-α-I'-hydroxyäthyliden-3-phenoxymethyl-2-chlorcarbonyl-la,5a-4-thia-2,6-diaza-jJ3,2,0 J-heptan-6-acetat-7-on (XIII)

-C-N S

Cl H

COOCH.

(XII) (XIII)

0,5 g Methyl-a-isopropenyl-S-phenoxymethyl^-chlorcarbonyl-la,5a-4-thia-2,6-diaza~L3,2,0 J-heptan-G-acetat-?- on (XII) , gelöst in 20 ml Methylenchlorid, wurden mit einem °2^/'⁰3~^Strom k^ei ~70°C ozonisiert, bis violette Verfärbung auftrat. Nach Durchleiten von N2 während 5 Minuten wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand über Silizium-

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253451'j

dioxyd chromatographiert, wobei mit Benzol/Äthylacetat (90:10, V/V) eluiert wurde; es wurden 0,420 g des Produktes (XIII) erhalten.

Beispiel 8: Methyl-α-I'-hydroxyäthyliden-3-methyl-2-phenylacetyl-la,5a-4-thia-2,6-diaza-£3,2,0 J-heptan-6-acetat-7-on (XV)

CH,

Ph-CH₀-C-N S

²ö /

Ph-CH₀-C-N

²S

H COOCH

(XIV)

(XV)

Eine Lösung von 0,7 g Methyl-a-isopropenyl-3-methyl-2-phenylacetyl-la,5a-4-thia-2,6-diaza~L 3,2,0J-heptan-6-acetat-7-on (XIV) in 25 ml Methylenchlorid wurde auf -70°C gekühlt und mit einem 02/02-Strom ozonisiert, bis violette Verfärbung auftrat. Dann wurde 5 Minuten lang N durchgeleitet und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wurde in 90 % AcOH gelöst, auf O⁰C abgekühlt und Zn unter Rühren zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde filtriert, Wasser und Methylenchlorid wurden zugesetzt und die organische Phase mehrere Male mit Wasser gewaschen und über Na₃SO₄ getrocknet, wobei 0,45 mg des Produktes (XV) erhaltenvnrden.

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NMR (CDCl₃); 1,74 (d, J=6Hz, 3H, CH₃-C(H)), 2,16 (s, 3H, CH₃-O=),3,83 (s, 3H, COOCH₃), 3,7 bis 4,0 (m, IH, -CH ), 4,07 (s, 2H, CH₂-CO), 5,48 und 5,-67 (zwei d, J=5,0Hz, 2H, H von 3-Lactam) , 7,36 (s, 5H, aromatisches H) und 12,13 6(s, IH, -OH)

IR (CHCl₃): 1770 cm""¹ (C=O ß-Lactam)

-2
1660 cm (C=O Ester und Amid)

Beispiel 9: Methyl-2 3-thiohydrazodicarboxyäthyl-al.^l-hydroxyäthyliden-4-oxo-3ß-phenoxyacetamido-l-azetidinacetat (XVII)

NHCOOC₀H₁, I ². NCOOC₂H₅

- OCH₂CONH

NHCCOC₀H₁-

I ²⁵ NCOOC₂H

-OCH₂CONH

(XVI)

(XVII)

Eine Lösung von 1,2 g Methyl-2ß-thiohydrazodicarboxyäthyl-oi-isopropenyl^-oxo-Sß-phenoxyacetamido-l-azetidinacetat (XVI) in 60 ml Methylenchlorid wurde auf -70°C gekühlt und mit einem 0₂/0₃~Strom ozonisiert, bis violette Verfärbung auftrat. Dann wurde Stickstoff 15 Minuten lang durchgeleitet und die Lösung bei Raumtemperatur eingedampft. Der Rückstand wurde in 80 % AcOH gelöst, auf O⁰C abgekühlt und in Anwesenheit von Zn 20 Minuten lang gerührt. Es wurde filtriert, Wasser und Methylenchlorid wurden zugesetzt und die organische

9887HÖ7i

Phase gut mit Wasser gewachen und über Na₃SO₄ getrocknet. Es wurden 0,85 g Produkt (XVII) erhalten.

Beispiel 10: Methyl-2ß-thiohydrazodicarboxyäthylcx-1' -methoxyäthyliden-'l-oxo-Sß-phenoxyacetamido-l-azetidinacetat (XVIII)

HH

OCH₂CONH

(XVI)

NHCOOC-H₁

NCOOC₂H₅

H 1

-OCH₂CONH-

O'

.N.

NHCCOC₀Ht-

I ²⁵

NCOOC₂H₅

OCH₀ COOCH₃ 3

(eis + trans) (XVIII)

Ein O^O^-Strom wurde durch eine Lösung von 2,1 g Methyl-2ß-thiohydrazodicarboxyäthyl-a-isopropenyl-4-oxo-33~ phenoxyacetamido-1-azetidinacetat (XVI) in 100 ml CH₂Cl₂ bei -8O⁰C geleitet, bis violette Verfärbung auftrat. Dann wurde 10 Minuten lang N₂ durchgeleitet und die Lösung bei Raumtemperatur eingeengt. Darauf wurde Diazomethan zugesetzt und die Lösung über Nacht bei O⁰C sifhengelassen. Der Rückstand wurde eingedampft und über Siliziumdioxyd chromatographiert, wobei 1,6 g Produkt (XVIII) als Mischung der cis-trans-Isomeren erhalten wurden.

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2 b 3 U b 1

Beispiel 11: Methyl-2 ß-acetylthio-a-l' -hydroxyäthyliden-4-oxo-3 3-phthalimido-l-azetidin-acetat (XX)

(XIX)

(XX)

COCH-

COOCH₃

Eine Lösung von 0,5 g Methyl-2ß-acetylthio-a-isopropenyl-4-oxo-3ß-phthalimido-l-azetidinacetat (XIX) in 30 ml CH₂Cl₂, gekühlt auf -70°C, wurde mit einem 0₂/0₃-Strom ozonisiert, bis violette Verfärbung auftrat. Nach Durchleiten von N₂ während 5 Minuten wurde die Lösung bei Raumtemperatur eingedampft und der Rückstand mit Benzol/Äthylacetat (90:10, V/V) chromatographiert, wobei 0,350 g Produkt (XX) erhalten wurden.

Beispiel 12: Methyl-2ß-acetylthio-a-l'-methoxyäthyliden-4-oxo-3ß-phthalimido-l-azetidinacetat (XXI)

609887/1072

2 b 3 4 S 1 S

COCH.

H.

OCH-

(XIX)

(eis + trans) (XXI).

2,2 g Methyl-2ß-acetylthio-a-isopropenyl-4-oxo-3ßphth^liroido-1-azetidinacetat (XIX) wurden in 100 ml CH₂Cl₂ gelöst, aif -70°C abgekühlt und mit einem 0₂/0.,-Strom ozonisiert, bis violette Veriärbung auftrat. Stickstoff wurde durchgeleitet und die Lösung bei Raumtemperatur eingeengt. Diazomethan wurde zugesetzt und die Lösung über Nacht bei 0⁰C stehengelassen. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in an sich bekannter Weise chromatographiert, wobei 1,7 g Produkt (XXI) als cis-trans-Mischung erhalten wurden. NMR (GDCl J: 2,22 und 2,24 {zwei s, 3H, CH₃-CO-S cis-trans-Isomeren), 2,43 (s, IH,

CH-

COOC(H₃)

) , 2,54 (s, 2H,

CH.

COOC(H₃)

3,83, 3,93 und 3,96 (drei s, 6H, CH₃O und CH₃O-CO-), 5,81, 5,87, 6,15 und 6,24 (vier d, J=5,0Hz, 2H, H des ß-Lactams), 7,75 bis 8,10 6(m, 4H, aromatisches H)

S 0 9 8 $ 7 / 1 0 7 2

253451b

IR (CHCl₃): 1785 und 1730 cm"¹ (C=O Phthalimid) 1770 cm"¹ (C=O 3-La±am) 1720 cm"¹ (C=O Ester und Thioester)

Beispiel 13: . Methyl-2g-acetylthio-a-(1'-methoxy-2'-bromäthyliden)-4-oxo-3ß-phthalimido-l-azetidinacetat (XXII)

OCH.

(XXI) (eis + trans)

(XXII) (eis + trans)

Eine Lösung von 1 g Methyl-2ß-acetylthio-a-l'-methoxyäthyliden-4-oxo-3ß-phthalimido-l-azetidinacetat (XXI) in 160 ml CCl₄, enthaltend 72 mg Azobisisobutyronitril und 0,430 g N-Bromsuccinimid, wurde unter N„ 6 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Succinimid abfiltriert und es wurde eingedampft. Der Rückstand wurde über Siliziumdioxyd chromatographiert, wobei das eis- und trans-Isomer getrennt isoliert wurden (Rf = 0,30 und 0,35; Dünnschichtchromatographie über Siliziumdioxydplatten unter Verwendung von Benzol-Benzin-Äthylacetat (70:10:40) als Eluierungsmittel). Die NMR- und IR-Daten des Produktes mit Rf=O,35 sind im nachstehenden angegeben, jedoch ist die

50 9 8 877-1072 ·

2 5 3 4 51b

Stereochemie der Doppelbindung noch nicht bekannt.

NMR (CDCl₃): 2,25 (s, 3H, CH₃-CO), 3,88 und 4,12 (zwei s,

6H, CH₃O und CH₃OCO), 4,68 und 4,82 (zwei d,

J=IlHz, 2H, CH₂Br), 5,82 und 6,20 (zwei d,

J=5,0Hz, 2H, H des β-Lactams) und 7,65 bis 8,05

δ (m, 4H, aromatisches H) IR (CHCl₃) : 1775 cm"¹ (C=O ß-Lactam)

1775 und 1725 cm"¹ (C=O Phthalimid)

1725 cm"¹ (C=O Ester)

1700 cm"¹ (C=O Thioester)

Beispiel 14: Methyl-a-i'-acetoxyäthyliden-3-phenoxymethyl-la, 5a-4-thia-2,6-diaza-[^3 ,2 ,ol^-hepten-ö-acetat^-on (XXIII)

H 1 "Ή

0OC H.

(cis+trans)

H

OCOCH.

COOCH.

UV)

(XXIII)

Eine Lösung von 0,5 g Methyl-a-isopropenyl-3-phenoxymethyl-la, 5a-4-thia-2 ,6-diaza-£3,2,0^]-2-hepten-6-acetat-7-on

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(IV) in 40 ml Methylenchlorid wurde auf -70°C abgekühlt; ein Οο/Οτ-Strom wurde durchgeleitet, bis violette Verfärbung auftrat. Dann wurde bei Raumtemperatur eingedampft und nach Kühlen auf O⁰C wurden 3 ml Acetanhydrid und 1 ml Pyridin zugesetzt. Das Ganze wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf Methanol zugesetzt wurde. Nach weiteren 2 Stunden wurde Eis zugesetzt und die Mischung mit Äthylacetat exüahiert. Der Rückstand wurde über Siliziumdioxyd chromatographiert, wobei mit Benzol-Äthylacetat (90:10, V/V) eluiert wurde; es wurden 0,260 g des Produktes (XXIII) erhalten, Rf = 0,50 (Dünnschichtsilikagel mit dem Benzol:Benzin:Äthylacetat, 70:10:40, System). Das Produkt stellt eine Mischung der cis-trans-Stereoisomeren dar, wie durch die folgenden spektroskopischen Charakteristika gezeigt.

NMR (CDCl₃): 1,90, 2,08, 2,20 und 2,45 (vier s, 6H, CH₃-C=UTId CH₃-CO-O), 3,75 und 3,81 (zwei s, 3H, CH₃O), 4,97 (m, 2H, CH₂O), 5,76 bis 6,15 (m, 2H, H des 3-Lactams) und 6,80 bis 7,50 6(m, 5H, aromatisches H)

IR (CHCl₃): 1770 cm (C=O 3-La±am und Vinylester) 1725 cm"¹ (C=O ungesättigter Ester).

0 9 8 8 7/1072

Claims

Patentansprüche:

1. Azetidinonderivate der allgemeinen Formel

. . . H CH.

,(III)

■tf

-N

-OM

COR

worin R₁- und R,. miteinander einen Teil eines heterocyclischen Thiazolins (A) oder eines heterocyclischen Thia· zolidins (B) der Formel

(A)

bzw.

(B)

bilden können, worin R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit freiem oder geschütztem Hydroxyl, freiem oder geschütztem Amino, Cyano oder Nitro, Thienylmethyl, Furylmethyl, Naphthylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexyldienylmethyl oder eine Gruppe der Formeln

503887/1 Π72

253Λ51 b

(CH₂:

bedeutet, wobei X Wasserstoff, Halogen, freies oder geschütztes Hydroxyl, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine geschützte Amino-, Nitro- oder Cyanogruppe darstellt, Y eine geschützte Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe bedeutet, n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, M Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1· bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Arylalkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Mesyl-, Tosyl-, Acyl- oder Acyloxygruppe darstellt, R Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, p-Methoxybenzyloxy, p-Nitrobenzyloxy, Benzhydryloxy, Triphenylmethoxy, Phenacyloxy, p-Halogenphenacyloxy, Phthalimidomethoxy, freies Amino oder Amino, substituiert durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder eine Phenyl-, mononucleare heterocyclische, Acyloxymethyloxy-, Acylamidomethyloxy- oder freie oder substituierte Hydrazingruppe ist, Z Wasserstoff, Hydroxy, -O-Alkyl, -O-CO-Alkyl, -Cl, Br, -J, -N₃, -NH₂, -0-CO-CH₃, -0-CO-NH₂, -S-Alkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder einen mononuclearen -S-heterocyclischen Stickstoffring bedeutet, A, und A₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und R_Q Wasserstoff, Alkyl, Acyl oder Alkyloxycarbonyl bedeutet.

609-887./ tfl72·

- λί

Azetidinonderivate der allgemeinen Formel

H

, (HI¹)

COR

worin R , M und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R₅ eine freie oder geschützte Aminogruppe (beispielsweise geschützt durch eine Tritylgruppe, durch eine Schiffsche Base oder eine Benzyloxycarbonyl-, Adamantoyloxycarbonyl-, tert.Butyloxycarbonyl- oder Trichloräthyloxycarbonylgruppe) oder R₁- eine Acylaminogruppe der Phthalimidoart oder der allgemeinen Formel R-CONH bedeutet, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, R,

eine Gruppe der Formel

NH-

-S-N-

-R'

2 3
bedeutet, worin R und R gleich oder verschieden sind und jeweils nied.Alkyl, eine mononucleare heterocyclische

Gruppe, Aryl, -COR₄, -COOR₄, -P-(OR⁴)- oder -CONHR⁴ dar-

2 3
stellen oder R und R miteinander die Gruppe

oder

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4 4

sind, worin T /CH oder /N-R bedeutet und R nied.Alkyl, eine mononucleare heterocyclische Gruppe oder Aryl ist, oder Rg eine Thioacylgruppe der Formel R-COS- betutet, worin R₇ Alkyl, Aryl, Aralkyl oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet.

3. Verfahren zur Herstellung von Azetidinonderivaten der allgemeinen Formel

COR

, (HD

worin R₅, R_g, Z, M und R die in den Ansprüchen 1 und 2 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

H

, (D

-CH.

worin R^, R_fi und R die oben angegebene Bedeutung haben, an der Methylengruppe einer oxydativen Abbaureaktion unterworfen wird, \or zugsweise durch "Behandlung mit Ozon bei niedriger Temperatur von 0 bis -8O⁰C in einem geeigneten Iosungs-

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25345 IS

mittel der Alkohol- oder nied.aliphatischen Esterart, wie Methanol, Äthylacetat, oder der Halogenalkanart, wie Methylenchlorid, wobei das Auftreten einer violetten Verfärbung in der Reaktionsmasse als Ende der Reaktion angenommen wird, und das so gebildete Ozonid in an sich bekannter Weise reduziert oder durch Leiten über einen geeigneten Promotor, wie Siliziumdioxyd, zersetzt oder direkt mit einem elektrophilen Mittel, wie Diazoalkanen, Triazenen, Säurechloriden oder Carbonsäureanhydriden behandelt wird, wobei die entsprechenden Enoläther und Enolester der allgemeinen Formel

H

(II)

COR

erhalten werden, die als solche isoliert und gereinigt werden können, oder wobei die Methylgruppe auf geeignete Weise, beispielsweise durch Behandlung mit Brom, um ein Wasser-

die
stoffatom durchs-Gruppe, deren Bedeutung im vorhergehenden angegeben ist, zu ersetzen, funktionalisiert wird, wobei die Derivate der Formel (III) erhalten werden.

509887-/Ί072 ^! ' "

4. Methyl-α-Ι^l-hydroxyäthyliden-3-phenoxymethyl-la_/5a-4-thia-2,6-diaza-[3,2_/o3-2-hepten-6-acetat-7-on.

5. Methyl-α-Ι'-methoxyäthyliden-S-phenoxymethyl-lcXfScr^- thia-2,6-diaza-|_3,2 ,oj-2-hepten-6-€cetat-7-on.,

6. 2¹,2',2^l-Trichloräthyl-a-l'-hydroxyäthyliden-3-phenoxymethyl-1α,5a-4-thia-2,6-diaza-£ 3,2,oJ-2-hepten-6-acetat-7-on.

7. 2',2¹^¹ -Trichloräthyl-α-Ι' -inethoxyäthyliden-3-phenoxymethyl-ΐα,5a-4-thia-2,e-diaza-^,2,0J-2-hepten-6-acetat-7-on.

8. Methyl-α-Ι'-hydroxyäthyliden-3-phenoxymethyl-2-l'-adamantyloxycarbonyl-la,5a-4-thia-2_f6-diaza-|_3_/2,0_J-heptan-6-acetat-7-on.

9. Methyl-a-1'-methoxyäthyliden-3-phenoxymethyl-2-l'-adaraantyloxycarbonyl-la, 5a-4-thia-2 ,6-diaza-|_ 3,2,0 J-heptan-6-acetat-7-on.

10. Methyl-a-1^l-hydroxyäthyliden-3-phenoxymethyl-2-chlorcarbonyl-la,5a-4-thia-2,6-diaza-£3₇ 2, OJ-heptan-ö-acetat^-on.

11. Methyl-orf.'-hydroxyäthyliden-3-methyl-2-phenylacetyl-Ia, 5a-4-thia-2,6-diaza-[ 3 ,2 ,0jf-heptan-6-acetat-7-on.

12. Methyl-2ß-thiohydrazodicarboxiöüiyl-a-l'-hydroxyäthyliden-4-oxo-33-phenoxyacetamido-l-azetidinacetat.

13. Methyl-2ß-thiohydrazodicarboxyäthyl-a-l'-methoxyäthyliden-4-oxo-3$-phenoxyacetamido-l-azetidinacetat.

14. Methyl-23-acetylthio-a-l·¹ -hydroxyäthyliden-4-oxo-3ßphthaliraido-1-azetidinacetat.

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15. Methyl-23-acetylthio-a-l'-methoxyäthyliden-4-oxo-3ß-phthalimido-l-azetidinacetat.

16. Methyl-23-acetylthio-a- (1 '-methoxy-2 · -bromäthyliden)-4-oxo-3ß-phthalimido-l-azetidinacetat.

17. Methyl-a-1' -acetoxyathyliden-3-phenoxyniethyl-la, 5α-4· thia~2,6-diaza-|"3,2 ,

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